Criptococose associada ao HIV

A maioria das infecções criptocócicas associadas ao HIV são causadas por Cryptococcus neoformans, mas ocasionalmente a causa é Cryptococcus gattii. O primeiro é encontrado em todo o mundo, enquanto o segundo é mais prevalente na Austrália e em regiões subtropicais semelhantes, e no noroeste do Pacífico.

Antes da era da terapia antirretroviral (TARV) eficaz, quase 5% a 8% dos pacientes com HIV em países de alta renda tinham criptococose disseminada.

As estimativas atuais indicam que, em todo o mundo, ocorrem aproximadamente 280.000 casos/ano de infecção criptocócica em pessoas com AIDS.

A doença é responsável por 15% das mortes relacionadas à AIDS.

Os casos em pessoas com HIV são observados naqueles com contagens de células T CD4 <100 células/mm³. A incidência da doença diminuiu substancialmente entre as pessoas tratadas com anti-retrovirais eficazes.

Em pessoas com HIV, a criptococose comumente se apresenta como meningite subaguda ou meningoencefalite com febre, mal-estar e dor de cabeça, que se desenvolvem lentamente ao longo de várias semanas (início médio: 2 semanas após a infecção). Os sinais e sintomas meníngeos clássicos ocorrem em apenas um quarto a um terço dos pacientes infectados.

Alguns apresentam encefalopatia, como letargia, alteração da capacidade mental, alterações da personalidade e perda de memória, que geralmente são resultado de hipertensão intracraniana (HEC). Em pessoas que desenvolvem meningite criptocócica (MCr) logo após o início da TARV, o início dos sintomas pode ser mais agudo, provavelmente relacionado ao desmascaramento da síndrome inflamatória de reconstituição imunológica (SIRI).

Em geral, a criptococose se espalha quando o paciente tem HIV. Apesar da doença disseminada, os pacientes podem ter poucos sintomas.

Qualquer órgão pode ser afetado e as lesões cutâneas podem se manifestar de diferentes formas, por exemplo, umbilicadas ou semelhantes às do molusco contagioso. Uma infecção pulmonar isolada também é possível; com tosse e dispneia e radiografia de tórax mostrando consolidação lobar e, menos frequentemente, infiltrados nodulares. A criptococose pulmonar pode se apresentar como uma síndrome do desconforto respiratório agudo e até mesmo mimetizar a pneumonia por Pneumocystis.

A análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) geralmente mostra níveis protéicos levemente elevados, concentrações de glicose baixas a normais e pleocitose variável, principalmente com predominância de linfócitos. Alguns pacientes com HIV têm muito poucas células inflamatórias no LCR. Uma preparação de coloração de Gram ou tinta nanquim pode mostrar muitas formas de levedura. Em pacientes com HIV e MCr, a pressão de abertura do LCR (PrAp) pode estar elevada, com pressões ≥25 cm H2O em 60-80% dos pacientes.

A doença criptocócica pode ser diagnosticada por cultura, microscopia do LCR, detecção do antígeno criptocócico (CrAg) ou reação em cadeia da polimerase do LCR (PCR). Em pacientes com MCr relacionado ao HIV, quase 50% das hemoculturas e 80% das culturas do LCR são positivas. Em geral, colônias visíveis de Cryptococcus em uma placa de ágar Sabouraud dextrose podem ser detectadas em 7 dias.

O criptococo pode ocasionalmente ser identificado no LCR como levedura Gram-positiva mal corada pela coloração de Gram. A coloração com tinta nanquim do LCR mostra levedura encapsulada em 60% a 80% dos casos, mas seu uso agora é menos frequente. A tinta nanquim é relativamente insensível no início da doença, quando há <1.000 unidades formadoras de colônias de Cryptococcus/ml.

CrAg no LCR geralmente é positivo em pacientes com meningoencefalite criptocócica; No entanto, pode haver meningite precoce com estudos negativos do LCR e apenas Cr Ag positivo no sangue. Portanto, os indivíduos imunossuprimidos com um distúrbio desconhecido do sistema nervoso central (SNC) e infecções criptocócicas não meníngeas devem sempre fazer um teste de CrAg sérico. Pode estar presente semanas ou meses antes do início dos sintomas.

Existem métodos para detecção de antígenos: aglutinação de látex, imunoensaio enzimático e teste de fluxo lateral (LFA). Nos EUA, o teste IMMY CrAg LFA (IMMY, Norman, Oklahoma) é o único LFA para CrAg aprovado pelo FDA (Food and Drug Administration). É uma ferramenta útil de triagem, em soro ou plasma, como teste inicial, para diagnosticar criptococose em pacientes com HIV, e também pode ser usado em sangue total ou LCR. O teste de CrAg sérico ou plasmático pode ser particularmente útil quando uma punção lombar é retardada ou recusada.

Em um paciente com HIV, quando os títulos de LFA CrAg séricos são >: 160, a doença disseminada torna-se cada vez mais provável e, quando os títulos de LFA CrAg são> 1: 640, deve-se presumir que há envolvimento disseminado e/ou doença do SNC, independentemente da resultados do teste de LCR. Os títulos de antígeno por LFA são aproximadamente 4 vezes maiores do que com aglutinação de látex ou imunoensaio enzimático, então um título de 1: 640 por LFA é quase igual a um título de 1: 160 por imunoensaio enzimático ou aglutinação de látex.

Em 2016, o FDA aprovou o Ensaio de PCR do Painel de Meningite/Encefalite BioFire FilmArray (Biofire Diagnostics, Salt Lake City, UT). Este PCR multiplex analisa 14 alvos, incluindo C. neoformans e C. gattii, e funciona bem em infecções com carga fúngica moderada a alta. Foram observados resultados falsos negativos quando há uma carga baixa de organismos.

Um PCR negativo no LCR não exclui completamente o MCr, e os testes de sangue e CrAg no LCR devem sempre ser realizados simultaneamente. A CRP parece ter utilidade diagnóstica quando se suspeita de um segundo episódio de MCr. O teste demonstrou diferenciar uma recaída (CRP positiva) de IRIS (CRP negativa).

A exposição ao Cryptococcus é onipresente no meio ambiente.

Pessoas com HIV não podem evitar completamente a exposição a C. neoformans ou C. gattii. As poucas evidências epidemiológicas sugerem que a exposição a fezes secas de pássaros, incluindo galinhas e pássaros de estimação, pode aumentar o risco de infecção.

Nos Estados Unidos, a incidência de doença criptocócica é baixa entre as pessoas com HIV. No entanto, um relatório indica que entre os participantes do estudo com contagens de CD4 no sangue periférico ≤100 células/mm³, a prevalência de antigenemia criptocócica, que pressagia a doença, foi de 2,9%, enquanto naqueles com contagens de CD4, CD4 ≤50 células/mm³, a prevalência foi de 4,3%.

Os testes de vigilância de rotina usando CrAg no soro de indivíduos HIV-positivos recém-diagnosticados sem sinais clínicos óbvios de meningite são recomendados para pacientes cuja contagem de CD4 é ≤100 células/mm³ e particularmente aqueles com contagem de CD4 ≤ 50 células/mm³. Em geral, um teste positivo requer avaliação do LCR para procurar infecção do SNC, particularmente quando o título de LFA sérico é ≥1: 160.

Ensaios clínicos controlados prospectivos indicam que o fluconazol ou itraconazol profilático pode reduzir a frequência da doença criptocócica primária em pacientes HIV com contagens de CD4 <100 células/mm³.

No entanto, nos EUA, a profilaxia primária não é recomendada na ausência de um teste de CrAg sérico positivo devido à infrequência relativa de doença criptocócica, a falta de benefício de sobrevida associado à profilaxia, a possibilidade de interações medicamentosas, potencial desenvolvimento de resistência a medicamentos antifúngicos e custos.

El tratamiento consta de 3 fases: inducción, consolidación y mantenimiento.

> Indução

Para o tratamento de indução de MCr e outras formas de criptococose extrapulmonar, é recomendada uma formulação de anfotericina B administrada por via intravenosa, em combinação com flucitosina oral. Historicamente, a formulação preferida tem sido o desoxicolato de anfotericina B em doses de 0,7 a 1,0 mg/kg/dia. No entanto, há evidências crescentes de que as formulações lipídicas de anfotericina B são eficazes para criptococose, particularmente em pacientes com disfunção renal clinicamente significativa durante a terapia ou que têm probabilidade de desenvolver lesão renal aguda.

O regime de anfotericina B lipossomal (3 mg/kg/dia) mostrou ser tão eficaz com menos nefrotoxicidade. Em animais, uma dose única de 10 mg/kg de anfotericina B lipossomal tem taxas semelhantes de eliminação de levedura do LCR e menos toxicidade do que o desoxicolato de anfotericina B administrado 47 dias.

O regime preferido para esta primeira fase para pacientes com função renal normal é 2 semanas de uma formulação de anfotericina B, 1/dia mais flucitosina, 25 mg/kg 4/dia. A formulação preferida é a anfotericina B, na dose de 3-4 mg/kg/dia.

O desoxicolato de anfotericina B na dose de 0,7 a 1,0 mg/kg/dia é igualmente eficaz e pode ser usado quando os custos das formulações lipídicas são proibitivos e/ou é improvável que interrompa a terapia de indução devido a lesão renal. O estudo CLEAR não comparativo demonstrou uma taxa de resposta de 58% em pacientes com HIV tratados com 4,4 mg/kg/dia de um complexo lipídico de anfotericina B. Portanto, 5 mg/kg/dia dessa formulação pode ser uma alternativa à anfotericina B, embora poucos dados estejam disponíveis.

Ao usar a flucitosina, a monitorização terapêutica deve ser realizada, principalmente em pacientes com insuficiência renal. As concentrações máximas de flucitosina sérica devem ser obtidas 2 horas após a dose após a terceira ou quinta dose. As concentrações séricas máximas devem estar entre 25 - 100 mg/l.

A função renal deve ser monitorada de perto e a dose de flucitosina ajustada na insuficiência renal. A dose de flucitosina deve ser reduzida em 50% para cada redução de 50% na depuração da creatinina. A adição de flucitosina ao regime de anfotericina B na fase aguda está associada a uma esterilização mais rápida do LCR e a um benefício de sobrevida. Um ensaio clínico mostrou que 1 mg/kg/dia de desoxicolato de anfotericina B mais flucitosina resultou em aumento da sobrevida em comparação com a mesma dose de anfotericina B sem flucitosina.

Na ausência de flutosina suplementar, fluconazol suplementar (800 a 1.200 mg/dia) mais anfotericina B têm sido usados, mas flucitosina suplementar resulta em melhor sobrevida do que fluconazol suplementar. Em algumas circunstâncias, outras opções são: anfotericina B desoxicolato sozinho ou com 800 a 1.200 mg/dia de fluconazol; formulação lipídica de anfotericina B sozinha; uma dose única de fluconazol 800 a 1.200 mg/dia. Mas, a formulação é a formulação lipídica de anfotericina B mais flucitosina. Outra alternativa potencial é o fluconazol (1.200 mg/dia) mais flucitosina, enquanto alguns especialistas usariam fluconazol 800 mg/dia com flucitosina.

O fluconazol sozinho é inferior à anfotericina B para terapia de indução e é recomendado apenas para pacientes que não toleram ou não respondem ao tratamento padrão. Se o fluconazol for usado apenas para terapia de indução primária, a dose diária inicial deve ser de 1.200 mg. A duração da terapia de indução sempre foi de 2 semanas.

Num ensaio clínico multicêntrico que avaliou os resultados de 10 semanas de tratamento com MCr em 721 adultos africanos com HIV, foi demonstrado que 1 semana de terapêutica com anfotericina B desoxicolato não foi inferior a 2 semanas. Em um ano, o regime de 1 semana em 236 pacientes no mesmo ensaio terapêutico não foi consistentemente inferior ao regime de 2 semanas.

Portanto, em ambientes com recursos limitados, prefere-se atualmente 1 semana de anfotericina B desoxicolato com flucitosina seguida por altas doses de fluconazol. No entanto, em ambientes com muitos recursos, onde formulações de anfotericina B lipossomal ou outros lipídios menos tóxicos são usados, e há maior capacidade de fornecer cuidados de suporte para mitigar a toxicidade da anfotericina B, 2 semanas de terapia de indução combinada com anfotericina.

> Consolidação

A punção lombar e a repetição da cultura do LCR devem ser realizadas 2 semanas após a terapia de indução. Nesse momento, os pacientes clinicamente estáveis ​​podem prosseguir para a terapia de consolidação, enquanto se aguardam os resultados da cultura do LCR.

A terapia de indução bem-sucedida é definida como melhora clínica substancial e cultura de LCR negativa por punção lombar no final da indução. Frequentemente, na segunda semana de tratamento, a tinta nanquim e o CSF ​​CrAg permanecem positivos e não são indicativos de falha.

O monitoramento dos títulos de CrAg no soro ou no LCR não tem valor na determinação da resposta inicial ao tratamento e não é recomendado.

Se novos sinais ou sintomas clínicos surgirem posteriormente, repita a punção lombar, com dosagem do PrAp lombar e cultura do LCR. A terapia de consolidação deve ser iniciada com fluconazol 800 mg/dia, a dose recomendada com base em vários ensaios, que a compararam com 400 mg. Essa dose fornece concentrações no LCR que são apenas fungistáticas.

Outros estudos mostraram que a atividade antifúngica precoce do fluconazol no LCR de pacientes com MCr aumenta linearmente com o aumento das doses do medicamento. Em pacientes clinicamente estáveis, a dose de 800 mg/dia de fluconazol pode ser reduzida para 400 mg/dia, uma vez esterilizado o LCR e iniciado o TARV.

Para pacientes que completaram 2 semanas de terapia de indução, mas não melhoraram clinicamente ou permaneceram clinicamente instáveis, é recomendado continuar a anfotericina B mais flucitosina até a esterilidade do LCR.

Para pacientes que melhoraram clinicamente, mas as culturas de LCR permanecem positivas após 2 semanas de terapia de indução, a dose de fluconazol deve ser aumentada para 1.200 mg/dia e outra punção lombar 2 semanas depois.

Todos os pacientes com culturas de LCR positivas na semana 2, a terapia de consolidação deve continuar por 8 semanas e obter culturas de LCR negativas.

Uma abordagem alternativa para pacientes ambulatoriais que não estão doentes o suficiente para serem hospitalizados, mas ainda têm culturas de LCR positivo após 2 semanas de terapia de indução, é continuar a flucitosina por mais 2 semanas junto com 1.200 mg/dia de fluconazol, antes de iniciar a terapia de consolidação com um único medicamento.

O itraconazol pode ser uma alternativa para a terapia de consolidação, mas é claramente inferior ao fluconazol. Existem poucos dados sobre o uso dos triazóis mais recentes (voriconazol, posaconazol e isavuconazol) na criptococose. Os antifúngicos triazólicos de espectro estendido para o tratamento de casos refratários atingem uma taxa de sucesso de quase 50%.

Atualmente, não há estudos que apoiem o uso dos novos triazóis mencionados anteriormente, portanto, eles não são recomendados para consolidação ou terapias de manutenção. As equinocandinas não têm atividade contra Cryptococcus spp. e não são recomendados para o tratamento clínico da criptococose.

> Manutenção

Fluconazol 200 mg por dia é usado para tratamento de manutenção e é continuado por pelo menos 1 ano a partir do início da terapia antifúngica.

> Tratamento de criptococose não CNS e antigenemia assintomática

A criptococose extrapulmonar não relacionada ao SNC e a doença pulmonar difusa devem ser tratadas da mesma forma que a doença do SNC. Para aqueles com sintomas leves a moderados e apenas infiltrados pulmonares focais, 400 a 800 mg/dia de fluconazol é recomendado por 10 semanas, seguido por 200 mg/dia por 6 meses, combinado com TARV eficaz.

Pacientes com antigenemia criptocócica isolada ou assintomática sem meningite e baixos títulos de CrAg sérico (ou seja, <1: 320 usando LFA) podem ser tratados de forma semelhante a pacientes com sintomas leves a moderados e apenas criptococose pulmonar focal com fluconazol de 400 a 800 mg por dia.

Se o título de CrAg sérico por LFA for ≥ 1:640 (ou > 1:160 por EIA ou aglutinação de látex), mesmo na ausência de meningite, o risco de mortalidade e/ou progressão para meningite aumenta com a monoterapia com fluconazol sozinho, e os pacientes devem receber o mesmo tratamento que os pacientes com meningite criptocócica.

Todos os pacientes com antigenemia criptocócica assintomática devem ter uma amostra de LCR para descartar doença do SNC.

Se os títulos séricos de CrAg forem> 1: 640 com o teste de LFA e uma amostra de LCR não estiver disponível, o envolvimento do SNC é assumido, independentemente dos resultados da cultura do LCR ou dos sinais ou sintomas, sintomas clínicos e o paciente deve ser tratado como portador de doença do SNC.

> Considerações especiais sobre o início da TARV

Ao contrário de outras infecções oportunistas, o início da TARV geralmente é adiado por 4 a 6 semanas após o início dos agentes antifúngicos). A maioria dos especialistas pretende iniciar o TARV após 4 a 6 semanas de tratamento antifúngico; mas fatores individuais do paciente podem alterar esse momento.

Em geral, antes do início da TARV, a esterilidade do LCR deve ser confirmada para reduzir o risco de IRIS. Se a TARV precisar ser antecipada, o paciente deve ser monitorado de perto para IRIS paradoxal com um baixo limiar para intervenção.

Todos os antifúngicos triazólicos têm potencial para interações complexas e possivelmente bidirecionais com certos agentes antirretrovirais.

> Monitorando a resposta à terapia e eventos adversos

HEC pode causar deterioração clínica apesar de uma resposta microbiológica. Se o PrAp do LCR lombar for ≥25 cm H₂O em decúbito lateral, a probabilidade de complicações é maior. Embora não esteja claro qual dos pacientes com PrApj lombar elevado experimentará deterioração clínica, aqueles com sintomas e sinais de HEC requerem intervenção clínica imediata para reduzir a pressão intracraniana.

O controle do HEC é essencial para reduzir a mortalidade aguda. A PrAp lombar deve ser medida em todos os pacientes com MCr no momento do diagnóstico. No entanto, na prática de rotina, LCR PrAp muitas vezes não é medido. Quando o PrAp não foi medido inicialmente, deve ser medido em repetidas punções lombares.

Para pacientes com dores de cabeça contínuas, uma punção lombar repetida deve ser realizada com urgência e, naqueles sem dores de cabeça, considerar seriamente uma punção lombar repetida dentro de 48 horas do procedimento inicial.

Falha em tomar medidas para diminuir HEC em todos os pacientes com confusão, visão turva, papiledema, clônus das extremidades inferiores ou outros sinais neurológicos indicativos de HEC. A drenagem do LCR por punção lombar é recomendada para o tratamento inicial. Uma abordagem é remover um volume de LCR que reduza pelo menos a metade do PrAp ou normalize a pressão para <20 cm H₂O. Na ausência de manômetro, recomenda-se a retirada de 20 a 25 ml de LCR.

Em pacientes com sintomas contínuos, as punções lombares terapêuticas devem ser repetidas diariamente até que os sintomas e sinais melhorem de forma consistente e PrAp normalize para <20 cm H₂O. Como a punção lombar terapêutica oferece um benefício de sobrevida, independentemente do LCR inicial, a possibilidade de repetir uma punção lombar terapêutica dentro de 72 horas do procedimento inicial em pacientes relativamente assintomáticos ou PrAp é enfatizada no LCR inicial <20 cm H₂O. Esta segunda punção lombar pode ser especialmente útil quando o PrAp não foi medido inicialmente.

HEC pode ser um processo dinâmico que muda com o tempo. Em pacientes que não toleram punções lombares repetidas ou que continuam com sinais e sintomas de HEC após múltiplas punções lombares, deve-se considerar o desvio do LCR através de um dreno lombar ou ventriculostomia. Os corticosteroides e o manitol demonstraram ser ineficazes no tratamento de HEC e não são recomendados.

A acetazolamida não deve ser usada como terapia para o tratamento de HEC, pois pode exacerbar a acidose hiperclorêmica causada pela anfotericina B e não resulta em diminuição de HEC.

Estudos apoiam a recomendação de não usar corticosteroides durante a terapia de indução para o controle de HEC em pacientes com MCr associado ao HIV, a menos que sejam usados ​​para o tratamento de IRIS. Pacientes tratados com formulações de anfotericina B devem ser monitorados quanto a nefrotoxicidade e distúrbios eletrolíticos.

A administração pré-infusão de 1.000 ml de soro fisiológico reduz o risco de nefrotoxicidade durante o tratamento com anfotericina B. Se houver reações adversas graves relacionadas à infusão, geralmente são administrados acetaminofeno (650 mg) e difenidramina (25-50 mg) Ou hidrocortisona (50-100 mg) 30 minutos antes da infusão, embora haja poucos dados para apoiar essa prática. A meperidina (25 a 50 mg titulada durante a infusão) é eficaz na prevenção e no tratamento de calafrios associados à anfotericina B. O uso rotineiro de 40 mEq/dia de cloreto de potássio e 8 mEq/dia de magnésio deve ser considerado (há risco de hipocalemia e hipomagnesemia).

Em pacientes recebendo flucitosina, a dose deve ser ajustada com base nas alterações na depuração da creatinina e pode ser guiada pelos níveis de flucitosina, cujos níveis séricos máximos devem ser obtidos 2 horas após a dose oral (faixa terapêutica, 25 e 100 mg/l). Se o monitoramento terapêutico do medicamento não for possível ou não houver disfunção renal, hemogramas completos frequentes podem detectar citopenias. A flucitosina está associada à medula óssea dependente da concentração, fígado e toxicidade gastrointestinal.

Os efeitos adversos comuns da terapia com doses mais altas de fluconazol podem incluir pele seca e alopecia. Transaminases hepáticas elevadas ou fosfatase alcalina são relativamente raros com fluconazol em doses de 400 a 800 mg, com apenas 1% a 2% tendo valores 5 vezes o limite superior do normal. Para pessoas que não podem tolerar doses mais altas de fluconazol, parece seguro reduzir a dose da terapia de consolidação para 400 mg/dia após o início da TARV.

> Síndrome inflamatória de reconstituição imunológica

Estima-se que entre 10% e 30% das pessoas HIV-positivas com MCr experimentam IRIS após o início ou reinício de TARV eficaz. Pacientes com HIV e IRIS criptocócica têm maior probabilidade de não ter recebido TARV e menos inflamação do LCR no início do estudo. O risco de IRIS pode ser minimizado alcançando culturas negativas do LCR antes de iniciar a TARV, usando fluconazol 800 mg/dia como terapia de consolidação e adiando o início da TARV 4 a 6 semanas após a terapia antifúngica. É difícil distinguir IRIS paradoxal de falha de tratamento, com recidiva e com culturas positivas.

Em geral, IRIS criptocócica se apresenta com piora da doença clínica, apesar da evidência microbiológica de terapia antifúngica eficaz com culturas estéreis de LCR. Em contraste, a falha terapêutica está associada a culturas positivas contínuas. O principal critério microbiológico para falha terapêutica é o crescimento de Cryptococcus em uma cultura de LCR; Pode levar dias ou semanas para que a cultura seja positiva.

Um teste de PCR negativo tem um alto valor preditivo na previsão de culturas de LCR estéreis e pode ser útil para distinguir IRIS paradoxal com PCR de LCR negativo de recidiva de cultura positiva com PCR de LCR positivo.

A estratégia de tratamento apropriada para IRIS é continuar a TARV e a terapia antifúngica e reduzir HEC, se houver. Mesmo com os exames diagnósticos pendentes, é apropriado intensificar a terapia antifúngica, bem como reiniciar a terapia com anfotericina B ou aumentar a dose de fluconazol para 1.200 mg/dia. Em pacientes com sintomas graves de IRIS, alguns especialistas recomendam um curso curto de corticosteroides em doses baixas, geralmente, começam com 1,0 mg/kg/dia de prednisona. A PCR sérica geralmente está elevada no momento em que a IRIS se desenvolve. Se a IRIS estiver presente, o PCR diminuirá com corticosteroides e pode ser usada para monitorar a resolução da IRIS. Na alta hospitalar, recomenda-se reiniciar o fluconazol, por 8 semanas, com a mesma dose utilizada na terapia de consolidação.

O risco de IRIS parece ser muito menor e a síndrome menos grave com outras formas de criptococose do que com MCr. O tratamento de IRIS associado a outras formas de criptococose, como linfadenite, abscessos na pele e lesões ósseas, é semelhante ao de IRIS com MCr, incluindo tratamento contínuo, início ou continuação da terapia antifúngica e consideração do uso de corticosteroides, se necessário. os sintomas são graves.

A falha terapêutica se define como:

1. Ausência de melhora clínica e culturas positivas contínuas após 2 semanas de terapia adequada, incluindo tratamento de HEC.
2. Recidiva após uma resposta clínica inicial, definida como recorrência dos sintomas com culturas de LCR positivas após ≥ 4 semanas de tratamento.

A resistência do criptococo ao fluconazol foi encontrada nos Estados Unidos, mas é rara. Portanto, os testes de sensibilidade não são recomendados rotineiramente, exceto quando houver falha terapêutica ou recaída. A concentração inibitória mínima (CIM) de fluconazol para cepas de Cryptioccocus com CIM ≥16 μg/ml não são consideradas totalmente sensíveis. Não há estudos sobre qual é a terapia ideal para falhas terapêuticas.

A anfotericina B, com ou sem flucitosina, é indicada para pacientes que não respondem à indução com monoterapia com fluconazol. Aqueles inicialmente tratados com anfotericina B devem continuar com a droga até que haja uma resposta clínica. Nesse cenário, quando outros esquemas falham, a anfotericina B lipossomal (4-6 mg/kg/dia) ou complexo lipídico de anfotericina B (5 mg/kg/dia) é melhor tolerada e mais eficaz do que o desoxicolato.

Se houver falha terapêutica ou recidiva, ao final da terapia de reindução é fundamental verificar a esterilidade. Uma vez confirmado, a terapia de consolidação ambulatorial com fluconazol > 1.200 mg/dia pode ser iniciada e a TARV otimizada. Para terapia de consolidação na presença de Cryptococcus com menos sensibilidade a azóis (fluconazol MIC> 16 μ/ml), alguns especialistas recomendam a adição de anfotericina B semanalmente. Este regime também pode ser usado em combinação com 25 mg/kg de flucitosina, 4 vezes/dia.

Os triazóis mais novos (posaconazol, voriconazol e isavuconazol) têm atividade contra Cryptococcus spp. in vitro e podem ter um papel na terapia de resgate, mas não oferecem vantagens específicas sobre o fluconazol, a menos que o teste de sensibilidade in vitro indique um alto nível de resistência ao fluconazol.

A maioria das falhas clínicas não se deve à resistência antifúngica, mas ao resultado de terapia de indução inadequada, falta de adesão, interações medicamentosas que diminuem as concentrações séricas de fluconazol ou o desenvolvimento de IRIS paradoxal.

> Quando iniciar a terapia de manutenção?

Pacientes com MCr ou criptococose disseminada que completaram 10 semanas de terapia de indução e consolidação devem continuar cronicamente com tratamento de manutenção, com doses supressivas de fluconazol (200 mg/dia, pelo menos 1 ano).

O itraconazol é inferior ao fluconazol na prevenção da recidiva da doença criptocócica. Para pacientes com estudos de sensibilidade e CIM de fluconazol> 8 μg/ml, alguns especialistas recomendam aumentar o fluconazol para 400 mg/dia. A principal causa de recidiva da doença criptocócica é a falta de profilaxia secundária durante todo o 1 ano.

> Quando interromper a terapia de manutenção?

Em um estudo europeu, não houve recorrência de criptococose entre 39 participantes fortes de TARV cuja terapia antifúngica foi suspensa. Nesta coorte, quando a terapia de manutenção foi descontinuada, a contagem média de CD4 foi de 297 células/mm³, o RNA do HIV foi <500 cópias/ml e o tempo médio de TARV potente foi de 25 meses.

Um estudo prospectivo e randomizado tailandês não encontrou recorrência de criptococose durante o acompanhamento de 48 semanas de 22 pacientes cujo tratamento antifúngico foi suspenso após atingir uma contagem de CD4> 100 células/mm³, com um nível indetectável de HIV RNA, sustentado por 3 meses em ART forte.

Com esses dados e os poucos dados existentes sobre a interrupção da profilaxia secundária para outras infecções oportunistas associadas ao HIV, é razoável suspender a terapia de manutenção após pelo menos 1 ano do início da terapia antifúngica, em pacientes em TARV cujas contagens de CD4 são> 100 células/mm³, com cargas virais indetectáveis. Se a contagem de CD4 cair para <100 células/mm³, é razoável reiniciar a terapia de manutenção.

O diagnóstico de infecções criptocócicas em mulheres grávidas é semelhante ao de não grávidas.

O tratamento deve ser iniciado imediatamente após a confirmação do diagnóstico. O início da terapia antifúngica durante o período pós-parto está associado a um risco aumentado de IRIS. Para o tratamento inicial de MCr, criptococose pulmonar disseminada ou grave em mulheres grávidas, são preferidas as formulações lipídicas de anfotericina B. Não há efeitos teratogênicos conhecidos da anfotericina B.

Ainda assim, bebês nascidos de mães tratadas com anfotericina B devem ser examinados para disfunção renal e hipocalemia. A flucitosina só deve ser considerada quando os benefícios superam os riscos para o feto e apenas no terceiro trimestre. O fluconazol é teratogênico no primeiro trimestre. A exposição a uma dose de fluconazol ≥150 mg foi associada a um aumento das malformações congênitas em geral.

A maioria dos estudos sobre os efeitos do fluconazol durante a gravidez envolveu baixas doses da droga e exposição a curto prazo. Existem numerosos estudos relatando esses efeitos adversos do fluconazol. O FDA aprova apenas uma dose única de 150 mg para infecção vaginal por fungos em mulheres grávidas.

Após o primeiro trimestre, pode ser considerada uma mudança para fluconazol oral 200 mg/ dia, se clinicamente apropriado. Dos bebês nascidos de mulheres grávidas com MCr que receberam uma indução de 0,7 a 1 mg/kg de desoxicolato de anfotericina B, apenas 4 (33%) sobreviveram e a mortalidade materna foi de 25%. A terapia de consolidação foi com anfotericina semanal durante o primeiro trimestre e fluconazol a partir de então.

A doença criptocócica com risco de vida está comumente associada a natimortos, mesmo sem exposição ao fluconazol. Embora haja relatos de casos de defeitos congênitos em bebês expostos ao itraconazol, estudos de coorte prospectivos de> 300 mulheres com exposição no primeiro trimestre não mostraram um risco aumentado de malformação fetal. No entanto, em geral, os antifúngicos azólicos devem ser evitados durante o primeiro trimestre.

O voriconazol (em doses inferiores às recomendadas em humanos), o posaconazol e o isavuconazol são teratogênicos e embriotóxicos em animais; nenhum estudo adequadamente controlado avaliou sua teratogenicidade e embriotoxicidade em humanos. O uso de voriconazol, posaconazol e isavuconazol durante a gravidez, especialmente no primeiro trimestre, não é recomendado.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Marta Papponetti