Alimentação, microbiota e cérebro: como a dieta impacta na depressão e no bem-estar

O cérebro humano consome aproximadamente 20 a 25% da energia total do corpo, o que o torna o órgão com as maiores exigências metabólicas. Para um funcionamento ideal, a saúde cerebral requer uma variedade de nutrientes, incluindo carboidratos, proteínas, vitaminas, minerais e ácidos graxos essenciais. Um componente central desta relação é o sistema cérebro-intestino-microbiota (CIM). Esse não apenas influencia a absorção e utilização de nutrientes, mas também atua nos processos cognitivos, na regulação do humor e na neuroplasticidade.

Sendo assim, Merlo et al., (2024) realizaram um estudo com o objetivo de explorar o impacto significativo da nutrição na saúde cerebral, bem-estar mental e funcionamento cognitivo.

Atualmente, a depressão é uma das principais preocupações da saúde. Apesar do desenvolvimento de medicamentos, a Organização Mundial da Saúde projeta que esta condição será a doença mais comum até 2030. 

Loonen e Ivanona (2016) postularam cinco teorias sobre a neuropatologia da depressão:

·         Teoria da monoamina: Depressão ligada a déficits de neurotransmissores como serotonina, noradrenalina e dopamina.

·         Teoria do biorritmo: Envolve disrupção do sono e alterações nos padrões de sono REM e sono profundo.

·         Hipótese neuroendócrina: Associa níveis da tireoide, especialmente o hipotireoidismo, ao surgimento de sintomas depressivos.

·         Hipótese neuroimune: Interconexão entre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e o sistema imunológico, causando liberação de fatores neurotróficos e alterações no hipocampo, sistema límbico, núcleo supraquiasmático (SCN) e depressão.

·         Hipótese do Kindling: A doença em si provoca morte celular, reforçando e agravando progressivamente os sintomas depressivos.

Pesquisas recentes demonstram que padrões dietéticos inadequados podem desencadear muitas dessas hipóteses levantadas por Loonen e Ivanona. Lane et al., (2021) realizaram uma meta-análise, abrangendo mais de 345.000 participantes, e demonstraram que taxas mais altas de consumo de alimentos ultraprocessados (AUPs) previram um risco aumentado de sintomas subsequentes de saúde mental. Ademais, Hecht et al., (2022) mostraram que indivíduos que consumiam predominantemente AUPs tinham uma razão de chances de 1,81 para desenvolver depressão e uma razão de risco de 1,22 para serem mais mentalmente não saudáveis. Uma explicação para este fenômeno é o fato de uma dieta rica em AUP poder levar a respostas neuroimunes desreguladas, aumento da neuroinflamação e alterações no sistema neuroendócrino.

No contexto do intestino, dietas ricas em AUPs promovem inflamação de baixo grau, afetando a microbiota. A disbiose, por sua vez, pode afetar a absorção de aminoácidos essenciais e comprometer a saúde cerebral.

O intestino e o cérebro têm uma origem comum a partir do tecido da crista neural durante a embriogênese, e influenciam-se mutuamente durante os processos de desenvolvimento humano, à medida que se integram no sistema nervoso entérico. Existem três vias principais através das quais a microbiota intestinal interage com o cérebro ao longo do sistema CIM:

1. Via neuroimune

Dietas ricas em fibras alimentares ativam enzimas microbianas em certas bactérias (como Bifidobacterium e Lactobacillus), que decompõem carboidratos complexos via fermentação, transformando-os em ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs), notavelmente acetato, propionato e butirato. Esses AGCCs exercem uma ampla gama de atividades no hospedeiro, incluindo metabolismo, diferenciação celular, regulação gênica e regulação de citocinas anti-inflamatórias e pró-inflamatórias. No intestino, os AGCCs fortalecem as funções da barreira epitelial, mantendo um ambiente favorável para as bactérias comensais e inibindo o crescimento de patógenos.

O butirato, em particular, desempenha um papel fundamental na regulação dos receptores IL-10 e na manutenção das junções de oclusão do epitélio intestinal. Sem essa função, pode ocorrer uma alteração na diversidade da microbiota intestinal, levando à disbiose. Dietas ricas em AUPs, sódio, gorduras saturadas, trans e açúcar refinado podem levar a um desequilíbrio microbiano pró-inflamatório, com aumento do crescimento de Enterobacteriaceae, especialmente Escherichia, Shigella, Proteus e Klebsiella, e consequente aumento nos níveis de enterotoxinas. A disbiose pode resultar em respostas imunológicas desreguladas que contribuem para a inflamação crônica e têm implicações negativas para a saúde, incluindo condições neuropsiquiátricas e doenças autoimunes.

A inflamação crônica causada por Enterobacteriaceae pode liberar lipopolissacarídeo (LPS), que aumenta a permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE), alterando a micróglia do sistema nervoso central (SNC) ao promover gliose e dano neuronal. Essa quebra da BHE resulta em um aumento de proteínas plasmáticas no cérebro. Sendo assim, a comunicação bidirecional entre a microbiota intestinal e o sistema imunológico permite que sinais de inflamação no intestino afetem o humor, comportamento e função cognitiva no cérebro, e vice-versa.

2. Via neuroendócrina

A produção de LPS demonstrou ativar o eixo HPA. Níveis elevados de cortisol, por sua vez, podem alterar a permeabilidade intestinal, resultando em disbiose, dano neuronal na micróglia e astrócitos, e depleção de fatores neurotróficos, como o derivado do cérebro. Esse hormônio também afeta a função cerebral, diminuindo a atividade do córtex pré-frontal, aumentando a resposta de medo da amígdala e diminuindo a memória funcional devido a interações hipocampais negativas.

Adicionalmente, vários neurotransmissores que funcionam como hormônios também são mediados pelo eixo CIM. Por exemplo, bactérias da família Enterobacteriaceae demonstraram produzir histamina, que está ligada à hipersensibilidade visceral intestinal, aumento da permeabilidade intestinal e motilidade intestinal alterada, e estudos correlacionam a depressão a essas condições eosinofílicas elevadas.

3. Via do nervo vago

O nervo vago desempenha um papel significativo na transmissão bidirecional de sinais entre o cérebro e o trato gastrointestinal. Os seus componentes sensoriais (aferentes vagais) retransmitem informações de órgãos para o cérebro sobre o ambiente intestinal, incluindo sinais de inflamação, distensão intestinal, disponibilidade de nutrientes, hormônios intestinais e metabólitos microbianos. Os sinais sensoriais microbianos podem informar o cérebro sobre a composição e atividade da microbiota intestinal. Os motores (eferentes vagais) enviados do cérebro para o trato gastrointestinal influenciam funções como a motilidade intestinal, a secreção de enzimas digestivas e a modulação de respostas imunológicas no GALT.

Tanto o cérebro quanto o corpo estão expostos a uma ampla gama de estímulos exógenos e endógenos que impactam a funcionalidade biopsicossocial e determinam resultados de curto e longo prazo ao longo da vida. Fatores ambientais, como a dieta, podem alterar significativamente o curso de desenvolvimento de sistemas corporais com alta plasticidade, como o SNC, o cardiovascular, o gastrointestinal e o imunológico. Portanto, no âmbito nutricional, a disponibilidade de nutrientes é essencial para o desenvolvimento ideal.

No início da vida, a dieta desempenha um papel fundamental no desenvolvimento da microbiota intestinal. O tipo de alimentação, leite materno versus fórmula, e o momento da transição para alimentos sólidos são os principais impulsionadores da mudança da microbiota para uma composição mais próxima à de um adulto. A sua composição difere entre bebês alimentados com leite materno e fórmula: a primeira consiste predominantemente em Bifidobacterium, Lactobacillus e Staphylococcus, enquanto a última é dominada por Clostridium, Anaerostipes e Roseburia.

A amamentação e a sua duração foram positivamente associadas a uma melhor conectividade estrutural das redes neuronais na substância branca e cinzenta. Isso inclui regiões ligadas a melhores resultados de desempenho cognitivo e comportamental. Estudos demonstraram que os níveis dos processos mentais de crianças amamentadas foram significativamente mais altos do que os das alimentadas com fórmula, e essa diferença persistiu à medida que elas envelheceram.

Padrões alimentares na primeira infância, que modulam a microbiota intestinal, influenciam a saúde e as doenças humanas a curto e longo prazo, abrangendo a saúde cerebral e doenças cardíacas. A microbiota intestinal foi identificada como o quarto elemento mais significativo na programação da saúde e doença cerebral durante a primeira infância, somando-se à genética do hospedeiro e ao ambiente pré e pós-natal.

A adolescência é um período crítico de neurodesenvolvimento, coincidindo com a maturação social, cognitiva e a melhoria da função executiva. Dietas ricas em AUPs, açúcares e baixas em fibras podem contribuir para sintomas de saúde mental, embora essa relação ainda esteja sendo investigada por especialistas.

Em adultos, a má alimentação é um dos principais fatores que contribuem para a carga global de doenças, que atualmente é causada principalmente por condições neuropsiquiátricas e crônicas. Fatores de estilo de vida, como a dieta, contribuem posita ou negativamente para a reserva cognitiva e a física.

Em idosos, a composição da microbiota intestinal muda novamente, caracterizada pela diminuição da diversidade bacteriana e aumento da densidade de bactérias oportunistas, como a família Enterobacteriaceae. Modelos animais sugeriram que concentrações mais altas de LPS podem levar ao aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica, hiperfosforilação de tau e neuroinflamação adicional, que podem ser responsáveis por déficits cognitivos.

A neuroplasticidade é a capacidade de adaptação e regeneração neuronal em resposta a estímulos. Intervenções, como nutrição e estilo de vida, podem melhorar o bem-estar, a resiliência e a saúde cerebral. Em uma revisão, Innocenti (2022) identificou cinco alvos potenciais de mudança neuroplástica:

> Contagem de células neuronais

A neurogênese é um componente fundamental da neuroplasticidade e dos processos estruturais e funcionais relacionados à homeostase da saúde cerebral. O hipocampo, região a qual ocorre a formação de novas células, é extremamente sensível a estímulos ambientais, incluindo a dieta. A neurogênese diminuída foi associada ao comprometimento cognitivo e a condições neuropsicológicas como a ansiedade e a depressão.

> Migração de células neuronais

O estresse oxidativo é uma principal via pela qual fatores dietéticos afetam a migração de células neuronais. As espécies reativas de oxigênio (ROS) podem induzir mudanças epigenéticas no envelhecimento celular, contribuindo para a neurodegeneração. Certos alimentos podem induzir um estudo pró-inflamatório, levando a um aumento na produção de ROS.

> Fenótipos celulares

O processo de diferenciação de um neurônio altera suas necessidades metabólicas, exigindo mais energia para as células maduras. Essa demanda energética é atendida por uma mudança do metabolismo para a fosforilação oxidativa, um processo suportado pela oxidação, glicólise e mitocôndrias. Essa reprogramação promove a neurogênese, a funcionalidade das células neuronais e a sinalização de neurotransmissores no SNC e no sistema CIM.

> Conexões neuronais

A relação bidirecional entre o alimento e o sistema CIM pode alterar a neuroplasticidade através de interações com vias epigenéticas e epi transcriptômicas. A ingestão de nutrientes pode regular a expressão gênica que modula o aprendizado, a memória e os comportamentos adaptativos. Alternativamente, mudanças neuroplásticas no aprendizado, na memória e nos comportamentos adaptativos podem alterar a expressão gênica para promover diferentes padrões alimentares. Hormônios peptídicos como a grelina, a leptina e a insulina utilizam a detecção de nutrientes ao longo do sistema CIM para modular sinais no cérebro relacionados à fome, à saciedade e à recompensa induzida por alimentos. Assim, conseguem moldar comportamentos adaptativos e o aprendizado associado à ingestão de alimentos, o que pode regular os mecanismos de ativação ou repressão de certos genes.

> Diferenciação cito arquitetônica

Os compostos nutricionais bioativos possuem o potencial de restaurar a capacidade quiescente da microglia, na homeostase da saúde cerebral, na neuroplasticidade e nos mecanismos de resposta e reparação de lesões no SNC.

Evidências demonstraram que alterações relacionadas à idade no cérebro causaram mudanças na morfologia microglial, bem como na sua capacidade de regular processos de lesão e reparo por meio de mudanças homeostáticas. Modificações epigenéticas também alteram os perfis funcionais da microglia.

Os transtornos neuropsiquiátricos mais afetados por fatores dietéticos são a ansiedade e a depressão. As vias relacionadas à dieta que representam alvos terapêuticos incluem o sistema cérebro-intestino-microbiota, inflamação, estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, epigenética, o eixo HPA e o metabolismo do triptofano-quinurenina.

Historicamente, o tratamento de escolha para a depressão tem sido o uso de medicamentos que modulam a captação de serotonina, como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS). No entanto, muitos pacientes não respondem a esses fármacos.

Diversos estudos correlacionaram a alimentação com a melhora nos sintomas da depressão. Por exemplo, Lassale et al., (2019) realizaram uma meta-análise de 41 estudos e demonstraram que indivíduos que aderiam à dieta mediterrânea ou outros índices de alimentação saudável apresentaram um risco relativo estimado de 0,67 de desenvolver depressão.

Ademais, Firth et al., (2019) fizeram uma meta-análise que examinou 16 estudos, envolvendo mais de 45.000 participantes, e observaram que as intervenções dietéticas melhoraram os sintomas depressivos em comparação com os controles. Um estudo randomizado, denominado SMILES, demonstrou que pacientes que evitaram AUPs e fast food tiveram uma melhora nos sintomas depressivos. Por fim, uma meta-análise desenvolvida por Saghafian et al., (2018) correlacionou cada aumento de 100g de frutas ou vegetais na alimentação com uma redução de 5% no risco de depressão.

Em vista dessas descobertas, o Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists recomendou mudanças no estilo de vida, incluindo dieta e exercício, e terapia para formas leves e moderadas de depressão. Da mesma forma, a World Federation of Society for Biological Psychiatry adotou diretrizes de estilo de vida em suas recomendações de tratamento para a depressão.

Em conclusão, Merlo et al., (2024) evidenciaram que a nutrição exerce papel central na saúde cerebral e no bem-estar mental, sobretudo pela influência direta sobre o eixo CIM. Dietas ricas em AUPs podem provocar inflamação intestinal, disbiose e prejuízos na absorção de nutrientes essenciais, impactando negativamente as funções cognitivas e emocionais. Por outro lado, padrões alimentares saudáveis associados a mudanças de estilo de vida demonstram eficácia na prevenção e no manejo de sintomas depressivos e ansiosos. Assim, intervenções nutricionais, integradas a hábitos de vida equilibrados, representam uma estratégia promissora para promover neuroplasticidade, regular vias neuro imunes e neuroendócrinas, e fortalecer a saúde mental de forma sustentável.