Além do diabetes e obesidade: o impacto sistêmico dos agonistas duais e triplos de incretinas

As medicações baseadas em incretinas, desenvolvidas a partir do reconhecimento do potencial terapêutico do GLP-1, evoluíram para se tornarem tratamentos altamente eficazes e amplamente recomendados para o diabetes tipo 2 e a obesidade associada a comorbidades. Na literatura atual, o termo "medicações baseadas em incretinas" é utilizado especificamente para descrever agonistas que atuam de forma seletiva nos receptores de GLP-1 (monoagonistas) ou que ativam simultaneamente o GLP-1 e outros receptores (agonistas duais ou triplos).

O racional para o desenvolvimento de agonistas duais ou triplos baseia-se em avanços técnicos que permitem a síntese de peptídeos híbridos capazes de interagir com dois ou mais receptores relevantes. A inclusão da atividade do receptor de glucagon, por exemplo, fundamenta-se na sua capacidade de reduzir o peso corporal e melhorar o controle glicêmico através da supressão da ingestão de energia, elevação do gasto energético e estimulação da lipólise.

Além disso, a combinação do agonismo nos receptores de GIP e GLP-1, como observado na tirzepatida, revelou uma supressão mais robusta da ingestão calórica e uma perda de peso superior em comparação aos agonistas seletivos de GLP-1. Esse efeito adicional no peso é mediado, em parte, pela sinalização do receptor de GIP em neurônios GABAérgicos do sistema nervoso central. O conceito foi expandido com a introdução de agonistas triplos (GIP–GLP-1–glucagon), que buscam otimizar ainda mais a eficácia metabólica, superando os resultados de perda de peso e controle de glicose obtidos pelos co-agonistas duais. Essas inovações representam uma nova fronteira no tratamento de doenças metabólicas, embora exijam regimes de escalonamento de dose otimizados para garantir a tolerabilidade gastrointestinal dos pacientes.

Com objetivo de descrever o impacto clínico dos agonistas do receptor de GLP-1 e das novas terapias baseadas em incretinas, Nauck e colaboradores (2026) realizaram uma revisão sobre seus efeitos cardiovasculares, metabólicos e renais.

Diversos estudos demonstraram de forma robusta que as medicações baseadas em incretinas oferecem benefícios significativos para populações com diabetes tipo 2 e para indivíduos com sobrepeso ou obesidade que possuem doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) pré-existente. Esses mostraram uma redução relevante nos eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE), que compreendem o infarto do miocárdio não fatal, o acidente vascular encefálico (AVE) não fatal e a morte cardiovascular. Ademais, de acordo com meta-análises, os agonistas do receptor de GLP-1 proporcionam uma redução de risco de 13% a 14% para MACE, infarto e morte cardiovascular, além de uma diminuição de 13% a 17% no risco de AVE e de 11% a 14% nas hospitalizações por insuficiência cardíaca.

Um marco importante nessa área foi o estudo SELECT, que avaliou a semaglutida subcutânea (2,4 mg) em pacientes com sobrepeso ou obesidade e DCVA estabelecida, mas sem diabetes tipo 2. Os resultados indicaram uma redução de 20% no risco de MACE, sugerindo que os benefícios cardiovasculares da semaglutida podem ser dissociados de seus efeitos puramente glicêmicos. Em relação ao co-agonista dual tirzepatida, evidências preliminares confirmaram sua segurança cardiovascular, tendo o fármaco demonstrado não inferioridade à dulaglutida, o que implica em superioridade teórica em relação ao placebo na redução de eventos maiores.

Os mecanismos de ação por trás desses benefícios são multifatoriais e envolvem tanto a melhora de fatores de risco metabólicos quanto efeitos diretos no sistema vascular. Além de reduzir a hemoglobina glicada, o peso corporal e a pressão arterial sistólica, essas medicações melhoram o perfil lipídico (reduzindo LDL, VLDL e triglicerídeos) e diminuem marcadores inflamatórios como a proteína C-reativa ultrassensível. No nível vascular, os agonistas de GLP-1 promovem a vasodilatação via óxido nítrico, reduzem a secreção de citocinas inflamatórias por macrófagos e limitam a proliferação de células musculares lisas. Há também evidências de que essas terapias possam estabilizar placas ateroscleróticas ao reduzir a atividade de metaloproteinases de matriz, prevenindo a ruptura de capas fibrosas e subsequentes eventos isquêmicos.

O impacto das medicações baseadas em incretinas na doença renal crônica (DRC) representa um dos avanços mais significativos na nefrologia moderna, com evidências robustas de benefícios tanto em pacientes com diabetes tipo 2 quanto em indivíduos com obesidade.

Ensaios clínicos demonstraram que agonistas do receptor de GLP-1, como liraglutida, semaglutida, dulaglutida e efpeglenatide, além do co-agonista dual tirzepatida, foram eficazes na redução da albuminúria e na desaceleração do declínio da taxa de filtração glomerular estimada (eGFR). Um marco fundamental foi o estudo FLOW, focado especificamente em participantes com diabetes tipo 2 e DRC estabelecida, onde o uso de semaglutida injetável (1 mg) reduziu em 24% o risco relativo do desfecho primário composto (declínio de ≥50% na eGFR, falência renal ou morte por causas renais ou cardiovasculares). Além disso, a semaglutida demonstrou reduzir significativamente a mortalidade por todas as causas e estabilizar a função renal ao longo do tempo. No estudo SUSTAIN-6, observou-se que pacientes tratados com semaglutida tinham maior probabilidade de regredir para categorias de menor risco na classificação KDIGO e menor chance de progressão para estágios mais graves.

Os benefícios renais não se limitam apenas a pacientes diabéticos. Por exemplo, no estudo SELECT, conduzido em pessoas com sobrepeso ou obesidade e doença cardiovascular aterosclerótica, mas sem diabetes, a semaglutida (2,4 mg) promoveu uma redução de 22% no risco de desfechos renais compostos, sugerindo um potencial preventivo contra o desenvolvimento da DRC. Da mesma forma, análises pós-hoc da tirzepatida revelaram uma redução consistente na albuminúria e estabilização da eGFR quando comparada à insulina glargina ou ao placebo.

O mecanismo de ação por trás dessa nefroproteção parece ser, em grande parte, independente do controle glicêmico e da redução do peso corporal. Análises sugeriram que apenas 10% a 25% dos benefícios renais são explicados pela melhora da glicemia ou da pressão arterial, indicando uma ação direta dos agonistas de GLP-1 nos rins. Os receptores de GLP-1 são expressos em células endoteliais e musculares lisas do aparelho justaglomerular. A sua ativação promove efeitos imunomoduladores, convertendo macrófagos e linfócitos T em fenótipos menos inflamatórios ou anti-inflamatórios, o que reduz a inflamação e a fibrose renal. Evidências em modelos animais e biomarcadores humanos confirmam que essas terapias suprimem vias pró-inflamatórias e reduzem marcadores pró-fibróticos, oferecendo uma proteção celular intrínseca ao parênquima renal.

Evidências clínicas demonstraram que agonistas do receptor de GLP-1, como a liraglutida e a semaglutida (subcutânea), além do agonista dual tirzepatida, apresentam eficácia robusta na redução do peso corporal em indivíduos com sobrepeso (IMC 25,0–29,9 kg/m²) e obesidade (IMC ≥30,0 kg/m²). É fundamental observar que as doses otimizadas para o tratamento da obesidade são, em geral, superiores às utilizadas no manejo do diabetes tipo 2, por exemplo, a liraglutida é administrada em 3 mg/dia e a semaglutida em 2,4 mg/semana, enquanto para o diabetes as doses usuais são 1,8 mg e 1,0 mg, respectivamente. No caso da tirzepatida, as doses de 5, 10 e 15 mg/semana são aprovadas para ambas as indicações. Um ponto crítico para a prática clínica é a natureza crônica do tratamento: estudos indicaram que, se a medicação for descontinuada, o peso corporal tende a retornar com uma velocidade aproximada à da perda inicial.

A eficácia comparativa entre esses agentes foi estabelecida em ensaios de grande escala. No estudo STEP-8, a semaglutida (2,4 mg/semana) demonstrou uma redução de peso de 15,8%, superando significativamente a liraglutida (3,0 mg/dia), que alcançou 6,4%. Mais recentemente, o estudo SURMOUNT-5 revelou que a tirzepatida (15 mg) promoveu uma perda de peso superior à da semaglutida (2,4 mg), com reduções de 20,2% e 13,7%, respectivamente. É relevante notar que a magnitude da perda de peso costuma ser maior em pacientes sem diabetes tipo 2, possivelmente devido à ausência de perda calórica via glicosúria presente em diabéticos descompensados. Além da redução ponderal absoluta, essas terapias promoveram melhorias proporcionais na circunferência abdominal, pressão arterial sistólica e níveis de triglicerídeos séricos.

A obesidade é compreendida nas fontes como uma doença sistêmica causada pelo excesso de adiposidade, que compromete a função de múltiplos órgãos e predispõe a condições como esteatose hepática (MASLD), apneia obstrutiva do sono e osteoartrite de joelho. A redução de peso entre 5% e 15% alcançada por essas medicações é suficiente para proporcionar alívio sintomático e melhorar o prognóstico de quase todas essas comorbidades.

Pesquisas exploratórias sugeriram que os agonistas do receptor de GLP-1 e a tirzepatida podem expandir seu uso para o tratamento de doenças neurodegenerativas e transtornos por uso de substâncias. O fundamento biológico para essas novas aplicações reside no fato de o GLP-1 estar intrinsecamente envolvido em funções cerebrais cognitivas e de aprendizagem, com evidências de que a liraglutida pode atenuar o declínio cognitivo em indivíduos com diabetes tipo 2. Embora meta-análises tenham relatado reduções significativas na incidência de demência por todas as causas com o uso de agonistas de GLP-1, os resultados de estudos prospectivos específicos são variados. O estudo EVOKE, por exemplo, não demonstrou benefícios estatisticamente significativos na progressão da doença de Alzheimer com o uso de semaglutida em comparação ao placebo. Na doença de Parkinson, a situação foi semelhante: enquanto ensaios com exenatida de curta duração e lixisenatida mostraram uma redução no declínio da função motora, estudos com exenatida semanal e novos agonistas de alta penetração cerebral não confirmaram esse efeito protetor de forma consistente.

No campo dos transtornos por uso de substâncias, a investigação foca na capacidade do GLP-1 de modular neurônios em áreas cerebrais ligadas à regulação hedônica da ingestão e ao sistema de recompensa. No contexto da cessação tabágica, observou-se em um estudo que a exenatida semanal aumentou a taxa de abstinência de nicotina em 70%. Em relação ao consumo de álcool, os dados clínicos apresentaram heterogeneidade: há evidências de redução no consumo com o uso de dulaglutida e exenatida (especialmente em pacientes com obesidade), além de relatos de menores taxas de intoxicação alcoólica, contudo, ensaios com semaglutida semanal mostraram redução na autoadministração de álcool e no pico de concentração alcoólica no hálito, mas sem alteração na média de doses diárias ou na fissura semanal.

Adicionalmente, dados observacionais sugeriram um potencial benefício na dependência de opioides, com a semaglutida associada a uma redução de 42% a 68% no risco de overdose por opioides em comparação com outras classes de medicamentos antidiabéticos. Embora estudos em modelos animais tenham sugerido interferência dos agonistas de GLP-1 na autoadministração de cocaína, ensaios clínicos iniciais em humanos ainda não confirmaram esses achados.

As investigações atuais destacaram, primeiramente, o risco potencial de distúrbios do nervo óptico e da retina associados ao uso de agonistas potentes do receptor de GLP-1 (como a semaglutida) e do agonista dual tirzepatida. Entre as condições relatadas estão a neuropatia óptica isquêmica não arterítica, papiledema, edema macular e descolamento de retina. Embora essa associação não tenha sido confirmada em todos os estudos observacionais, os dados indicaram que uma pequena proporção de pacientes com diabetes tipo 2 (aproximadamente 0,05% ao longo de dois anos) pode ser afetada. Ainda é necessário investigar se esses eventos resultam da potência intrínseca dessas medicações ou se são uma consequência da rápida redução da glicemia em tecidos neurais e retinianos previamente adaptados a níveis crônicos de hiperglicemia.

Outra preocupação central refere-se à redução expressiva da massa muscular que acompanha a perda de peso induzida por essas terapias, visto que cerca de 50% da perda de massa corporal magra pode corresponder a tecido muscular. Esse cenário gera receio de comprometimentos funcionais, particularmente em pacientes idosos que apresentam quadros de sarcopenia antes do início do tratamento. No entanto, as evidências atuais ainda são inconclusivas: não existem avaliações sistemáticas que confirmem prejuízos funcionais motores (como a incapacidade de levantar-se de uma posição sentada) e permanece o debate se uma massa muscular reduzida pode ser funcionalmente adequada para um peso corporal significativamente menor. Adicionalmente, estudos com a tirzepatida sugeriram que o tratamento pode, na verdade, melhorar a qualidade do músculo ao reduzir a infiltração de gordura intramuscular.

Por fim, a tolerabilidade gastrointestinal permanece como o principal obstáculo para a adesão ao tratamento, especialmente com a chegada dos agonistas de "próxima geração" (duais e triplos), que apresentam uma carga ainda maior de náuseas e vômitos. Para garantir o sucesso da terapia e minimizar a descontinuação do fármaco, as fontes enfatizaram que os regimes de escalonamento de dose devem ser rigorosamente otimizados e lentos, visando permitir que o paciente desenvolva a tolerância necessária para alcançar as doses de maior eficácia metabólica.

Uma das inovações mais aguardadas é a dos agonistas do receptor de GLP-1 de pequena molécula, como o orforglipron, que, por serem sintéticos e não peptídicos, oferecem uma alternativa de tratamento oral eficaz. Em estudos de fase 3 (programas ATTAIN e ACHIEVE), o orforglipron demonstrou reduções de peso de até 11,2% em indivíduos com obesidade e reduções de HbA1c de até 1,1% em pacientes com diabetes tipo 2. Embora a tolerabilidade gastrointestinal continue sendo um desafio, estratégias de escalonamento de dose mais longas têm sido fundamentais para reduzir as taxas de descontinuação.

Outra abordagem inovadora é o agonismo tendencioso (biased agonism), exemplificado pelo ecnoglutide, que prioriza a sinalização via cAMP em detrimento do recrutamento de β-arrestina, visando evitar a internalização do receptor e prolongar a resposta terapêutica.

No campo dos agonistas duais, os fármacos que combinam a ativação do GLP-1 com o receptor de glucagon, como o survodutide e o mazdutide, buscam potencializar a perda de peso através do aumento do gasto energético e da oxidação de ácidos graxos hepáticos. O primeiro mostrou reduções de peso superiores à semaglutida (1 mg) em estudos de fase 2, enquanto o segundo, amplamente estudado em populações chinesas, alcançou perdas ponderais de até 14% em 48 semanas.

Além disso, a via da amilina surge como um alvo complementar promissor. A combinação de dose fixa CagriSema (cagrilintida e semaglutida) e o agonista dual unimolecular amycretin (disponível para uso subcutâneo ou oral) têm mostrado eficácia superior aos respectivos monoagonistas, com a amycretin subcutânea alcançando reduções de peso de até 23,2% em 36 semanas.

A "próxima geração" atinge seu ápice com os agonistas triplos (GIP–GLP-1–glucagon), representados pela retatrutida. Com base no conceito de poliagonismo unimolecular, essa substância superou os resultados da tirzepatida em estudos pré-clínicos e, em ensaios de fase 2, promoveu uma redução de peso impressionante de até 24,2% em 48 semanas na dose de 12 mg.

 Paralelamente, explora-se a combinação de agonismo de GLP-1 com o antagonismo do receptor de GIP, como no caso do maridebart cafraglutide, que demonstrou reduções ponderais de até 16,2% através de uma via mecanística distinta. Em suma, embora essas novas terapias prometam eficácia metabólica sem precedentes, elas carregam um fardo maior de eventos adversos gastrointestinais, exigindo regimes de titulação otimizados para garantir a tolerabilidade e a adesão clínica no longo prazo.

As medicações baseadas em incretinas consolidaram um papel transformador e essencial no tratamento do diabetes tipo 2 e da obesidade, transcendendo o controle glicêmico para oferecer proteção sistêmica robusta. Evidências clínicas sólidas confirmaram sua eficácia na redução de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) e na promoção de nefroproteção significativa, retardando o declínio da taxa de filtração glomerular e prevenindo a falência renal. Além disso, essas terapias proporcionam benefícios substanciais em uma ampla gama de comorbidades associadas à obesidade, como a esteatose hepática (MASLD), insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e apneia obstrutiva do sono, resultando em alívio sintomático e melhora no prognóstico a longo prazo.

O cenário terapêutico continua a evoluir com o desenvolvimento de agentes de "próxima geração", incluindo agonistas duais e triplos (como a retatrutida) e pequenas moléculas de administração oral (como o orforglipron), que buscam eficácia metabólica ainda superior e maior conveniência posológica. Embora essas inovações prometam patamares sem precedentes de redução de peso e controle glicêmico, elas exigem estratégias de escalonamento de dose otimizadas para garantir a tolerabilidade gastrointestinal. À medida que a pesquisa explora novas indicações em doenças neurodegenerativas e transtornos por uso de substâncias, o futuro das terapias incretínicas aponta para um portfólio cada vez mais versátil que poderá redefinir o padrão de cuidado para milhões de pacientes globalmente.