Alterações fisiológicas e interações entre a microbiota e o hospedeiro durante a gravidez

Nos últimos anos, diversos estudos descobriram que a microbiota desempenha numerosos papéis no metabolismo, na imunidade e na saúde geral e que a sua composição é influenciada pelo ambiente, dieta, peso, hormônios e outros fatores. De fato, inúmeras condições fisiológicas e patológicas, incluindo obesidade e síndrome metabólica, estão associadas à disbiose. A gestação tem sido associada a essas mudanças microbianas, e acredita-se que essas são vitais para a saúde da gravidez, provavelmente por influência do sistema imunológico, endocrinológico e metabólico da mãe.

Durante a gestação ocorrem várias adaptações fisiológicas que afetam o sistema orgânico materno e as vias metabólicas. Essas são descritas, resumidamente, na figura abaixo.

O trato gastrointestinal é colonizado por vários microrganismos, incluindo bactérias, protozoários e vírus e a sua composição varia com a idade. Em humanos adultos, aproximadamente 80% deste é composto por organismos pertencentes aos filos Actinobacteria, Firmicutes e Bacteroidetes.¹ No caso do neonato, a colonização do intestino é afetada pelo via de parto e amamentação. O seu intestino é colonizado imediatamente em sua maior parte por Enterococos, Stafilococos e Enterobactérias; durante os primeiros dias de vida, Lactobacillus, Clostridium, Bifidobacterium e Bacteroides fixam residência; e a composição intestinal das bactérias torna-se semelhante à dos adultos com um ano de idade.¹

Aproximadamente 8% de todas as gestações envolvem complicações na saúde fetal e materna, sendo as mais comuns: parto prematuro, crescimento intrauterino restrito, pré-eclâmpsia e eclâmpsia.

A microbiota intestinal associada com gestações saudáveis e de risco diferem e as alterações fisiológicas afetam a sua composição. Mais especificamente, a microbiota em mulheres grávidas contém uma maior proporção, em particular, de Bifidobacterium, mas também de Proteobactérias e Actinobactérias.² Alguns pesquisadores concluíram que essas mudanças são temporárias e sem muita importância,^3,4 enquanto outros descobriram que a inserção de micróbios intestinais do terceiro trimestre em camundongos leva ao ganho de peso e inflamação de baixo grau mais pronunciada.⁵

Além disso, a composição da microbiota intestinal pode ser alterada pela saúde oral precária ou doença inflamatória intestinal, que pode aumentar o risco de parto prematuro. Em uma investigação, mães com parto prematuro espontâneo exibiram menor diversidade em seu microbioma intestinal, particularmente em relação a Bifidobacterium e Streptococcus.⁶

Também, os micróbios intestinais podem dar origem a infecção intrauterina. O mecanismo pelo qual esses se movem para o útero ainda não é conhecido, mas dois possíveis mecanismos foram propostos: o primeiro é que as bactérias gram-negativas provocam a produção de prostaglandinas e outros mediadores de inflamação, ascendem pela vagina; e o segundo, que o conteúdo do intestino se comunica com o útero ou placenta.⁷

• Microbiota oral

A cavidade oral humana saudável contém aproximadamente 50-100 milhões de bactérias pertencentes a 700 espécies, incluindo Lactobacillus, Staphilococcus e Streptococcus⁸ A sua composição é afetada por vários fatores, como nutrição, níveis de oxigênio e pH.⁹

Existe uma diferença na microbiota entre gestantes nos diferentes trimestres e em mulheres não gestantes.

Além disso, as alterações hormonais promovem a formação de placa bacteriana, resultando em gengivite, especialmente durante o segundo e terceiro trimestres, o que causa complicações da gravidez.¹⁰ Em um estudo observou-se que o líquido amniótico de uma mulher que entrou em trabalho de parto prematuro continha Fusobacterium nucleatum, sugerindo que as bactérias orais podem se translocar para a placenta.^13,14

Além disso, uma correlação positiva entre a presença de um periodontopatógeno e os níveis de progesterona no primeiro trimestre da gravidez foi observada.¹⁰ Outros estudos confirmaram o crescimento de certas bactérias anaeróbicas gram-negativas, devido as alterações hormonais que ocorrem durante a gravidez.^13,14

Willmott e colaboradores (2020) demonstraram que a composição da microbiota oral refletiu com precisão o conteúdo dietético de nitrato e a regulação da pressão sanguínea.¹⁵ Bactérias localizadas principalmente na superfície da língua reduziram o nitrato enzimaticamente, resultando na presença de nitrito na saliva, que é posteriormente transformado no estômago em ácido nítrico e depois reduzido a óxido nítrico (NO). Esse processo está relacionado com a pressão arterial de duas maneiras diferentes: o nível plasmático de nitrato está inversamente relacionado com a pressão arterial, e, ao mesmo tempo, o NO é uma molécula-sinal chave na conexão com processos que regulam a circulação sistêmica.

Ademais, a microbiota oral tem um papel importante no sistema cardiovascular e na regulação da pressão arterial, inclusive na gravidez. Um estudo encontrou que o nível de NO sérico aumentou rapidamente durante a gravidez e apresentou picos durante o terceiro trimestre de uma gravidez saudável. O óxido nítrico é o principal vasodilatador na placenta, tornando-se crucial para várias funções fisiológicas de uma gravidez sem complicações. O NO é capaz de regular a perfusão placentária, adesão de plaquetas e agregação no espaço interviloso, e resposta vascular feto placentária durante a implantação.¹⁵

• Microbiota vaginal

A composição pode ser alterada por diferentes fatores, incluindo hormônios, gravidez, higiene, infecções urogenitais e tratamentos farmacológicos.¹⁶ Tipicamente, os Lactobacilos predominam e, juntos, com outras espécies bacterianas, mantem o pH de 3,8-4,5. Durante a gravidez, o ambiente vaginal muda drasticamente, resultando em uma abundância ainda maior de Lactobacillus spp. e em mudanças pronunciadas no metabolismo das bactérias presentes.¹⁷

A gravidez complicada e parto prematuro estão associados a menos Lactobacilos e uma maior variedade de bactérias.¹⁸

Várias investigações revelaram que os abortos durante o primeiro trimestre parecem estar associados com baixos níveis de Lactobacillus spp. e uma diversidade bacteriana pronunciada. A presença de microorganismos patogênicos aumenta o risco de infecções como vaginose, que tem sido associada à ruptura prematura de membranas e parto prematuro. Uma metanálise concluiu que, mesmo após controlar outros fatores de risco importantes, o risco de parto prematuro foi duas vezes maior em mulheres com vaginose bacteriana.¹⁹ Também, um maior risco de parto prematuro foi correlacionado com a presença de fungos como Candida albicans e variações no pH vaginal causadas por alterações no microbioma.^20,21

Além dos fatores mencionados, a composição da microbiota vaginal é influenciada pela origem étnica e polimorfismo genético que afetam a capacidade de produzir substâncias anti ou pró-microbianas. Esses polimorfismos estão presentes nos genes que codificam o antagonista do receptor da interleucina 1 (IL-1) e o receptor Toll-Like 4 (TLR4), que atuam no reconhecimento inato de bactérias Gram-negativas e podem influenciar a suscetibilidade individual a complicações durante a gravidez.¹⁷ Além disso, mulheres que têm abortos embrionários apresentam maior níveis de interleucina 2 (IL-2) e níveis mais baixos de interleucina 10 (IL-10).²²

Os probióticos são definidos como microrganismos que, administrados pela dieta ou como suplemento, têm efeitos benéficos sobre o hospedeiro.²³ Estudos indicaram que ao regular o intestino e microflora vaginal, a combinação de certos probióticos poderia diminuir o risco de complicações da gravidez.^1,24 Com isso, foram propostos para prevenirem o parto prematuro ao alterarem a composição e a função da microbiota intestinal.

No entanto, os resultados nesta área são controversos. Por exemplo, um estudo que incluiu 4.098 mulheres descobriu que os probióticos diminuíram ou aumentaram o risco de nascimento entre as semanas 34-37 de gravidez.²³ Em outro caso, os microrganismos administrados não forneceram proteção e mostraram-se capazes de iniciar a cascata inflamatória associada ao parto prematuro.²⁵ Em contraste, a suplementação foi capaz de reduzir a abundância de Bifidobacterium e atenuar o aumento Atopobium vaginae que está relacionado com mais de 70% dos casos de vaginose bacteriana.¹ Da mesma forma, após o tratamento com antibiótico, os probióticos foram capazes de diminuir o pH vaginal para um valor ideal, portanto, promoveram a restauração da microbiota, evitando assim a redução dos níveis de citocinas antiinflamatórias.¹

Além disso, a administração de probióticos durante a gravidez demonstrou aumentar os níveis de moléculas anti-inflamatórias como IL-10 e TGF-B no leite materno, que auxilia na maturação do intestino do bebê, estimulando a secreção de IgA e tolerância oral. Ademais, podem efetivamente prevenir reações alérgicas. O sistema linfóide do recém-nascido não está totalmente desenvolvido, com uma resposta Th1 limitada, e a microbiota desempenha um papel essencial em preencher essa lacuna entre as respostas Th1 e Th2.¹

Mais de 15% dos bebês sofrem com cólica infantil. Os probióticos podem influenciar na patogênese, alterando a composição do microbioma intestinal, e do eixo cérebro intestino. Os três mecanismos propostos para essa influência incluem alterações na secreção de citocinas e quimiocinas, envolvimento da microbiota nas vias neurais, e estimulação do intestino via neuroendócrina. Curiosamente, o uso de uma mistura de probióticos reduziu o choro de bebês com cólica durante a amamentação.¹ Sugeriu-se que probióticos como Lactobacillus podem interagir diretamente com o hospedeiro via receptores de reconhecimento de padrões (PRR). A interação envolve a ligação de bactérias probióticas a esses receptores nas células epiteliais dendríticas e intestinais do hospedeiro, prevenindo assim a apoptose induzida por citocinas e a produção de defensinas e muco.²⁶

Outro mecanismo proposto envolveu a geração compostos antimicrobianos ou tóxicos, como bacteriocina.²⁷ Por exemplo, Lactobacillus crispatus F177 e Lactobacillus paracasei F2 e F28 produzem peróxido de hidrogênio, que suprime o crescimento de Staphylococcus aureus. Além disso, os probióticos competem com espécies patogênicas pela adesão à superfície das células epiteliais intestinais. Moléculas de adesão como uma proteína de ligação ao muco na superfície dos probióticos facilitam sua interação com as células dendríticas do hospedeiro, aumentando assim a capacidade fagocitária dessas.²⁶

Baseado no exposto destacamos a importância na composição do microbioma intestinal, oral e vaginal durante gravidez. As funções hormonais, imunológicas e metabólicas influenciam o microbioma materno e fetal e vice-versa, a adaptação adequada otimiza o crescimento e desenvolvimento fetal.