Infecções intestinais por Clostridioides difficile (C. diff) podem causar diarreia grave e debilitante em pacientes hospitalizados ou em tratamentos imunossupressores. Essas infecções podem ser muito difíceis de erradicar, retornando quando os pacientes tentam reduzir o uso de antibióticos. Muitas pessoas acabam tomando antibióticos por meses e podem desenvolver resistência a três ou mais deles.
"Frequentemente, o uso de antibióticos não é suficiente", explicou Meenakshi Rao, professora assistente de pediatria da Harvard Medical School no Boston Children's Hospital. "A infecção pode desencadear inflamação grave e incontrolável, especialmente em pacientes com doença inflamatória intestinal."
Essa inflamação promove a colonização de tecido intestinal pelo C. diff. E os próprios antibióticos podem fazer parte do problema.
"Uma vez que atacamos o C. diff com antibióticos, isso perturba o microbioma intestinal", disse Min Dong, professor associado de cirurgia da Harvard Medical School no Boston Children's, cujo laboratório estuda toxinas bacterianas e como combatê-las. "Isso cria uma oportunidade para infecções graves e recorrentes, e se torna um ciclo vicioso."
Uma nova abordagem potencial - que Dong, Rao e coaboradores (2023) descreveram na revista Nature - concentra-se em controlar a inflamação intestinal em vez de combater diretamente as bactérias.
Em vez de antibióticos, a abordagem pode empregar medicamentos que já são usados para náuseas e enxaquecas.
Os medicamentos funcionaram em camundongos com uma cepa hipervirulenta de C. diff. Rao espera desenvolver um ensaio clínico para testar esses agentes em pessoas com infecções por C. diff.
| Investigação em Nível Celular |
Dong já tinha conhecimento de que o C. diff produz uma toxina extremamente potente, a toxina B, mas não sabia como ela causava inflamação no cólon.
Usando dados de sequenciamento de RNA de célula única e outras técnicas, Dong descobriu o mecanismo, mostrando que a toxina B se liga a receptores específicos (FZD1/2/7 e CSPG4).
Eles também demonstraram que dois tipos de células-chave nos tecidos intestinais - neurônios sensoriais e pericitos, respectivamente - apresentam esses receptores em níveis especialmente elevados.
"Há alguns anos, não teríamos sido capazes de descobrir isso", disse Dong. "Agora podemos fazer isso com tecnologias de célula única."
A experiência de Rao na complexa neurobiologia do trato gastrointestinal foi fundamental.
Ela e Dong descobriram que em resposta à toxina, os neurônios sensoriais secretam neuropeptídeos chamados substância P e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), enquanto os pericitos, que cercam os vasos sanguíneos, produzem citocinas pró-inflamatórias.
Em um modelo de camundongo, isso causou uma intensa inflamação neurogênica e danos aos tecidos - o mesmo tipo de dano que ocorre em pacientes humanos.
"É uma resposta inflamatória aguda muito forte que causa dilatação dos vasos sanguíneos e uma liberação maciça de células imunes, citocinas e mediadores inflamatórios que entram nos tecidos", disse Dong. "Normalmente, isso é uma resposta protetora, mas é exagerada, afetando não apenas as bactérias, mas também as células do hospedeiro."
| Reaproveitamento de Medicamentos para Náuseas e Enxaquecas |
Já existem medicamentos aprovados pela FDA para bloquear os neuropeptídeos desencadeadores.
Aprepitant, usado para náuseas e vômitos, bloqueia a sinalização da substância P.
Pequenas moléculas relacionadas ao olcegepant ou anticorpos monoclonais, como fremanezumab, usados para enxaquecas, inibem a sinalização do CGRP.
No modelo de camundongo, esses medicamentos reduziram a inflamação e o dano tecidual. Surpreendentemente, eles até reduziram a carga de bactérias C. diff no intestino dos animais.
"Trabalhos recentes de outros sugerem que danos às células intestinais podem induzir a liberação de nutrientes que beneficiam o C. diff", disse Dong. "A resposta imune perturba o microbioma, o que promove o crescimento do C. diff. Uma vez que ajustamos essa resposta do hospedeiro, o C. diff é menos capaz de sobreviver."
Rao, que também é membro afiliado do Centro de Neurobiologia F.M. Kirby no Boston Children's, espera colaborar com seus colegas gastroenterologistas para desenvolver um ensaio clínico com um ou mais desses medicamentos. Eles provavelmente começariam com pacientes com C. diff resistente a antibióticos.
"Poderíamos começar usando esses medicamentos em conjunto com antibióticos, como terapia adjunta", sugeriu. "Sabemos que esses medicamentos são seguros."