A displasia broncopulmonar (DBP) continua sendo uma das doenças mais comuns, complexas e intrigantes em recém-nascidos prematuros. A enfermidade está associada a uma maior taxa de mortalidade, bem como de morbidade a curto e longo prazo, especialmente em casos de neonatos com idade gestacional extremamente baixa (NIGEB).^1-3

Embora a patogênese da DBP ainda não tenha sido totalmente decifrada, um desequilíbrio entre a inflamação pulmonar em curso e o reparo simultâneo parece desempenhar um papel importante.^4,5

Nos NIGEBs, os corticosteroides pós-natais (CPNs) têm sido usados ​​para prevenção e tratamento da DBP. Postulou-se que a ação antiinflamatória dos CPNs melhora as trocas gasosas e a mecânica no sistema pulmonar, facilitando o desmame da ventilação mecânica invasiva.⁶ No entanto, o uso de CPNs nos NIGEBs permanece controverso devido ao medo de efeitos adversos no neurodesenvolvimento.⁷

Vários estudos indicaram que a DBP está associada ao risco de desfechos neurológicos a longo prazo, como paralisia cerebral, déficits cognitivos, visuais, de fala e de aprendizagem e problemas comportamentais.¹

Doyle et al,² em seu estudo longitudinal de monitoramento de bebês prematuros extremos nascidos nas últimas 3 décadas, descobriram que as taxas da DBP não diminuíram, apesar do aumento no uso de dispositivos respiratórios de suporte não invasivos nos últimos anos.

Eles postularam o menor uso de CPNs, mesmo em bebês com maior risco da DBP, poderia ser um fator contribuinte. Como tal, os médicos muitas vezes têm que negociar os riscos de resultados adversos associados à ventilação de longo prazo e os potenciais efeitos adversos dos medicamentos.

Os estudos de campo relatam uma prevalência variável do uso desses fármacos (3% -50%). ^8,9 Reconhecendo a lacuna, diferentes órgãos acadêmicos fornecem conselhos sobre o uso de CPNs sistêmicos e inalados para bebês prematuros que estão em risco da DBP.^10-12

Como denominador comum, as recomendações são unânimes em alertar contra o uso precoce de dexametasona sistêmica em crianças menores de 8 dias de idade.

No entanto, as declarações de políticas para outros regimes de dexametasona sistêmica ou diferentes corticosteroides, incluindo hidrocortisona e corticosteroides inalados, diferem amplamente entre os órgãos consultivos.^10-12

Diversas revisões sistemáticas e meta-análises estão disponíveis comparando diferentes CPNs utilizando comparações de pares. ^13-18 No entanto, a avaliação de uma intervenção complexa em uma meta-análise poderia melhorar a interpretação e classificação dos CPN de acordo com a melhoria dos resultados e segurança.¹⁹

Para o melhor do conhecimento dos autores, apenas uma meta-análise cobriu este tópico.²⁰ Para orientar a prática clínica segura, os autores realizaram uma revisão sistemática abrangente e meta-análise para examinar o corpo de evidências existente, bem como para avaliar e comparar tratamentos que não foram comparados entre si em ensaios clínicos randomizados (RCTs).

O protocolo do estudo foi registrado com PROSPERO (CRD42020205685).²¹ Eles seguiram as diretrizes de relatório dos Itens de Relatório Preferenciais para Revisões Sistemáticas e Meta-análise (PRISMA).²²

A revisão sistemática e meta-análise avaliou 14 intervenções para DBP:

(1) De início moderadamente precoce (8-14 dias), dose cumulativa baixa (<2 mg/kg) de dexametasona sistêmica (MoLdDX);

(2) De início moderadamente precoce, dose cumulativa média (2-4 mg/kg) de dexametasona sistêmica (MoMdDX);

(3) De início moderadamente precoce, dose cumulativa alta (> 4mg/kg) de dexametasona sistémica (MoHdDX);

(4) De início moderadamente precoce, dose cumulativa alta (> 4mg/kg) de dexametasona sistémica (MoHdDX);

(5) De início tardio, dose cumulativa média de dexametasona sistêmica (LaMdDX);

(6) De início tardio, alta dose cumulativa de dexametasona sistêmica (LaHdDX);

(7) Hidrocortisona sistêmica de início precoce (<8 dias) (EHC);

(8) Hidrocortisona sistêmica de início tardio (≥8 dias) (LHC);

(9) Budesonida inalada de início precoce (<8 dias) (EIBUD);

(10) Beclometasona inalada de início precoce (EIBEC);

(11) Fluticasona inalada de início precoce (EIFLUT);

(12) Budesonida inalada iniciada tardiamente (≥8 dias) (LIBUD);

(13) Beclometasona inalada de início tardio (LIBEC); e

(14) Budesonida intratraqueal (ITBUD; usando surfactante como veículo). A dose cumulativa e a duração da dexametasona sistêmica foram categorizadas com base em revisões sistemáticas publicadas anteriormente.¹⁴

Os autores incluíram estudos de bebês prematuros com idade gestacional de 32 semanas ou menos em comparação com qualquer uma das intervenções mencionadas em um RCT. Artigos de texto completo publicados revisados ​​por pares e resumos em todas as línguas foram incluídos. Os estudos que avaliaram a dexametasona iniciada precocemente (<8 dias de idade pós-natal) ou dexametasona em casos estabelecidos da DBP (≥28 dias) foram excluídos.

O desfecho primário combinado foi mortalidade ou DBP, definida como dependência de oxigênio, em uma idade pós-menstrual (PMA) de 36 semanas.

Os desfechos secundários foram incidências de DBP na EPM de 36 semanas, DBP aos 28 dias de idade, extubação bem-sucedida da ventilação mecânica invasiva, mortalidade antes da alta, hemorragia intraventricular grau III ou IV,⁸⁴ leucomalácia periventricular, hiperglicemia, hipertensão (definida como sistólica ou diastólica pressão arterial> 2 DP acima da idade gestacional e pós-natal média do recém-nascido), enterocolite necrosante (estágio ≥II de acordo com Bell e cols.⁸⁵), perfuração gastrointestinal, retinopatia de prematuridade estágio 3 ou mais, 86 sepse comprovada por hemocultura, cardiomiopatia hipertrófica , paralisia cerebral ou deficiência do neurodesenvolvimento (DDN) em 18 a 24 meses (paralisia cerebral ou índice de desenvolvimento mental <70 pela escala de desenvolvimento infantil Bayley II), ou deficiência visual ou auditiva.

Os bancos de dados online foram pesquisados ​​no MEDLINE (via PubMed), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Embase, Plataforma de Registro de Ensaios Clínicos Internacionais da Organização Mundial da Saúde (ICTRP) e CINAHL (por meio do CENTRAL) desde o início até 25 de agosto de 2020. Também revisaram citações de revisões sistemáticas publicadas anteriormente sobre CPNs para a prevenção e tratamento da DBP.

Dois dos autores (T.B. e J.A.) revisaram títulos, resumos e artigos completos de forma independente. Artigos de texto completo RCT relevantes foram selecionados e avaliados para inclusão. Em caso de divergência de opinião entre os 2 revisores, eles consultaram um terceiro autor (V.V.R.).

O risco de viés dos estudos incluídos foi avaliado por 2 dos autores (T.B. e V.V.R.) usando a ferramenta de risco de viés da Colaboração Cochrane.⁸⁷ Os domínios de viés de seleção, viés de detecção, viés de atrito, viés de relatórios e outros vieses foram avaliados. As discordâncias entre os 2 avaliadores foram resolvidas consultando um terceiro revisor (C.C.R.).

A qualidade da evidência para os resultados primários e secundários foi avaliada por recomendações de classificação do Grupo de Trabalho de Avaliação e Desenvolvimento (GRADE) para meta-análise de rede.⁸⁸ A evidência direta de comparações de pares foi avaliada primeiro quanto ao risco de viés, inconsistência (heterogeneidade), imprecisão, indireta e viés de publicação.

A qualidade da evidência indireta foi avaliada a partir da evidência direta de qualidade mais baixa (de comparações entre pares) dos loops de primeira ordem. Quando 2 ou mais loops de primeira ordem foram detectados, a mais alta qualidade de evidência entre eles foi usada. Se nenhum loop de primeira ordem estiver presente, a qualidade da evidência indireta é inferida da evidência direta da qualidade mais baixa dos loops de ordem superior.

A maior qualidade de evidência entre as evidências diretas e indiretas foi considerada a qualidade da evidência para a estimativa final da rede. A qualidade da evidência foi classificada da seguinte forma: alta (alta confiança na evidência), moderada (confiança moderada), baixa (alguma confiança) e muito baixa (pouca confiança).

Dos 2.211 estudos examinados, 62 estudos (com 5.559 bebês) foram incluídos na análise final.^23-83 A idade gestacional média (DP) dos recém-nascidos inscritos foi de 26 (1) semanas. Os pesquisadores entraram em contato com 19 autores para obter informações adicionais sobre seus estudos, e apenas 2 responderam.

Os estudos incluídos consistiam em dois ensaios clínicos randomizados de 3 grupos, ^24,63, 41 tinham recém-nascidos ventilados inscritos, ^{23-29,31,34,35,38-42,44,46,48,51,55-57, 59, 60,62 -66,68-71,74-76,78-81,83,} mas apenas 18 incluíram recém-nascidos com cobertura pré-natal de corticosteroides de mais de 70%.^{25,26,28,29, 3 1, 34, 42-44,46, 5 1, 5 9,60,62,65,66,7 5, 79} Treze estudos foram considerados de alto risco de viés.^{25,32,33,37,50,54,55,58,65,68,75,81,82} Três foram classificados com risco variável de viés,^{24,28 ,69,45} e 42 estudos tiveram um baixo risco de viés.^{23,26,27,29-31,34-36,38-49,51-53,56,57,59-64, 66,67,70-74, 76-80,83} ECRs com alto risco de viés, predominantemente preocupavam-se com a geração de sequências aleatórias e ocultação de alocação.

Um total de 45 estudos com 5.236 recém-nascidos e 2.768 eventos (taxa de eventos de 53%) foram incluídos para a avaliação do desfecho primário.^{23-29,31,34,35,38-44,46,49-51,55 -57,59 0,60,62-66,68-71,74-76,78-81,83} Em comparação com o placebo, EHC (RR, 0,82; 95% Crl, 0,68-0,97); EIFLUT (RR, 0,75; 95% CrI, 0,55-0,98); LaHdDX (RR, 0,70; 95% Cr, 0,54-0,87); MoHdDX (GRAU: moderado) (RR, 0,64; 95% Crl, 0,48-0,82); ITBUD (RR, 0,73; 95% Crl, 0,57-0,91); e MoMdDX (GRADE: baixo) (RR, 0,61; 95% Crl, 0,45-0,79) diminuiu o risco do desfecho primário, mortalidade ou DBP em 36 semanas de LCE. Além disso, MoMdDX foi melhor do que LaMdDX (GRADE: baixo) (RR, 0,67; Crl 95%, 0,45-0,94) e MoHdDX foi melhor do que LaMdDX (GRADE: baixo) (RR, 0,70; Crl 95%, 0,48-0,99).

Os valores de SUCRA foram classificados como MoMdDX (SUCRA, 0,91); MoHdDX (SUCRA, 0,86); e LaHdDX (SUCRA, 0,76) como as 3 intervenções mais benéficas. A intervenção menos benéfica foi o LHC (SUCRA, 0,17).

Devido à escassez de algumas das redes, a divisão do nó não foi possível avaliar a inconsistência para alguns dos 15 resultados (hemorragia intraventricular, leucomalácia periventricular, enterocolite necrosante, cardiomiopatia hipertrófica e paralisia cerebral em 18-24 meses).

EIBUD foi associado a uma menor incidência de DBP em um EPM de 36 semanas (GRADE: moderado) (RR, 0,71; Crl 95%, 0,51-0,94). Além disso, o EHC apresentou um padrão de menor incidência de DBP às 36 semanas de LCE, mas não atingiu significância estatística (RR, 0,86; Xrl 95%, 0,71-1,02).

Em comparação com o placebo, MoMdDX (GRADE: baixo) (RR, 0,43; Crl95% 0,18-0,82) e EHC (GRADE: moderado) (RR, 0,69; Crl 95% CrI, 0,44 -0,98) foram associados a uma redução na mortalidade antes alta, EIBUD não mostrou qualquer diferença significativa na incidência de mortalidade em comparação com o placebo (RR, 0,89; Crl 95%, 0,46-1,36).

Os seguintes regimes foram associados a mais extubações: ITBUD (RR, 4,36; Crl 95%, 1,04-12,90); LaHdDX (RR, 11,91; 95% Cr1, 1,64-44,49); LaLdDX (RR, 6,33; 95% Crl, 1,62-18,56); MoHdDX (RR, 4,96; 95% Cr, 1,14-14,75); e MoMdDX (GRADE: muito baixo) (RR, 3,16; 95% Crl, 1,35-6,82). De acordo com o ranking da SUCRA, o LaHdDX foi a melhor intervenção.

Nenhuma das intervenções foi associada a uma diminuição ou aumento do risco de DDN. Além disso, LaHdDX mostrou uma menor incidência de DDN em 18 a 24 meses em comparação com LaMdDX (GRADE: baixo) (RR, 0,31; Crl 95%, 0,03-0,90).

Em comparação com o placebo, o EHC foi associado a um risco aumentado de perfuração gastrointestinal (GRADE: moderado) (RR, 2,77; Crl 95%, 1,09-9,32). A rede era esparsa e a inconsistência não pôde ser avaliada. A análise pareada direta revelou um risco aumentado de cardiomiopatia hipertrófica com MoHdDX em comparação com o placebo (GRADE: baixo) (RR, 5,94; 95% Crl, 1,95-18,11).

Em comparação com o placebo, o MoMdDX foi associado a um risco aumentado de hipertensão (GRADE: baixo) (RR, 3,96; Crl 95%, 1,10-30,91). Inconsistência foi detectada na rede de meta-análise.

Início moderadamente precoce, dose cumulativa média, curso curto de dexametasona sistêmica (RR, 0,54; Crl 95%, 0,30-0,86); início moderadamente precoce, dose cumulativa alta, curso longo de dexametasona sistêmica (RR, 0,65; 95% Crl, 0,42-0,95); e início tardio, alta dose cumulativa, ciclo prolongado de dexametasona sistêmica (RR, 0,71; Crl 95%, 0,52-0,94) foram associados a uma diminuição do risco do desfecho primário, mortalidade ou DBP em EPM 36 semanas. Com base nos valores de SUCRA, um curso curto de dexametasona sistêmica, um início precoce moderado e uma dose cumulativa média foram considerados a melhor intervenção (SUCRA, 0,82).

Ao excluir ensaios clínicos randomizados que incluíram bebês em suporte respiratório não invasivo, eles descobriram que os resultados para o desfecho primário foram semelhantes aos da análise primária. Quando RCTs com cobertura pré-natal de corticosteroides de menos de 70% foram excluídos, apenas ITBUD mostrou uma diminuição significativa na incidência do desfecho primário (RR, 0,64; Crl 95%, 0,44-0,89).

Os resultados para o desfecho primário foram semelhantes aos da análise principal quando os RCTs que avaliam o ITBUD foram excluídos. Quando os ensaios com alto risco de viés foram excluídos, as estimativas da rede para EHC (RR, 0,75; Crl 95%, 0,53-1,01) e EIFLUT (RR, 0,84; Crl 95%, 0, 67-1,02) em comparação com o placebo mostram nenhuma redução significativa na mortalidade ou DBP no EPM de 36 semanas.

Combinando os diferentes tipos de corticosteroides inalados, eles descobriram que o corticosteroide inalado de início precoce estava associado a uma diminuição do risco da medida de desfecho primário em comparação com o placebo (RR, 0,81; Crl 95%, 0,69-0, 94). Todos os outros resultados para comparações diferentes foram semelhantes à análise primária.

Esta revisão sistemática e meta-análise de rede incluiu 62 ensaios clínicos randomizados que avaliaram os resultados e a segurança de diferentes regimes de CPNs administrados por várias vias (sistêmica, inalada e intratraqueal). O desfecho primário foi o desfecho combinado da DBP ou mortalidade com um EPM de 36 semanas.

Estes resultados indicam que o início moderadamente precoce (8-14 dias de idade pós-natal) de dexametasona sistêmica com uma dose média cumulativa (2-4 mg/kg) pareceu ser a intervenção de maior sucesso na prevenção de mortalidade ou DBP.

Por outro lado, Zeng e colaboradores²⁰ descobriram em sua meta-análise que o início precoce (<8 dias) de dexametasona sistêmica em alta dose (> 3 mg/kg/d) foi mais bem-sucedido na prevenção de DBP em 36 semanas. Existem diferenças substanciais entre a presente meta-análise de e a de Zeng et al.²⁰

1. Em primeiro lugar, os autores excluíram estudos que avaliaram a dexametasona sistêmica precoce porque essa terapia é unanimemente considerada uma intervenção insegura por diferentes órgãos acadêmicos e por autores de revisões sistemáticas.^7,8,10,94

2. Em segundo lugar, as intervenções que os autores avaliaram foram diferentes com a adição de LHC e ITBUD, além de dividir os corticosteróides inalados (EIBUD, EIBEC, EIFLUT, LIBEC e LIBUD) e subdividir a dexametasona sistêmica em diferentes regimes com base em uma revisão Cochrane publicada anteriormente.

3. Terceiro, embora Zeng e colaboradores²⁰ tenham avaliado a segurança considerando apenas a paralisia cerebral, os autores avaliaram 11 efeitos adversos de curto e longo prazo.

4. Quarto, eles incluíram 25 ensaios ^{28-34,36,37,40,41,43,49,52-54,57,58,62,72,75,78,80,82,83} que não foram avaliados por Zeng et al²⁰ devido aos diferentes critérios de inclusão.

A recomendação da Sociedade Canadense de Pediatria de 2020 aconselha o início de dexametasona sistêmica em uma dose de 0,15 a 0,2 mg/kg/d por uma duração total de 7 a 10 dias em bebês prematuros que requerem ventilação mecânica invasiva contínua além da primeira semana de vida.¹²

Consistente com esta recomendação, os achados dos autores também sugeriram que a dexametasona de início moderadamente precoce (8-14 dias) é melhor do que o início tardio (> 14 dias). No entanto, a dose cumulativa sugerida pela Canadian Pediatric Society está entre 1 e 2 mg/kg, enquanto os achados do presente estudo favorecem uma dose de 2 a 4 mg/kg.

A recomendação da Canadian Pediatric Society de 2020 foi baseada em evidências de meta-análises de pares. Além disso, um painel de diretrizes leva em consideração vários outros parâmetros ao passar das evidências para as recomendações, como a preferência do médico e dos pais, o perfil do efeito e a relação custo-benefício.⁹⁵

Neste estudo, a qualidade da evidência para MoMdDX ou MoLdDX em comparação com o placebo foi baixa, implicando que o verdadeiro efeito (ou realidade, conforme definido pelo grupo GRADE) é substancialmente diferente do resultado estimado. Risco de viés e imprecisão foram as razões para rebaixar a qualidade da evidência para MoMdDX versus placebo.

A análise de sensibilidade avaliando a duração do curso de dexametasona indicou que um início moderadamente precoce, uma dose média e um curso curto (<8 dias) de dexametasona sistêmica pode ser a melhor intervenção. Um curso de curta duração também foi recomendado na atualização de 2019 das Diretrizes do Consenso Europeu sobre o Tratamento da Síndrome de Dificuldades Respiratórias.¹¹

Dos diferentes regimes de início tardio, apenas LaHdDX foi associado a uma redução significativa no risco do desfecho primário. Embora o LaLdDX tenha parecido uma boa intervenção para facilitar a extubação, não se traduziu em melhores resultados clínicos (GRADE: baixo). Portanto, o início tardio poderia justificar uma dose relativamente alta para um resultado melhor do que o início moderadamente precoce.

Em seu modelo de predição dos diversos fatores de risco para DBP, Laughon e colaboradores⁹⁶ concluíram que, com o avançar da idade, o risco da DBP de todas as gravidades aumentava com a ventilação mecânica contínua. Esse risco pode ser secundário à inflamação pulmonar na lesão pulmonar induzida por ventilador e, portanto, requer uma dose mais alta de dexametasona sistêmica na terceira, em vez de na segunda semana de vida. Esta análise de resultados de longo prazo indicou que nenhuma das intervenções foi associada a um risco aumentado de DDN em comparação com o placebo (GRADE: baixo).

Os autores também descobriram que o LaHdDX teve uma incidência menor de DDN em comparação com o LaMdDX. Em uma rede esparsa, a evidência foi derivada de um único estudo publicado há 3 décadas, e a qualidade geral da evidência foi classificada como baixa.⁶³

Este estudo mostrou que, embora o LHC não tivesse nenhum benefício para os resultados de curto prazo, o EHC tinha um risco menor de resultado combinado de DBP ou mortalidade em 36 semanas, o que era atribuível a um menor risco de mortalidade. Esses achados estão de acordo com as declarações da American Academy of Pediatrics de 2010 e da Canadian Pediatric Society de 2020.^10,12 Além disso, a EHC foi associada a taxas mais altas de perfuração gastrointestinal.

Foi sugerido que esse risco aumentado de perfuração estava associado ao uso concomitante de indometacina.¹² A presente análise também indicou que o EIFLUT pode estar associado a um menor risco de mortalidade ou DBP. Evidências de qualidade moderada apontam para um risco menor de DBP em um EPM de 36 semanas associado a EIBUD. No entanto, a EIBUD não apresentou um risco menor de resultado competitivo de DBP ou mortalidade em um EPM de 36 semanas. A possibilidade de que esse achado esteja associado a um risco aumentado de mortalidade não pode ser descartada.

Na presente análise, o ITBUD pareceu ser benéfico, um achado que está de acordo com outras metanálises pareadas.^15,16 No entanto, a budesonida intratraqueal é usada muito cedo na fase pós-natal durante o período de administração do surfactante, quando uma proporção maior de neonatos são extubados com sucesso. Mais estudos são necessários para investigar os benefícios dessa intervenção em recém-nascidos que permanecem ventilados além da primeira semana de vida.

Este estudo tem várias limitações. A maioria dos RCTs incluídos usaram dexametasona. A análise de alguns dos regimes de dexametasona sistêmica pós-natal (pulso, individualizado ou com base na dose diária) não pôde ser realizada. Os autores não conseguiram realizar uma análise de meta-regressão semelhante à de Doyle e colaboradores⁹⁷ ao avaliar os recém-nascidos de acordo com seu risco basal da DBP. Algumas das redes que avaliam os resultados de segurança eram esparsas, com evidências de qualidade baixa a muito baixa.

Embora apresente risco de hipertensão, um início moderadamente precoce (8-14 dias), uma dose cumulativa média (2-4 mg/kg) e um curso curto (<8 dias) de dexametasona sistêmica podem os regimes de CPNs mais adequados para prevenir o risco de DBP ou mortalidade no EPM de 36 semanas, com evidência de baixa qualidade. Em vista dessa baixa confiança nas evidências, o resultado bem-sucedido e a segurança desse regime devem ser confirmados por um RCT multicêntrico com potência adequada.

Nem o início moderadamente precoce nem tardio de dexametasona sistêmica de baixa dose (<2 mg/kg) pareceu bem-sucedido na redução do risco de DBP ou mortalidade em um EPM de 36 semanas, com evidência de baixa qualidade.

EHC pode conferir uma vantagem de sobrevivência, com uma qualidade moderada de evidência. EIFLUT poderia ser uma alternativa melhor para EIBUD, especialmente no lugar da possibilidade de um risco aumentado de mortalidade com EIBUD, com evidência de qualidade moderada. Embora o ITBUD pareça ser uma boa intervenção com evidência de baixa qualidade, mais pesquisas são necessárias em neonatos que requerem ventilação mecânica contínua além da primeira semana de vida.

Esta revisão sistemática e meta-análise apresentou evidências de 62 estudos envolvendo 5.559 bebês sobre o uso de 14 regimes diferentes de corticosteroides para prevenir mortalidade ou DBP em bebês prematuros de 36 semanas com EPM.

Eles encontraram evidências, embora de baixa qualidade, de que o uso de dexametasona sistêmica, iniciado moderadamente cedo e com uma dose cumulativa média, foi o regime que apresentou o maior risco relativo de redução da mortalidade ou DBP.

Devido à disparidade na qualidade das evidências, mais estudos de alta qualidade serão necessários para confirmar e generalizar essa recomendação.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Alejandra Coarasa