A dieta cetogênica é eficaz na depressão resistente ao tratamento?

A depressão resistente ao tratamento (DRT) é um desafio clínico significativo, definida pela ausência de resposta a pelo menos dois agentes antidepressivos distintos administrados em doses adequadas. Nesse cenário, a dieta cetogênica (DC), um regime de alto teor de gordura e baixo teor de carboidratos, tem sido proposta como uma intervenção metabólica inovadora para transtornos psiquiátricos. A base biológica para a sua aplicação reside na capacidade dos corpos cetônicos de alterarem as vias metabólicas, de neurotransmissores, inflamatórias e do eixo intestino-cérebro, que são potencialmente relevantes para as hipóteses metabólicas da depressão.

Apesar do potencial terapêutico sugerido por evidências pré-clínicas e relatos de casos, os dados disponíveis até então eram limitados por amostras pequenas e pela falta de grupos de controle, o que impedia conclusões definitivas sobre a eficácia da DC na DRT. Diante dessa lacuna, Gao e colaboradores (2026) conduziram um ensaio clínico para testar se a DC seria eficaz na redução da gravidade da depressão quando comparada a um grupo de controle que recebesse o mesmo nível de suporte dietético especializado.

O estudo foi delineado como um ensaio clínico randomizado, de braço único-cego, realizado no Reino Unido entre fevereiro e junho de 2024. Foram recrutados 88 participantes (44 em cada grupo), com idades entre 18 e 65 anos, todos com diagnóstico de DRT. A elegibilidade exigia que os pacientes tivessem falhado na resposta a pelo menos dois antidepressivos em doses adequadas durante o episódio atual e apresentassem uma pontuação basal de pelo menos 15 no 9-item Patient Health Questionnaire (PHQ-9), indicando depressão de moderada a grave.

A intervenção ativa consistiu em uma DC modificada por seis semanas, com restrição de carboidratos a menos de 30g por dia e 15%-20% da energia proveniente de proteínas. Para garantir a adesão e o rigor metodológico, os participantes receberam gratuitamente três refeições diárias preparadas, lanches e tiras de teste de cetonúria urinária, além de suporte semanal de 30 minutos com nutricionistas. Um diferencial do estudo foi o ajuste das metas energéticas individuais para manter a estabilidade do peso, eliminando o impacto da perda de peso como variável de confusão na melhora do humor.

O grupo de controle seguiu uma dieta fitoquímica, focada no aumento da ingestão de vegetais e frutas e na troca de gorduras saturadas por insaturadas, recebendo o mesmo nível de suporte profissional e orientações para manutenção do peso.

O desfecho primário foi a diferença entre os grupos na alteração da pontuação do PHQ-9 entre o início do estudo e a sexta semana. Como desfechos secundários, os pesquisadores avaliaram a remissão da depressão (PHQ-9 ≤4), níveis de ansiedade, anedonia, comprometimento cognitivo, qualidade de vida e funcionalidade social e laboral, com um acompanhamento final de 12 semanas para observar a sustentabilidade dos efeitos após a retirada do suporte intensivo.

No total, 88 participantes, com média de idade de 42,1 anos e predominância feminina (69%), foram incluídos no estudo. Os resultados revelaram melhorias acentuadas na gravidade da depressão em ambos os braços do estudo. No desfecho primário, o grupo submetido à DC apresentou uma redução média na pontuação do PHQ-9 de 10,5 pontos, enquanto o da dieta fitoquímica teve uma redução de 8,3 pontos após seis semanas. Essa diferença de -2,18 pontos entre os grupos foi estatisticamente significativa, com um tamanho de efeito moderado. Entretanto, essa superioridade não se manteve no acompanhamento de 12 semanas, quando a diferença entre os grupos deixou de ser significativa.

Em relação aos desfechos secundários, não foram observadas diferenças significativas entre a DC e o controle para ansiedade, anedonia, comprometimento cognitivo, qualidade de vida ou funcionalidade social na sexta semana. Embora a taxa de remissão tenha sido numericamente superior no grupo DC (25% vs. 9% no grupo controle), essa diferença não atingiu significância estatística.

Um dado clínico relevante surgiu na análise de subgrupos: participantes com depressão grave (PHQ-9 entre 20 e 27) apresentaram uma resposta significativamente maior à DC do que aqueles com depressão moderadamente grave, com uma diferença entre os grupos de -4,73 pontos na sexta semana.

Quanto à adesão e biomarcadores, a maioria dos participantes do grupo DC manteve a cetose urinária durante a fase de intervenção, com 64% conseguindo concentrações de cetonas ≥1,5 mmol/L em pelo menos 60% do tempo. Contudo, análises exploratórias não encontraram uma correlação significativa entre a concentração de cetonas e a magnitude da melhora do PHQ-9. Além disso, curiosamente, participantes com níveis médios de cetonas inferiores a 1,5 mmol/L mostraram reduções de pontuação maiores do que aqueles com níveis mais elevados.

Por fim, o estudo demonstrou a segurança da intervenção, sem o registro de eventos adversos graves, embora a adesão tenha caído drasticamente após a retirada do suporte e do fornecimento das refeições na 12ª semana.

Em conclusão, a DC demonstrou benefícios antidepressivos modestos como tratamento adjuvante para indivíduos com DRT. Na sexta semana de intervenção, observou-se uma melhora estatisticamente superior no grupo submetido à DC em comparação ao controle, embora a relevância clínica desse achado seja debatida, visto que o tamanho do efeito foi considerado moderado e não se traduziu em melhorias significativas em desfechos secundários. Um dado relevante para a estratificação clínica foi que o efeito terapêutico pareceu ser substancialmente maior em pacientes com depressão grave, enquanto aqueles com quadros moderadamente graves não apresentaram benefícios claros especificamente atribuíveis à dieta.

A sustentabilidade e a adesão à intervenção surgiram como os principais obstáculos práticos. Embora a maioria dos participantes tenha mantido a cetose durante o período de suporte intensivo, apenas 9% dos pacientes continuaram a dieta após o encerramento do suporte na 12ª semana. Além disso, o fato de não ter sido encontrada uma correlação direta entre os níveis de cetonas e a redução dos sintomas depressivos sugere que os benefícios observados podem ter sido influenciados pelo suporte nutricional intensivo, pela conveniência das refeições prontas ou pela expectativa de melhora inerente à participação no estudo.