Absorción y efecto metabólico de la insulina inhalada

Se elaboró un inhalador de dosis de insulina (Aerogen) para administrarla a los pacientes con diabetes (DBT). En comparación con la insulina regular subcutánea (SC), el inhalador libera insulina activa biológicamente al pulmón y alcanza más rápidamente las concentraciones séricas máximas de insulina y el efecto metabólico máximo, sin efectos agudos sobre la función pulmonar. El prerrequisito clave para demostrar la variabilidad clínica de la insulina regular inhalada (INH) es mostrar que la administración repetida de la misma dosis de INH produce respuestas farmacocinéticas y farmacodinámicas con una varianza tratamiento a tratamiento similar a la observada con la SC. El objetivo de este estudio fue comparar la variabilidad individual de las respuestas farmacocinéticas y farmacodinámicas a la INH con respecto a las de la SC en personas con DBT tipo 2.

Material y métodos

El diseño del estudio fue de tipo abierto, unicéntrico, aleatorizado, controlado activamente, con dos tratamientos y dos secuencias de cruzamiento. El objetivo fue comparar dos dosis similares de INH con dos dosis similares de SC. Participaron 15 pacientes (10 hombres y 5 mujeres) con DBT tipo 2, con una edad de 47-77 años, con índice de masa corporal de 29.6 ± 2.8 kg/m2, no fumadores y con una función pulmonar normal. Los individuos ingresaron en la unidad de investigación la tarde previa al día de tratamiento. Luego de una noche de ayuno, en cada paciente se insertó un catéter en la vena antecubital del brazo derecho para la infusión de glucosa e insulina. También se insertó un catéter en una vena de la mano izquierda para la recolección de sangre para el monitoreo continuo de la glucemia.

Otro catéter se insertó en la vena antecubital del brazo izquierdo para recoger muestras sanguíneas para la medición de glucemia, insulina sérica y niveles plasmáticos de péptido C. Después de la colocación de los catéteres, se estableció un clampeo euglucémico con un nivel objetivo de glucemia de 6.1 mmol/l mediante la infusión intravenosa de glucosa. Este nivel basal de glucemia se logró al menos dos horas antes de la administración de INH o SC. Durante la duración del clampeo se administró una infusión de insulina intravenosa (0.3 mU/kg/min) para suprimir la secreción endógena de insulina. Si el valor inicial de glucemia fue > 8.3 mmol, se administró un bolo de insulina intravenoso para acelerar la normalización de la glucemia al nivel deseado. En este caso el período basal se extendió a 4 horas. Al final del período basal se administró INH o SC. En dos de los cuatro días de duración del estudio, los pacientes recibieron dos dosis de 240 unidades de INH.

En los dos días restantes, los participantes recibieron dos dosis de 24 unidades de SC en la pared abdominal anterior. Se midieron la tasa de infusión de glucosa (GIR), la glucemia, la insulina sérica y los niveles plasmáticos de péptido C en las 8 horas siguientes a la administración de INH o SC. Tres horas antes de la administración de las drogas, se registraron los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia respiratoria, frecuencia cardíaca, y temperatura corporal) y se realizó una espirometría. Estas mediciones se repitieron media hora antes y 4 y 8 horas después de la administración de insulina. Se registraron todos los efectos adversos. Al final del clampeo, a cada paciente se le dio una comida y el alta de la unidad de investigación luego de determinar su estabilidad clínica.

El aerosol para la inhalación de insulina consiste en un generador de aerosoles que consta de un plato de apertura con numerosos orificios rodeados por un elemento vibratorio. Cuando la insulina líquida se coloca en la superficie cóncava del plato de apertura, la vibración del plato resulta en la generación de un aerosol. La activación del generador de aerosoles se desencadena por un flujo inspiratorio > 15 l/min.

En cuanto a la metodología estadística, se calculó el área bajo la curva (ABC) para la insulina (Ins-ABC) y para la GIR (GIR-ABC). Las mediciones ponderadas farmacocinéticas y farmacodinámicas se analizaron por medio de ANOVA. Para cada sujeto se calcularon la biodisponibilidad y biopotencia relativas de la INH a partir de la siguiente fórmula: (ABCINH/ABCSC) x (DosisINH/DosisSC) x 100. Se utilizaron los coeficientes de variación (CV), CV = desvío estándar/media x 100, para describir la variabilidad individual para los tratamientos con INH o SC en las mediciones ponderadas farmacocinéticas y farmacodinámicas a fin de evaluar la reproducibilidad de la dosificación de la INH versus la SC. Los CV se calcularon mediante los resultados obtenidos para los dos tratamientos con INH y los dos tratamientos con SC. Las diferencias en los CV se compararon mediante la prueba de Wilcoxon.

Resultados

En cuanto a los parámetros farmacocinéticos, los niveles séricos basales de insulina antes de la administración exógena fueron similares en los grupos terapéuticos de INH y SC. Luego de completar la administración de las dosis de INH y SC, los niveles séricos de insulina fueron significativamente más elevados para la INH que para la SC (p < 0.001), lo que indica una absorción rápida de la insulina después de la inhalación. También fue significativamente menor el tiempo para alcanzar el 50% de los niveles séricos máximos de insulina (T50%) y el nivel máximo de insulina (Tmáx) con INH en comparación con SC (p < 0.001).

Las concentraciones séricas máximas de insulina (Cmáx) también fueron más elevadas para la INH respecto de la SC y se acompañaron de mayores ABC para la INH comparado con la SC para las primeras 3 horas (Ins-ABC0-3) y para las 8 horas totales de duración del clampeo (Ins-ABC0-8). No se observaron diferencias significativas en los CV individual entre los tratamientos con INH y SC para las mediciones ponderadas farmacocinéticas. La INH mostró una biodisponiblidad relativa media del 16% en comparación con la SC en las 8 horas siguientes a su administración. Se observó una disminución en los niveles promedio de péptido C del 11% y 7% para la INH y SC, respectivamente con respecto a los valores basales, aunque estos cambios no fueron estadísticamente significativos.

En cuanto a los parámetros farmacodinámicos, los valores máximos de GIR (GIRmáx) fueron significativamente mayores para la INH en comparación con la SC (p < 0.05). El mayor valor de GIRmáx se acompañó de un efecto metabólico significativamente mayor para la INH (GIR-ABC0-3 y GIR-ABC0-8) respecto de la SC. El tiempo para alcanzar el 50% de la actividad metabólica máxima (T-GIR 50%) y el efecto metabólico máximo (T-GIRmáx) fue significativamente menor para la INH comparado con la SC (p < 0.05). Se observó una biopotencia relativa del 13% para la INH, con respecto a la SC, en las 8 horas siguientes a su administración. Las comparaciones de los CV individuales de las mediciones ponderadas farmacodinámicas no mostraron diferencias significativas entre la INH y la SC, excepto para el T-GIRmáx, cuyo CV fue significativamente inferior para la SC respecto de la INH (p < 0.05). Los CV para Ins-ABC0-8 y GIR-ABC0-8 para INH y SC oscilaron en 16-22%. Tanto la INH como la SC fueron bien toleradas y no se observaron reacciones adversas.

Discusión y conclusión

Según los autores, éste es el primer estudio que comparó la variabilidad individual entre los tratamientos con insulina INH y SC, bajo condiciones de clampeo euglucémico en pacientes con DBT tipo 2. La técnica de clampeo de glucosa permite observar el efecto hipoglucemiante de la insulina exógena y se requiere para comparar adecuadamente la cualidad de repetir la acción metabólica de una nueva forma de administrar insulina como la INH con respecto a la de SC. La similitud entre los CV de la INH y la SC indica que el inhalador de insulina puede liberarla con una reproducibilidad clínicamente aceptable dosis a dosis en el mismo paciente. La variabilidad individual encontrada con el inhalador de insulina fue comparable a la obtenida con diversos inhaladores de polvo seco y líquido. La velocidad de aparición más rápida de la insulina en la circulación con la INH puede ser consecuencia del acceso inmediato de la insulina inhalada a la circulación a través de la barrera epitelioendotelial alveolar.

Esta característica de la INH puede permitir una dosificación más cercana a las comidas, con la posibilidad de acortar y quizás eliminar el período de espera entre la dosis de insulina y las comidas necesario para la SC. La mayor biodisponibilidad relativa obtenida y el incremento en la dosis absorbida de INH comparado con SC produjo significativamente mayores ABC, niveles séricos pico de insulina y GIR pico para INH. La mayor biodisponibilidad relativa comparada con la biopotencia fue consecuencia de valores más altos de Ins-ABC para la INH en comparación con la SC.

En conclusión, la variabilidad individual de la insulina INH comparable con la de la SC, junto con un menor tiempo para el efecto metabólico, sugiere que la insulina en aerosol constituye una manera adecuada de administración de insulina preprandial en los pacientes con DBT tipo 2.

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