Amiloidosis sistémica

La atención de los pacientes con amiloidosis sistémica por cadenas ligeras (AL) ha experimentado cambios transformadores. Se han logrado avances sustanciales mediante la implementación de tratamientos dirigidos a la discrasia de células plasmáticas subyacente, en su mayoría adaptados del tratamiento del mieloma.

Esta revisión se centra en los avances recientes en la comprensión de la patogenia y las características clínicas, así como en la estratificación del riesgo y los avances terapéuticos.

Las amiloidosis se clasifican como sistémicas o localizadas y se clasifican además según el sitio de los depósitos de amiloide y el sitio de producción de la proteína precursora. La amiloidosis sistémica puede ser hereditaria o adquirida. Las dos formas más comunes, la amiloidosis AL y la amiloidosis transtiretina de tipo salvaje (ATTRwt, por sus siglas en inglés), son adquiridas. Aunque ambas formas de amiloidosis sistémica son comunes, la amiloidosis ATTRwt es más prevalente.

La amiloidosis AL se asocia a una discrasia de células plasmáticas clonales y está causada por la producción anormal o excesiva de cadenas ligeras de inmunoglobulina amiloidogénica. La amiloidosis ATTRwt, que afecta a hombres mayores de 70 años, está causada por la agregación de transtiretina (TTR) normal y produce predominantemente miocardiopatía. La amiloidosis sistémica también puede ser causada por mutaciones genéticas heredadas de manera autosómica dominante, y afecta principalmente a los sistemas nerviosos periférico y autónomo y al corazón.

Los factores de riesgo de la amiloidosis AL siguen sin estar claros, pero la gammapatía monoclonal preexistente y el mieloma son comunes. Entre los pacientes con gammapatía monoclonal de significado desconocido (GMSI), el riesgo relativo es fue 8,8, con una incidencia del 1% de amiloidosis AL en un estudio que incluyó a 1384 pacientes con GMSI. La amiloidosis AL se diagnostica en hasta un 10 a 15% de los pacientes con mieloma. Un aumento en los niveles séricos de cadenas ligeras libres monoclonales precede al desarrollo de amiloidosis AL por más de 4 años en todos los pacientes.

Los datos epidemiológicos sobre la amiloidosis AL son limitados. La prevalencia de esta enfermedad tiende a aumentar con la edad. En 2018, se habían diagnosticado aproximadamente 74.000 casos de amiloidosis AL en todo el mundo en los 20 años previos. La incidencia estimada fue de 10 casos por 1 millón de habitantes, y la prevalencia estimada a 20 años fue de 51 casos por 1 millón de habitantes.

En la mayoría de los casos, la amiloidosis AL se caracteriza por ser una enfermedad de progresión rápida con diversos síndromes clínicos (Figura 2). Los síntomas inespecíficos comunes incluyen fatiga y pérdida de peso; sin embargo, los síntomas específicos a menudo conducen al diagnóstico. Los riñones son comúnmente afectados en la amiloidosis AL (en el 60 a 70% de los pacientes); los efectos renales típicamente se manifiestan como proteinuria en rango nefrótico, hipoalbuminemia, hiperlipidemia secundaria y edema. En algunos casos, la insuficiencia renal ocurre en ausencia de proteinuria, como resultado de la deposición de amiloide intersticial o vascular.

Figura 2

El corazón también se ve afectado con frecuencia (en el 70 a 80% de los pacientes), y la afectación cardíaca es la principal causa de muerte. Los signos tempranos incluyen bajo voltaje en el ECG y engrosamiento ventricular concéntrico en la ecocardiografía, junto con disfunción diastólica. La contractilidad auricular es deficiente, con el riesgo de desarrollar trombos auriculares y complicaciones tromboembólicas. Son frecuentes los niveles elevados de troponina sérica, NT-proBNP o ambos. Las bradiarritmias a menudo preceden a la descompensación cardíaca terminal.

Los síntomas del sistema nervioso incluyen neuropatía de fibras pequeñas y disfunción autonómica, que se manifiestan como alteraciones de la motilidad gastrointestinal, saciedad precoz, ojos y boca secos, hipotensión ortostática y vejiga neurogénica. La macroglosia se observa en aproximadamente el 10 al 20% de los pacientes. La afectación hepática causa colestasis y hepatomegalia. La hiperbilirrubinemia puede ocurrir como un evento terminal en pacientes con afectación hepática.

La afectación esplénica se manifiesta como hipoesplenismo funcional en lugar de esplenomegalia. Puede ocurrir “facilidad para la aparición de hematomas” como resultado de depósitos de amiloide o deficiencia del factor de coagulación X. También pueden ocurrir equimosis cutáneas, distrofia ungueal, alopecia y artropatía amiloide. La presencia de una enfermedad multisistémica que no se explica por enfermedades comunes o fatiga general junto con cualquiera de estos síndromes clínicos debe motivar la realización de pruebas para amiloidosis.

Los síntomas inespecíficos asociados a la amiloidosis AL a menudo contribuyen a los retrasos en el diagnóstico. La consideración de la amiloidosis AL es crucial en pacientes con proteinuria inexplicable, miocardiopatía restrictiva, neuropatía periférica con características autonómicas, síndrome del túnel carpiano en ambas muñecas o hepatomegalia sin anomalías en las imágenes y en cualquier paciente con una gammapatía monoclonal o mieloma múltiple con manifestaciones atípicas como macroglosia u ojos de mapache. Un alto índice de sospecha es esencial para evitar retrasos en el diagnóstico.

El diagnóstico de amiloidosis AL requiere evidencia de depósitos de amiloide en el tejido y evidencia de una discrasia de células plasmáticas. Los depósitos de amiloide en el tejido muestran birrefringencia verde cuando se tiñen con el colorante rojo Congo y se observan con el uso de microscopía de luz polarizada. La aspiración con aguja fina de la grasa abdominal es un procedimiento simple que es positivo para depósitos de amiloide en aproximadamente el 70 al 75% de los pacientes con amiloidosis AL.

Una vez que se ha establecido un diagnóstico de amiloidosis tisular mediante una biopsia de un órgano, la confirmación de la amiloidosis AL requiere la demostración de una discrasia de células plasmáticas de acuerdo con la presencia de una proteína monoclonal determinada mediante electroforesis e inmunofijación en suero u orina, análisis de cadenas ligeras libres de inmunoglobulina, la presencia de células plasmáticas restringidas a lambda o kappa en una muestra de biopsia de médula ósea, o las tres.

Incluso si se identifica una cadena ligera de inmunoglobulina monoclonal en suero u orina, la aspiración y biopsia de médula ósea son obligatorias para evaluar la carga de células plasmáticas y descartar mieloma múltiple y otros trastornos menos comunes que pueden estar asociados con amiloidosis AL.

La identificación mediante estudios inmunohistoquímicos de la proteína precursora es crucial para guiar el tratamiento. Aunque no está ampliamente disponible, un análisis basado en espectrometría de masa de los tejidos que contienen amiloide actualmente se considera el mejor enfoque.

Las imágenes cardíacas son un componente fundamental de una evaluación cardíaca integral en pacientes con amiloidosis AL. La ecocardiografía ayuda a identificar signos tempranos de amiloidosis cardíaca, como patrones de llenado ventricular restrictivo. La resonancia magnética cardíaca puede aportar información valiosa.

La supervivencia de los pacientes con amiloidosis AL sistémica depende de la gravedad de la disfunción cardíaca en el momento del diagnóstico. Los pacientes que reciben un diagnóstico en una etapa avanzada del curso clínico de la enfermedad (cuando el daño cardíaco suele estar avanzado) tienen una supervivencia media de entre 3 y 6 meses, mientras que los pacientes sin afectación cardíaca pueden sobrevivir durante muchos años. Los sistemas actuales de estadificación para la estratificación del riesgo y el pronóstico utilizan los biomarcadores de discrasia de células plasmáticas y afectación cardíaca y renal (Tabla 1).

 Tabla 1

El sistema de estadificación de la Clínica Mayo de 2004 se basa en los niveles de NT-proBNP y troponinas cardíacas y fue modificado para identificar y clasificar a los pacientes con un riesgo muy alto. El sistema de estadificación de la Clínica Mayo de 2012 predice la supervivencia tardía con mayor precisión que el sistema de estadificación de la Clínica Mayo de 2004, y el sistema de estadificación de la Clínica Mayo de 2004 con la modificación europea predice la muerte temprana con mayor precisión que el sistema de 2012.

Los investigadores de la Universidad de Boston introdujeron un sistema de estadificación que incorpora BNP y troponina I, que también predice la supervivencia. También se ha desarrollado un sistema de estadificación renal que utiliza biomarcadores de la excreción urinaria de proteínas de 24 horas y la TFGe para predecir el riesgo de progresión a diálisis a los 2 años y el riesgo anual.

Se han observado aumentos sustanciales en las tasas de supervivencia entre los pacientes con amiloidosis AL. El tratamiento de la amiloidosis AL generalmente implica un enfoque multidisciplinario y debe ser proporcionado por un equipo médico con experiencia en el tratamiento de esta rara enfermedad, ya que el enfoque puede variar según la extensión y la gravedad de la afectación del órgano.

Los tres principios del tratamiento son reducir de manera rápida y sostenible la producción de proteína monoclonal amiloidogénica causal; individualizar la terapia en función de la afectación del órgano, los efectos tóxicos previstos y la extensión de la enfermedad; y proporcionar cuidados de soporte específicos para cada órgano a fin de minimizar las complicaciones relacionadas con el tratamiento, reducir el riesgo de muerte y maximizar la calidad de vida.

El tratamiento de soporte tiene como objetivo aliviar los síntomas y preservar la función orgánica. Se resumen las diferentes medidas en el siguiente recuadro.

Los criterios para las respuestas hematológicas y orgánicas en pacientes con amiloidosis AL están unificados y formalizados (ver tabla). Se ha descubierto que una respuesta hematológica temprana y profunda conduce a una supervivencia significativamente prolongada y, por lo tanto, la respuesta hematológica debe medirse cada mes durante el tratamiento. La mejoría de la función orgánica puede ser evidente sólo 6 a 12 meses después del tratamiento, aunque también pueden ocurrir respuestas tardías. El tiempo desde el inicio del tratamiento dirigido contra la discrasia de células plasmáticas hasta la mejor respuesta orgánica puede variar: 24 meses para una respuesta cardíaca, 29 meses para una respuesta renal y 35 meses para una respuesta hepática.

El melfalán intravenoso en dosis altas y el trasplante autólogo de células madre de sangre periférica (TCM) se han utilizado como tratamiento desde mediados de la década de 1990. El TCM conduce a una respuesta hematológica completa en el 40% de los pacientes, los que tuvieron una supervivencia general media de 15 años, y el 30% de estos pacientes sobrevivieron más de 20 años. Sin embargo, solo del 10 al 20% de los pacientes con amiloidosis AL recién diagnosticada son elegibles para el TCM debido a factores como el estado funcional deficiente, la disfunción orgánica avanzada y la enfermedad multiorgánica.

Los pacientes que no son elegibles para el trasplante de células madre reciben tratamiento con la combinación de ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona (CyBorD) más daratumumab, que es la terapia de primera línea preferida según el ensayo ANDROMEDA. CyBorD solo o bortezomib-melfalán-dexametasona se utiliza cuando el acceso a daratumumab es limitado. Daratumumab-CyBorD produce altos porcentajes de respuesta hematológica, con un 78% de pacientes que tienen una respuesta parcial muy buena o mejor y aproximadamente entre el 50 y el 55% que tienen una respuesta orgánica 18 meses después del tratamiento.

No se ha establecido un consenso sobre los criterios para iniciar una terapia de segunda línea en pacientes con enfermedad progresiva después de la terapia inicial. Los pacientes con enfermedad recidivante pueden ser tratados repitiendo la terapia de primera línea si la respuesta duró más de un año, aunque dichos pacientes tienen un tiempo más corto hasta la recaída sin una reducción en la supervivencia general vs los pacientes que son tratados con una terapia diferente.

Las posibles opciones disponibles para el tratamiento de la amiloidosis AL sistémica recidivante incluyen inhibidores del proteasoma, anticuerpos monoclonales anti–CD-38, agentes inmunomoduladores, venetoclax para pacientes con t(11;14), bendamustina, melfalán en dosis altas mas TCM, anticuerpos biespecíficos, e incluso terapia de células T con receptor de antígeno quimérico.

La quimioterapia se dirige a la discrasia de las células plasmáticas y a la producción de la proteína precursora amiloidogénica, pero no reabsorbe ni degrada directamente los depósitos de amiloide en los tejidos. Actualmente se están investigando dos anticuerpos, birtamimab y anselamimab, como agentes antifibrilares.

Birtamimab es un anticuerpo monoclonal que se dirige a un epítopo críptico en la proteína amiloide A sérica que se revela cuando se pliega incorrectamente. Este agente reacciona de forma cruzada con las fibrillas amiloides de la cadena ligera de inmunoglobulina y, según se informa, activa la degradación y la eliminación de las fibrillas de la cadena ligera mediadas por macrófagos. Un análisis post hoc no preespecificado de los datos del estudio VITAL, mostró un beneficio de supervivencia con birtamimab en pacientes con amiloidosis AL cardíaca avanzada en estadio IV según Mayo Clinic 2012.

El anselamimab es un anticuerpo monoclonal quimérico que se dirige a un epítopo críptico de las cadenas ligeras de inmunoglobulina que queda expuesto cuando las cadenas ligeras se pliegan incorrectamente. Se une a las cadenas ligeras de inmunoglobulina libres mal plegadas, así como a las fibrillas amiloides depositadas en los órganos. Se ha planteado la hipótesis de que opsoniza las fibrillas amiloides y las cadenas ligeras mal plegadas, atrayendo y activando así a los macrófagos que degradan el complejo mediante fagocitosis, proteólisis enzimática y química, o ambas. Dos ensayos aleatorizados evaluarán la eficacia y seguridad de la administración conjunta con el tratamiento estándar para la discrasia de células plasmáticas en pacientes con amiloidosis AL y miocardiopatía grave en estadios IIIa y IIIb.

Existen tratamientos prometedores para los pacientes con amiloidosis AL. El diagnóstico rápido y la derivación adecuada tienen el potencial de mejorar la supervivencia y los resultados de estos pacientes. La inclusión de la amiloidosis AL en el diagnóstico diferencial de los pacientes evaluados por una variedad de síndromes, en particular los pacientes con proteinuria en rango nefrótico, miocardiopatía no isquémica inexplicable, neuropatía periférica, hepatomegalia inexplicable o mieloma múltiple atípico, debería mejorar la eficiencia del diagnóstico. A pesar de las mejoras en el diagnóstico y el tratamiento de la amiloidosis AL, se necesitan esfuerzos continuos de investigación básica y clínica para mejorar el futuro de los pacientes con este trastorno.

Traducción y resumen objetivo: Dr. Cristian Pisa