A nova geração de drogas no manejo de infecções fúngicas

Anualmente, estima-se que mais de um bilhão de pessoas sejam acometidas por infecções fúngicas em todo o mundo, sendo que cerca de 6,5 milhões desenvolvem quadros que representam risco à vida. Além do impacto direto sobre a morbimortalidade, essas infecções comprometem significativamente a qualidade de vida dos pacientes e impõem uma carga crescente aos sistemas de saúde globais.

Atualmente, o tratamento das infecções fúngicas invasivas baseia-se exclusivamente em três grandes classes de antifúngicos: polienos, azóis e equinocandinas. Cada uma dessas atua por mecanismos distintos, direcionados a estruturas ou vias metabólicas essenciais de cada organismo. Contudo, a utilidade clínica desses medicamentos é limitada por fatores importantes, como o surgimento crescente de resistência antifúngica, o espectro de ação restrito e a ocorrência de eventos adversos relevantes.

Paralelamente, observa-se um aumento contínuo da demanda por antifúngicos, impulsionado pelo crescimento do número de pacientes imunocomprometidos e pela maior incidência de infecções fúngicas invasivas. Apesar disso, o desenvolvimento e a aplicação desses agentes enfrentam desafios consideráveis. Entre eles destacam-se o aumento das taxas de resistência, a seletividade limitada para determinadas espécies fúngicas e os efeitos colaterais significativos dos fármacos atualmente disponíveis.

Com o avanço da biologia molecular, da farmacologia e da química medicinal, diferentes estratégias inovadoras vêm sendo exploradas para superar essas limitações. Diante desse contexto, Li e colaboradores (2025) desenvolveram um artigo com o objetivo de apresentar uma visão abrangente sobre a classificação dos antifúngicos, seus mecanismos moleculares de ação e os principais desafios da terapia antifúngica contemporânea, além de discutir estratégias promissoras para o desenvolvimento de novos medicamentos.

Devido as infecções fúngicas representarem uma ameaça à saúde, a Organização Mundial da Saúde (OMS) estabeleceu uma lista de patógenos fúngicos prioritários, classificando espécies como Candida albicans, Candida auris, Aspergillus fumigatus e Cryptococcus neoformans no "Grupo de Prioridade Crítica". Esses são caracterizados por altas taxas de mortalidade, que podem chegar a 90% no caso de aspergilose invasiva e 70% na criptococose, além de apresentarem perfis de resistência crescente aos poucos agentes antifúngicos disponíveis na prática clínica.

Além disso, um número crescente de patógenos fúngicos emergentes e reemergentes, como espécies de Fusarium, Mucorales, Histoplasma capsulatum e Sporothrix, representa ameaças significativas para populações imunocomprometidas. Embora esses patógenos sejam menos prevalentes globalmente, sua morbidade e mortalidade podem estar substancialmente subestimadas devido à vigilância limitada, à baixa priorização nos sistemas de saúde pública e à endemicidade restrita a determinadas regiões geográficas. Esses patógenos frequentemente apresentam resistência intrínseca ou adquirida a agentes antifúngicos, o que limita severamente as opções terapêuticas.

O gênero Candida continua sendo uma das principais causas de infecções hospitalares, com a C. albicans permanecendo como a espécie mais prevalente, embora espécies não-albicans, como C. parapsilosis, C. glabrata e C. tropicalis, apresentem uma incidência crescente e maior resistência aos azóis e equinocandinas. Um destaque alarmante é a Candida auris, um patógeno multirresistente com capacidade única de colonizar superfícies abióticas e equipamentos médicos, o que facilita a transmissão nosocomial. A resistência ao fluconazol é detectada em 70% a 90% dos isolados, e sua tolerância a desinfetantes comuns aumenta sua persistência em ambientes de saúde.

No que diz respeito ao gênero Cryptococcus, a meningoencefalite causada por C. neoformans e C. gattii é uma das complicações mais graves em pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV), com uma mortalidade que se aproxima de 100% se não houver intervenção oportuna. Esses fungos exibem um acentuado neurotropismo, atravessando a barreira hematoencefálica por meio de mecanismos de transcitose ou através do modelo de "cavalo de Troia" dentro de monócitos. O tratamento é dificultado pela toxicidade da Anfotericina B e pela emergência de cepas resistentes ao fluconazol, além de fenômenos de tolerância e persistência fúngica, que permitem a sobrevivência do patógeno mesmo sob altas concentrações de antifúngicos.

A aspergilose invasiva, causada predominantemente pelo Aspergillus fumigatus, é uma preocupação crescente em pacientes imunocomprometidos. A resistência aos azóis pode surgir tanto pelo uso prolongado de antifúngicos em ambiente clínico quanto pela exposição ambiental a fungicidas agrícolas, que possuem semelhança estrutural com os azóis médicos. Essa resistência ambiental é particularmente difícil de controlar, pois os conídios resistentes podem se disseminar globalmente por via aérea ou através de produtos hortícolas. Uma vez inalados, esses conídios podem escapar da depuração imunológica em indivíduos suscetíveis, germinar e iniciar infecções invasivas com opções terapêuticas extremamente limitadas.

O Fusarium apresenta resistência intrínseca a múltiplos antifúngicos, incluindo azóis e equinocandinas, o que torna o tratamento clínico um desafio extremo. O avanço da resistência em todos esses grupos ressalta a necessidade urgente de novas estratégias terapêuticas e de um monitoramento epidemiológico rigoroso para mitigar o impacto dessas doenças.

Atualmente, o tratamento de infecções fúngicas invasivas baseia-se em três classes principais de fármacos: azóis, polienos e equinocandinas. Esses agentes atuam como antimetabólitos que visam estruturas fúngicas essenciais ou vias biossintéticas específicas. No entanto, a eficácia clínica dessas terapias é frequentemente limitada pela toxicidade, efeitos colaterais pronunciados e pela rápida emergência de mecanismos de resistência.

1.      Equinocandinas

As equinocandinas, como a caspofungina e a micafungina, atuam sobre a parede celular fúngica, exercendo seus efeitos ao interferir na biossíntese de componentes estruturais, desencadeando a perda da integridade celular. Por visarem uma estrutura ausente em células humanas, elas apresentam um perfil de segurança favorável. Entretanto, essas drogas apresentam eficácia limitada ou inexistente contra algumas espécies emergentes de Candida, como C. auris e C. parapsilosis.

O principal mecanismo de resistência às equinocandinas envolve mutações pontuais nos genes FKS1 e FKS2, que codificam as subunidades da enzima alvo. Essas mutações reduzem drasticamente a afinidade do fármaco pelo seu alvo biológico.

2.      Polienos

Os antifúngicos da classe dos polienos, como a nistatina, a anfotericina B (AmB) e a natamicina, são fármacos de amplo espectro amplamente utilizados no tratamento de infecções fúngicas oportunistas causadas por espécies de Candida, Cryptococcus, Aspergillus e Lentinus.

A AmB é o principal representante da classe, sendo um pilar na terapia de indução para infecções graves. Exerce sua atividade por meio de um mecanismo dual: liga-se diretamente ao ergosterol na membrana fúngica, que compromete a integridade da membrana e provocam o extravasamento de íons intracelulares, como Na⁺, K⁺, H⁺ e Cl⁻, culminando na inibição do crescimento fúngico. Além da desorganização da membra, o fármaco induz um surto oxidativo através da geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) no interior das células fúngicas, causando danos a componentes celulares críticos, como proteínas e DNA. O efeito combinado do desequilíbrio iônico e dos níveis elevados de ROS causam múltiplos danos deletérios que culminam na morte da célula fúngica.

Diferentemente de alvos proteicos, o ergosterol não é codificado por genes, o que torna a resistência aos polienos relativamente rara. No entanto, quando ocorre resistência, ela geralmente está associada a mutações na via de biossíntese do ergosterol, particularmente em genes como ERG2, ERG3, ERG5 e ERG1, resultando em uma membrana com composição alterada de esteróis que não interagem com o fármaco.

Apesar de sua elevada potência, os polienos, especialmente a AmB, estão associados a toxicidade significativa, incluindo nefrotoxicidade, reações relacionadas à infusão e irritação venosa no local da administração.

3.      Azóis

Os azóis (como fluconazol, o clotrimazol, o miconazol e o cetoconazol) são a classe mais utilizada devido à sua disponibilidade oral e amplo espectro. Eles exercem seus efeitos antifúngicos por meio da inibição da enzima lanosterol 14-α-demetilase, uma enzima essencial para a biossíntese do ergosterol, o que leva à desorganização da integridade e da função da membrana celular fúngica.

A resistência aos azóis envolve diversos mecanismos, como: superexpressão de bombas de efluxo e mutações pontuais ou superexpressão do gene ERG11, que reduzem a afinidade de ligação dos azóis à enzima-alvo.

4.      5-Fluorocitosina

Entre os antimetabólitos antifúngicos, a 5‑fluorocitosina (5‑FC) é o exemplo mais proeminente. Ela atua penetrando nas células fúngicas, atuando na via citosina permease e é convertida em 5-fluorouracil (5-FU), que interfere na síntese de DNA e RNA.

Apesar de sua utilidade clínica, a 5‑FC é propensa ao rápido desenvolvimento de resistência quando utilizada em monoterapia. Os principais mecanismos de resistência incluem mutações no gene FCY2, que codifica a permease de citosina (responsável pela captação do fármaco), e mutações no gene FCY1, que codifica a citosina desaminase (necessária para a ativação da 5‑FC).

Para aumentar a eficácia e reduzir o risco de resistência, a 5‑FC é geralmente utilizada em combinação com a AmB, especialmente no tratamento da meningite criptocócica. Além disso, apresenta atividade contra Candida albicans e alguns fungos saprofíticos.

Houve avanços significativos no desenvolvimento de novos agentes antifúngicos projetados especificamente para superar as limitações das terapias tradicionais e o aumento da resistência global. Entre os destaques dessa nova geração estão fármacos como o ibrexafungerpe, a rezafungina, o fosmanogepixe e o olorofim, que demonstram eficácia clínica promissora contra patógenos de prioridade crítica, como espécies de Candida multirresistentes e Aspergillus.

O ibrexafungerpe representa a primeira classe de inibidores β‑(1,3)‑D‑glucano sintase (GSI), administrado por via oral. Apresenta atividade de amplo espectro contra diversas espécies de Candida, incluindo cepas resistentes a azóis e equinocandinas, além de atividade contra Aspergillus, Penicillium variotii e alguns fungos dimórficos raros. Além de seu amplo espectro, que inclui Aspergillus e fungos dimórficos, o fármaco demonstrou uma acumulação preferencial em tecidos vaginais, o que o torna uma opção superior para o tratamento da candidíase vulvovaginal.

Paralelamente, a rezafungina surge como uma equinocandina de próxima geração com uma modificação estrutural que lhe confere uma meia-vida excepcionalmente longa, de aproximadamente 133 horas. Essa característica permite a administração intravenosa uma vez por semana, melhorando a adesão ao tratamento. Atualmente, foi aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de candidemia e candidíase invasiva, mas também tem demonstrado forte atividade contra a C. auris.

Outro agente promissor é o fosmanogepixe, um inibidor de primeira classe da enzima Gwt1, que interrompe a biossíntese de âncoras de glicosilfosfatidilinositol (GPI). Este mecanismo é fundamental para a integridade da parede celular e a adesão do fungo ao hospedeiro, sendo distinto de qualquer classe disponível atualmente, o que minimiza o risco de resistência cruzada. Apresenta potente atividade in vitro contra uma ampla gama de patógenos, incluindo Candida spp. (exceto C. krusei), C. auris e Aspergillus spp. Ademais, por apresentar uma biodisponibilidade superior a 90% e conseguir penetrar locais de difícil acesso, mostrou-se eficaz contra o grupo dos Mucorales.

O olorofim destaca-se por atingir a enzima diidroorotato desidrogenase, interrompendo a síntese de pirimidina e o metabolismo de DNA fúngico, consequentemente, levando à morte celular fúngica. Este fármaco tem se mostrado uma ferramenta vital contra o Aspergillus fumigatus resistente aos azóis. Outra inovação importante é o oteseconazole, um novo triazol desenhado para ter uma afinidade muito maior pela enzima CYP51 fúngica do que pelas enzimas homólogas humanas, resultando em menos efeitos colaterais e interações medicamentosas do que os azóis tradicionais. Ele foi aprovado pelo FDA para o tratamento da candidíase vulvovaginal recorrente. Por seu esquema posológico ser menos frequente, ele mora a adesão ao tratamento, tornando-o uma alternativa potencialmente superior aos azóis tradicionais.

O ATI‑2307 (T‑2307), um composto da classe das amidinas aromáticas, representa uma nova geração de inibidores da cadeia respiratória mitocondrial. Ele atua de forma seletiva sobre complexos mitocondriais fúngicos, bloqueando o transporte de elétrons e desorganizando o gradiente de prótons ao longo da membrana interna. Como consequência, ocorre dissipação do potencial de membrana, inibição da ATP sintase e depleção energética, resultando na interrupção do crescimento fúngico e na morte celular. Ele demonstrou forte atividade in vitro contra diversas espécies de Candida, havendo evidências preliminares de potencial eficácia contra outros fungos patogênicos, incluindo Rhizopus arrhizus, Mucor racemosus, Scedosporium spp. e Trichosporon asahii.

O metabolismo fúngico envolve uma ampla variedade de vias bioquímicas essenciais para o crescimento, a sobrevivência e a virulência, incluindo a utilização de N‑acetilglicosamina, o metabolismo da trealose, a biossíntese de lipídios, a produção de energia e o transporte intracelular. Esses processos representam alvos para o desenvolvimento de novos fármacos. Por exemplo, O (S)‑2‑amino‑4‑oxo‑5‑hidroxivalerato (RI‑331), um inibidor da homoserina desidrogenase, atua por meio de um mecanismo de “suicídio enzimático”, ligando‑se irreversivelmente e inativando a Hom6p, uma enzima envolvida na biossíntese de aminoácidos, o que culmina na morte da célula fúngica.

Atualmente, uma estratégia inovadora é o “sequestro de ferro”. Essa abordagem consiste na interrupção da biossíntese de sideróforos (ferríferos), moléculas das quais os fungos dependem para adquirir ferro do ambiente. A celastrol, derivada de Tripterygium wilfordii, inibe a monooxigenase dependente de flavina FerA, essencial para a síntese de sideróforos em Aspergillus fumigatus, resultando em privação de ferro e supressão do crescimento fúngico.

Por fim, as vacinas fúngicas oferecem uma estratégia proativa para prevenir ou controlar infecções. Duas vacinas recombinantes contra Candida, PEV7 e NDV‑3A, demonstraram segurança e imunogenicidade em estudos de Fase I.

Em conjunto, esses agentes representam uma mudança significativa no panorama da terapia antifúngica, expandindo as opções de tratamento além dos mecanismos tradicionais, preenchendo lacunas relacionadas à resistência e oferecendo perfis farmacológicos e centrados no paciente mais favoráveis. Pesquisas futuras devem continuar avaliando esses novos agentes em diversos cenários clínicos e frente a ameaças fúngicas emergentes.

O cenário atual exige abordagens que não apenas identifiquem novos alvos, mas que também otimizem a entrega de fármacos já existentes e reduzam a toxicidade clínica. Para isso, a ciência tem avançado em frentes distintas, que incluem a terapia combinada, o reposicionamento de fármacos, a nanotecnologia farmacêutica, o uso de Inteligência Artificial (IA) e a exploração de compostos da medicina tradicional.

Uma das estratégias mais promissoras é a terapia combinada, que utiliza drogas com mecanismos de ação distintos para gerar efeitos sinérgicos ou aditivos. Essa abordagem permite a redução da dose necessária de cada agente, diminuindo a toxicidade sistêmica e dificultando a evolução de mecanismos de resistência durante o tratamento. Além disso, reposicionamento de fármacos busca identificar atividade antifúngica em medicamentos já aprovados para outras indicações. Essa estratégia é extremamente eficiente em termos de custo e tempo, pois os perfis de segurança em humanos já são conhecidos. Drogas como a sertralina e o ibuprofeno demonstraram capacidade de danificar membranas fúngicas ou inibir fatores de virulência, oferecendo novas opções para o manejo de patógenos multirresistentes.

A nanotecnologia farmacêutica revolucionou a forma como os antifúngicos são administrados, focando na melhoria da solubilidade e no direcionamento tecidual. Um exemplo notável é o MAT2203, uma formulação oral de nanocristais lipídicos de AmB. Nesse sistema, células de defesa como macrófagos "engolem" os nanocristais e os transportam diretamente para o sítio da infecção. Neste, a baixa concentração de cálcio intracelular dispara a liberação do fármaco, evitando os danos renais e sistêmicos típicos da administração intravenosa convencional.

Além das formulações, o desenvolvimento de peptídeos antimicrobianos (AMPs) sintéticos representa uma nova fronteira terapêutica. Peptídeos como o CGA-N12, desenhados para atingir alvos altamente específicos como a enzima KRE9 (essencial para a síntese de β-1,6-glucano), conseguem interromper a integridade estrutural da parede celular de forma mais eficaz que azóis tradicionais. Embora enfrentem desafios de estabilidade e custo, esses peptídeos são candidatos ideais para combater fungos que já desenvolveram resistência aos tratamentos de primeira linha.

A integração da IA e da bioinformática transformou a descoberta de novos compostos, permitindo a triagem virtual de milhares de moléculas e a predição de interações droga-alvo com alta precisão. Essa precisão computacional acelera o design de inibidores mais potentes e específicos, reduzindo o espaço de teste laboratorial e aumentando as taxas de sucesso no pipeline de desenvolvimento.

Por fim, a reavaliação de compostos da medicina tradicional chinesa tem revelado "novas estrelas" para o arsenal antifúngico. Como cerca de 80% dos antibióticos clínicos derivam de produtos naturais, substâncias como a berberina, o honokiol e o shikonin estão sendo estudadas por sua capacidade de induzir estresse oxidativo, interromper o metabolismo energético mitocondrial e inibir a formação de biofilmes. Essas moléculas muitas vezes apresentam mecanismos de ação multifacetados, tornando-as ferramentas valiosas tanto em monoterapia quanto em esquemas de sensibilização para drogas convencionais.

A pesquisa de novos agentes antifúngicos está avançando de forma acelerada, impulsionada pela necessidade crítica de melhorar os desfechos terapêuticos e enfrentar a crescente resistência global. O futuro da área depende de uma abordagem multidisciplinar que integre a farmacologia inovadora, a biotecnologia e uma compreensão sistêmica das interações entre o hospedeiro e o patógeno. Estratégias que vão desde a otimização estrutural de moléculas conhecidas até o design de drogas alvo-específicas e o desenvolvimento de plataformas de entrega de fármacos de última geração são fundamentais para este progresso.