A alta carga viral nos pulmões aumenta a mortalidade por COVID-19

A insuficiência respiratória está associada ao aumento da mortalidade em pacientes com COVID-19. Não existem biomarcadores respiratórios inferiores validados para prever o resultado clínico. Os autores investigaram se as infecções respiratórias bacterianas estavam associadas a um desfecho clínico insatisfatório de COVID-19 em uma coorte observacional prospectiva de 589 adultos gravemente enfermos, todos necessitando de ventilação mecânica.

Para um subconjunto de 142 pacientes submetidos à broncoscopia, os autores quantificaram a carga viral SARS-CoV-2, analisaram o microbioma do trato respiratório inferior usando metagenômica e metatranscriptômica e traçaram o perfil da resposta imune do hospedeiro.

A aquisição de um patógeno respiratório no hospital não foi associada a um desfecho fatal. O desfecho clínico ruim foi associado ao enriquecimento das vias aéreas inferiores com um comensal oral (Mycoplasma salivarium).

O aumento da abundância de SARS-CoV-2, baixa resposta de anticorpos anti-SARS-CoV-2 e um perfil distinto de transcriptoma respiratório inferior do hospedeiro foram os mais preditivos de mortalidade.

Os dados fornecem evidências de que as infecções respiratórias secundárias não causam mortalidade no COVID-19 e as estratégias de manejo clínico devem priorizar a redução da replicação viral e a maximização das respostas do hospedeiro ao SARS-CoV-2.

Figura 1: Análise da carga viral do SARS-CoV-2 e do metatranscriptoma do vírus. (a, b) cópias do gene SARS-CoV-2 N por ml, normalizado para o gene RNase P humano, comparando amostras emparelhadas do trato respiratório superior e inferior (a) e níveis em BAL comparando grupos de resultados clínicos em 142 indivíduos (b) LLD, nível mais baixo de detecção em 0,3 cópias normalizadas ml - 1. As linhas horizontais representam a mediana. * U P de Mann-Whitney bilateral = 0,038. ** Mann-Whitney U P de dois lados = 0,001. (c) Análise de correlação entre os níveis de sgRNA e a carga viral estimada por RT-PCR para os níveis do SARS-CoV-2 N. (d, e) Diagrama de bolhas mostrando os resultados DESeq de vírus de RNA (d) e os fagos de DNA expressos ( e) enriquecido em cada comparação de resultados clínicos (o tamanho da bolha é baseado na abundância relativa mediana para aqueles encontrados estatisticamente significativos; a linha pontilhada vermelha separa as mudanças (direita) e as dobras negativas (esquerda); o texto em azul indica significância estatística).

As descobertas desafiam as teorias anteriores de que infecções como a pneumonia ou uma reação exagerada do sistema imunológico do corpo são fatores importantes nas mortes por COVID-19, observaram os pesquisadores.

Para chegar a essa conclusão, os pesquisadores analisaram amostras de bactérias e fungos dos pulmões de 589 pacientes hospitalizados com COVID-19 que estavam gravemente enfermos e necessitaram de ventilação mecânica.

Em média, os pacientes que morreram tinham 10 vezes mais quantidade de vírus em seu trato respiratório inferior do que aqueles que sobreviveram à doença.

"Nossas descobertas sugerem que a falha do corpo em lidar com o grande número de vírus que infectam os pulmões é em grande parte responsável pelas mortes de COVID-19 na pandemia", disse o principal autor do estudo, o Dr. Imran Sulaiman, professor adjunto em Departamento de Saúde Langone da NYU. Medicina.

Não houve evidência de infecção bacteriana secundária como causa das mortes, mas isso pode ser porque os pacientes receberam grandes quantidades de antibióticos, disseram os autores do estudo, publicado online em 31 de agosto na revista Nature Microbiology.

Diretrizes dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA não recomendam a administração de antivirais como remdesivir para pacientes com COVID-19 gravemente enfermos sob ventilação mecânica, mas essas descobertas sugerem que esses medicamentos podem realmente beneficiar esses pacientes. Sulaiman disse em um comunicado à imprensa da NYU Langone.

De acordo com o principal autor do estudo, Dr. Leopoldo Segal, professor associado do departamento de medicina da NYU Langone, "Esses resultados sugerem que um problema com o sistema imunológico adaptativo o impede de lutar efetivamente contra o coronavírus. Se pudermos identificar a fonte dele. O problema é que podemos encontrar um tratamento eficaz que funcione fortalecendo as próprias defesas do corpo."

Segal observou que o estudo incluiu apenas pacientes que sobreviveram às duas primeiras semanas de hospitalização, portanto, é possível que infecções bacterianas ou reações autoimunes possam desempenhar um papel maior nas mortes por COVID-19 que ocorrem mais cedo.

O próximo passo da equipe de pesquisa é investigar como a comunidade microbiana e a resposta imunológica nos pulmões dos pacientes com COVID-19 mudam ao longo do tempo, disse Segal.

A taxa de mortalidade para pacientes com COVID-19 que devem usar respiradores mecânicos é de aproximadamente 70%.

Conclusão

Em resumo, os autores apresentaram a primeira avaliação do microbioma do trato respiratório inferior usando uma abordagem metagenômica e metatranscriptômica, juntamente com o perfil imunológico do hospedeiro, em pacientes gravemente enfermos com COVID-19 que requerem VM invasiva. A análise do metatranscriptoma de RNA mostrou uma associação entre a abundância do SARS-CoV-2 e a mortalidade, consistente com o sinal encontrado quando a carga viral foi avaliada por rRT-PCR direcionado.

Essas assinaturas virais foram correlacionadas com um pico mais baixo de anti-SARS-CoV-2 IgG e assinaturas transcriptômicas do hospedeiro no trato respiratório inferior associadas a um desfecho desfavorável. É importante ressaltar que, tanto por meio de dados de cultura e NGS, não encontramos nenhuma evidência de uma associação entre infecções não tratadas com patógenos respiratórios secundários e mortalidade.

Juntos, esses dados sugerem que a replicação ativa de SARS-CoV-2 do trato respiratório inferior e respostas deficientes de anticorpos específicos para SARS-CoV-2 são os principais responsáveis ​​pelo aumento da mortalidade em pacientes com COVID-19 que requerem VM.

O papel potencial do comensal oral, como M. salivarium, precisa ser mais explorado. É possível que M. salivarium possa afetar células imunes importantes, e recentemente foi relatado uma alta prevalência em pacientes com pneumonia adquirida por ventilador.

Crucialmente, a descoberta de que o SARS-CoV-2 evita e/ou desvia as respostas imunes inatas/adaptativas eficazes indica que as terapias que visam controlar a replicação viral ou induzir uma resposta imune antiviral direcionada podem ser a abordagem mais promissora para pacientes hospitalizados com SARS-CoV -2 infecção que requer VM invasiva.