En abril de 2020, los profesionales notaron por primera vez una asociación temporal entre la infección con síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-CoV-2)^1-4 y el síndrome inflamatorio multisistémico en niños (en inglés MIS-C) como una complicación rara pero grave.^5-8 Desde entonces, se ha informado que el MIS-C ocurre de 2 a 6 semanas después de la infección con  SARS-CoV-2 y se caracteriza por fiebre persistente y síntomas inespecíficos que incluyen dolor abdominal, vómitos, cefalea y fatiga.

Se ha observado inyección conjuntival (hiperemia) y exantemas que se asemejan a la enfermedad de Kawasaki en un alto porcentaje de niños con esta condición.^4,6,9-11 Los niños gravemente afectados presentan falla multiorgánica y shock que requiere soporte inotrópico.

Los estudios de laboratorio han mostrado inflamación intensa con niveles elevados de proteína C reactiva, ferritina, troponina y péptido natriurético de tipo N-terminal pro-B y niveles reducidos de hemoglobina, plaquetas y linfocitos.

Frente a una nueva enfermedad sin tratamiento comprobado, los pediatras han tratado a pacientes utilizando su "mejor conjetura" sobre lo que podría ser beneficioso.

En base a la semejanza del MIS-C con la enfermedad de Kawasaki,^2,4,9,11 el síndrome de activación macrofágica,¹² y el síndrome de shock tóxico estafilocócico,^13,14 los profesionales han elegido preferentemente agentes inmunomoduladores que han mostrado beneficio en estas enfermedades, siendo tales medicamentos a menudo utilizados en combinación o secuencialmente cuando los tratamientos iniciales han fracasado.^15-17

Dado que el aneurisma de la arteria coronaria es una importante característica superpuesta tanto del MIS-C como de la enfermedad de Kawasaki, la inmunoglobulina intravenosa (IGIV), el tratamiento probado para la enfermedad de Kawasaki,¹⁸ ha sido ampliamente adoptada como terapia, y su suspensión es considerada inaceptable por algunos médicos. Sin embargo, algunos

niños con MIS-C se recuperan solo con tratamiento de sostén,^3,15 por lo que los intentos tan agresivos de suprimir la respuesta inflamatoria pueden no necesariamente traducirse en beneficio clínico.

Se necesitan ensayos aleatorios para establecer el tratamiento más eficaz para el MIS-C. Sin embargo, debido a su rápida emergencia durante la enfermedad pandémica por coronavirus 2019 (Covid-19) - y a la preocupación de que pueda conducir a muerte, falla multiorgánica o daño cardíaco a largo plazo – los médicos han adoptado el uso de una variedad de inmunomoduladores, que ahora están siendo recomendados en guías de tratamiento locales y nacionales.^19,20

Los autores realizaron el Estudio de Mejor Tratamiento Disponible (EMTD) para proporcionar evidencia de recomendaciones sobre el tratamiento del MIS-C mediante la recopilación y análisis de resultados de los tratamientos elegidos por pediatras individuales para el cuidado de sus pacientes.

> Diseño del estudio

Se invitó a pediatras de todo el mundo a unirse a este estudio cargando datos de sus pacientes con sospecha de MIS-C en una base de datos de captura de datos electrónicos de investigación basada en la web.²¹

Dado que se desconoce la precisión de las definiciones actuales de MIS-C y a que la experiencia emergente sugiere un amplio espectro de enfermedades inflamatorias después de la infección con SARS-CoV-2,^22,23 se invitó a los pediatras a enrolar no solo a los niños que cumplían con los criterios para MIS-C^24-26 sino también a aquellos con cualquier sospecha de enfermedad inflamatoria después del SARS-CoV-2.

Se recolectaron datos longitudinales no identificados sobre características de presentación, características demográficas, hallazgos de laboratorio, tratamientos inmunomoduladores (IGIV, glucocorticoides o agentes biológicos) y terapias de apoyo. Los datos diarios y de tratamiento se recopilaron de acuerdo al día calendario. También se registró la duración de la internación, el soporte de órganos requerido, y el estado de salud al momento del alta.

> Comparación de tratamientos

Tres grupos de tratamiento primario fueron lo suficientemente grandes como para ser considerados para la comparación: IGIV  sola, IGIV más glucocorticoides, y glucocorticoides solos. Se eligió la IGIV sola como tratamiento de referencia ya que es el tratamiento aceptado para la enfermedad de Kawasaki y ha sido ampliamente adoptado en el manejo del MIS-C. Por lo tanto, se compararon IGIV más glucocorticoides y glucocorticoides solos con IGIV.

El primer día calendario de cada uno de los tres tratamientos se definió como el día 0, y el tratamiento subsecuente y los resultados se definieron en relación a este inicio. Los inmunomoduladores adicionales que se administraron el mismo día calendario que el tratamiento primario se definieron como tratamientos coprimarios, mientras que los inmunomoduladores que fueron administrados en días siguientes se consideraron tratamientos secundarios.

> Resultados primarios y secundarios

Hubo dos resultados primarios. El primero fue un compuesto de soporte inotrópico o ventilación mecánica (invasiva o no invasiva) para el día 2 o posterior o muerte. El segundo fue una reducción de la severidad de la enfermedad en una escala ordinal de siete puntos entre el día 0 y el día 2; los niveles de severidad de la enfermedad de peor a menos fueron los siguientes: recepción de ventilación mecánica y soporte inotrópico, recepción de ventilación mecánica sola, recepción de soporte inotrópico solo, recepción de oxígeno solo, sin terapia de apoyo con un nivel de proteína C reactiva de 50 mg/L o más, sin terapia de apoyo con un nivel de proteína C reactiva menor de 50 mg/L y alta hospitalaria.

Los resultados secundarios clave fueron la dinámica temporal de los marcadores sanguíneos de inflamación y de daño de órganos; una escalada en la administración de inmunomoduladores, que se definió como la adición de un inmunomodulador separado o (si el tratamiento inicial incluía glucocorticoides) un aumento incremental de 5 mg/kg de peso corporal o su equivalente en la dosis diaria de prednisolona; el tiempo hasta una reducción de 1 punto en la gravedad de la enfermedad en la escala ordinal; disfunción del ventrículo izquierdo en la ecocardiografía; aneurisma de arteria coronaria después del tratamiento (puntuación z de la arteria coronaria ≥ 2,5 o aneurisma documentado)²⁷; cualquier aumento en la terapia de apoyo cardiorrespiratorio después del día 0; y otras complicaciones terapéuticas o muerte.

Para los resultados primarios, se realizó un análisis de subgrupos que incluyó solo a los pacientes que cumplían con los criterios para MIS-C de la Organización Mundial de la Salud (OMS)²⁶ y un análisis de sensibilidad en el que se definieron los tratamientos primarios como los recibidos durante los primeros dos días calendario del tratamiento inmunomodulador.

> Análisis estadístico

Se utilizaron métodos de regresión logística ponderada para analizar resultados dicotómicos y se realizaron análisis de tiempo transcurrido hasta el evento mediante regresión de Cox ponderada, con pesos determinados por probabilidad inversa según puntuaciones de propensión de equilibrio de covariables para considerar las diferencias basales entre los tres grupos de tratamiento principales (IGIV sola, IGIV más glucocorticoides, y glucocorticoides solos).

Estos análisis incluyeron las mismas covariables que se utilizaron para las puntuaciones de propensión para producir estimaciones doblemente robustas. Se calculó el efecto promedio del tratamiento salvo que se describa de otro modo. Los resultados se informaron como razones de probabilidad o razones de riesgo promedio con intervalos de confianza del 95%, utilizando IGIV solo como categoría de referencia.

Los marcadores inflamatorios se representaron como porcentajes del valor máximo de cada paciente. Los modelos aditivos generalizados ponderados se ajustaron para producir curvas suavizadas con intervalos de confianza.

Los pesos se produjeron como se describió anteriormente; sin embargo, en la comparación de los pacientes que fueron tratados con fármacos inmunomoduladores con los que no recibieron tal tratamiento, se estimó el efecto promedio del tratamiento en el grupo no tratado para preservar el tamaño de la muestra de este subgrupo más pequeño y distinto.

> Pacientes

Desde el 20 de junio de 2020 hasta el 24 de febrero de 2021, practicantes de 81 hospitales de 34 países subieron datos de 651 pacientes con sospecha de MIS-C a la base de datos del estudio. Los datos de 37 pacientes fueron excluidos debido a información incompleta o entradas duplicadas.

De los 614 pacientes restantes, 246 recibieron tratamiento primario con IGIV sola, 208 con IGIV más glucocorticoides, y 99 con glucocorticoides solos; otros 22 pacientes recibieron otros inmunomoduladores, y 39 no recibieron terapia inmunomoduladora. En los tres grupos de tratamiento primario, 136 de 552 pacientes (25%) recibieron inmunomoduladores adicionales al día 2, y 238 pacientes (43%) recibieron agentes secundarios en algún momento.

> Medidas clínicas y de laboratorio

Los hallazgos clínicos y de laboratorio fueron similares entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, los niveles de troponina y el porcentaje de pacientes que recibieron inotrópicos el día 0 fueron mayores en el grupo que recibió IGIV más glucocorticoides. De los 614 pacientes, 490 (80%) cumplieron los criterios de la OMS para MIS-C.

El criterio ausente más común entre los pacientes que no cumplían con los criterios de la OMS fue la evidencia de exposición a SARS-CoV-2. No se realizaron mediciones de anticuerpos para SARS-CoV-2 en el 14% de los pacientes, y los resultados fueron negativos en el 14%. Se cultivaron bacterias en muestras de sangre de 6 pacientes.

El porcentaje de pacientes que cumplió con la definición de la Asociación Americana del Corazón (American Heart Association, AHA) para enfermedad de Kawasaki¹⁸ fue del 37% en la población general y del 39% entre los que cumplieron los criterios de la OMS para MIS-C.

> Resultados primarios

Un total de 50 de 553 pacientes (9%) habían recibido inmunomoduladores antes de ser derivados al hospital informante y fueron excluidos de los análisis ponderados.

La recepción de apoyo inotrópico o ventilación mecánica el día 2 o posterior o la muerte (el primer resultado primario) ocurrió en 56 pacientes que recibieron tratamiento inicial con IGIV más glucocorticoides (odds ratio ajustado para la comparación con IGIV sola, 0,77; intervalo de confianza del 95% [IC], 0,33 a 1,82) y en 17 pacientes que recibieron glucocorticoides solos (odds ratio ajustado, 0,54; IC 95%, 0,22 a 1,33).

En un análisis de subgrupos que incluyó solo a  pacientes que cumplieron con los criterios de la OMS para MIS-C, un primer evento de resultado primario ocurrió en 40 pacientes que recibieron tratamiento inicial con IGIV más glucocorticoides (odds ratio ajustado para la comparación con IGIV sola, 0,95; IC 95%, 0,37 a 2,45) y en 12 pacientes que recibieron tratamiento con glucocorticoides solos (odds ratio ajustado, 0,30; IC 95%, 0,10 a 0,85).

Una reducción en la puntuación de la gravedad de la enfermedad en la escala ordinal el día 2 (el segundo resultado primario) ocurrió en 54 pacientes que recibieron IGIV más glucocorticoides (odds ratio ajustado para la comparación con IGIV sola, 0,90; IC 95%, 0,48 a 1,69) y en 20 pacientes que recibieron glucocorticoides solos (odds ratio ajustado, 0,93; IC 95%, 0,43 a 2,04).

Cuando los criterios de la OMS para MIS-C se consideraron en un análisis de subgrupo, se produjo un segundo evento de resultado primario en 52 pacientes que recibieron IGIV más glucocorticoides (odds ratio ajustado para la comparación con IGIV sola, 1,09; IC 95%, 0,53 a 2,23) y en 16 pacientes que recibieron glucocorticoides solos (odds ratio ajustado, 1,95; IC 95%, 0,83 a 4,60).

Los resultados de los dos resultados primarios mostraron un grado aceptable de equilibrio con respecto a las covariables. Los análisis que se realizaron con el uso de pesos estandarizados no cambiaron la interpretación de la resultados primarios.

> Resultados secundarios

La intensificación del tratamiento inmunomodulador fue menos común entre los pacientes que recibieron IGIV más glucocorticoides que entre los que recibieron IGIV sola (odds ratio, 0,18; IC 95%, 0,10 a 0,33).

La comparación no fue concluyente entre los pacientes que recibieron glucocorticoides solos e IGIV sola (odds ratio, 1,31; IC 95%, 0,64 a 2,68). No se observaron diferencias claras entre los grupos en los marcadores sanguíneos, el soporte inotrópico, o la ventilación mecánica entre pacientes que tuvieron una escalada a otros tratamientos para el día 2 y aquellos que continuaron recibiendo el tratamiento inicial.

Se informó disfunción ventricular izquierda en el 12% de los 538 pacientes sometidos a ecocardiograma a partir del día 2, sin diferencias sustanciales entre los grupos de tratamiento. Se observó aneurisma de arteria coronaria en el último ecocardiograma 2 días después del inicio del tratamiento o más tarde en el 6% de los 326 pacientes para quiénes estaban disponibles los datos.

El bajo número de aneurismas de arteria coronaria detectado impidió las comparaciones estadísticas entre los grupos de tratamiento, aunque entre los pacientes con datos, la incidencia de aneurisma no fue mayor entre los que no recibieron IGIV como parte del tratamiento primario que entre los que recibieron IGIV.

Se notificó muerte en 3 de 238 pacientes (1%) que recibieron IGIV sola, en 5 de 192 pacientes (3%) que recibieron IGIV más glucocorticoides, y en 4 de 91 pacientes (4%) que recibieron glucocorticoides solos; el estado con respecto a la muerte no se informó para 32 pacientes.

En el análisis del tiempo hasta la mejora en la gravedad de la enfermedad en la escala ordinal, el cociente de riesgo medio para la comparación con IGIV sola fue de 0,89 (IC 95%, 0,67 a 1,19) para IGIV más glucocorticoides y de 1,03 (IC 95%, 0,72 a 1,46) para glucocorticoides solos.

Los médicos informaron sobre complicaciones farmacológicas en 16 de 411 pacientes (4%) que recibieron glucocorticoides en cualquier combinación y en 9 de 408 (2%) que recibieron IGIV en cualquier combinación. Las complicaciones relacionadas con los glucocorticoides fueron predominantemente hipertensión e hiperglucemia.

> Efecto de la inmunomodulación en marcadores sanguíneos

Los niveles de proteína C reactiva disminuyeron más rápidamente en pacientes que recibieron inmunomoduladores que en aquellos que no recibieron dicho tratamiento.

Los cambios en los niveles de proteína C reactiva, troponina, y ferritina siguieron una disminución temporal similar en los tres grupos, aunque hubo alguna variación en la tasa de disminución, que fue más obvia en los pacientes que no cambiaron el tratamiento antes del día 3.

Para investigar si la inclusión de niños con enfermedad de Kawasaki en el presente estudio podría haber influido en las respuestas al tratamiento, se exploraron los cambios en los marcadores sanguíneos por separado en niños con un diagnóstico probable de enfermedad de Kawasaki y en aquellos sin dicho diagnóstico.

Dado que la enfermedad de Kawasaki generalmente es más frecuente en niños antes de los 6 años y el MIS-C generalmente se informa en niños mayores, se compararon los pacientes que cumplieron con los criterios de la AHA para enfermedad de Kawasaki y todos aquellos por debajo de los 6 años de edad (cuya enfermedad puede describirse como enfermedad de Kawasaki) con el resto de los pacientes con MIS-C.

Entre los niños que recibieron IGIV sola, las curvas suavizadas mostraron tasas de disminución de los niveles de proteína C reactiva entre los menores de 6 años que cumplieron con los criterios de la AHA para enfermedad de Kawasaki que fueron similares a las tasas entre los niños restantes.

Sin embargo, entre los niños que recibieron glucocorticoides con o sin IGIV, hubo una disminución más rápida del nivel de proteína C reactiva en el grupo de niños que no cumplieron con los criterios de la AHA para enfermedad de Kawasaki o que eran mayores de 6 años.

En una cohorte internacional definida pragmáticamente de pacientes con sospecha de MIS-C, no se halló evidencia de diferencias sustanciales en los dos resultados primarios entre los niños que recibieron los tres tratamientos más comunes para este trastorno (IGIV sola, IGIV más glucocorticoides y glucocorticoides solos).

Sin embargo, cuando se restringieron los análisis a los pacientes que cumplían los criterios de la OMS para MIS-C, se halló evidencia modesta de un beneficio con los glucocorticoides solos sobre IGIV sola para ambos resultados primarios.

Los análisis de los resultados secundarios mostraron una menor frecuencia de escalada en el tratamiento con inmunomoduladores (es decir, la adición de agentes secundarios) en pacientes que recibieron IGIV más glucocorticoides que en los que recibieron IGIV sola o glucocorticoides solos.

No se halló evidencia clara de una asociación entre el tratamiento inicial con cualquiera de los tres tratamientos y cambios en la falla orgánica, la inflamación o el alta hospitalaria. La frecuencia de aneurisma de arteria coronaria también fue similar en los tres grupos, pero el porcentaje de pacientes con datos sobre esto fue demasiado bajo como para sacar conclusiones firmes.

En un estudio de vigilancia nacional francés que involucró pacientes con MIS-C,²⁸ los investigadores encontraron que los pacientes que recibieron IGIV más glucocorticoides tuvieron una frecuencia más baja de escalada de tratamiento que los que recibieron IGIV sola, junto con una necesidad reducida de soporte hemodinámico y una estadía más corta en la unidad de cuidados intensivos. Sin embargo, este estudio no incluyó un grupo con glucocorticoide solo y tuvo un enrolamiento más pequeño de pacientes que el presente estudio.

Las altas tasas de escalada a tratamientos adicionales en pacientes recibiendo agentes únicos pueden explicarse por el fracaso del tratamiento inicial o por la gravedad de la enfermedad, así como por una mayor disposición a intensificar la terapia cuando se administró un solo tratamiento. Un mayor porcentaje de pacientes que recibieron IGIV más glucocorticoides también estaban recibiendo inotrópicos el día 0.

Estos pacientes tenían niveles más altos de troponina que aquellos de los otros dos grupos, lo que sugiere que los pacientes que estaban más gravemente enfermos podrían haber recibido IGIV más glucocorticoides. Sin embargo, los pacientes que estaban recibiendo tratamiento adicional para el día 2 no recibieron más apoyo inotrópico o ventilatorio o tuvieron niveles de troponina más altos que los que no se sometieron a una intensificación del tratamiento.

Se midieron los niveles de proteína C reactiva y ferritina para explorar cómo los diferentes agentes pueden haber afectado la inflamación como sustitutos de una determinación de la inflamación general, y se midió la troponina como marcador de lesión cardíaca. Después del ajuste por diferencias iniciales en la severidad de la enfermedad, la tasa de reducción en el nivel de proteína C-reactiva pareció ser más rápida en pacientes que recibieron inmunomoduladores.

Dado que las características clínicas del MIS-C se superponen con las de la enfermedad de Kawasaki, un gran dilema en las decisiones de tratamiento para MIS-C ha sido si los regímenes de tratamiento que no incluyen IGIV (el tratamiento probado para la enfermedad de Kawasaki) pueden retrasar la recuperación y aumentar el riesgo de aneurisma de arteria coronaria.

No se halló evidencia de retraso en la recuperación de la insuficiencia orgánica en pacientes que recibieron glucocorticoides solos como tratamiento inicial. Cuando se restringió el análisis a pacientes que cumplían con los criterios de la OMS para MIS-C, se halló un posible beneficio de los glucocorticoides solos para reducir la frecuencia de insuficiencia orgánica y una reducción en la puntuación de la escala ordinal, aunque esta comparación se vio confundida por el alto porcentaje de pacientes con escalada del tratamiento a IGIV más glucocorticoides.

La frecuencia de aneurisma de arteria coronaria en los tres grupos de tratamiento fue baja (6%), por lo que no se pudieron sacar conclusiones firmes con respecto a esa complicación.

Los autores exploraron si la inclusión inadvertida de los pacientes con enfermedad de Kawasaki en la cohorte de MIS-C pudo haber evitado la detección del beneficio de los tratamientos sin IGIV. Se halló evidencia sugestiva de que la tasa de disminución en el nivel de proteína C reactiva en respuesta a los inmunomoduladores pudo haber diferido entre los niños más pequeños que cumplían con los criterios de la AHA para enfermedad de Kawasaki y otros niños con sospecha de MIS-C. Este hallazgo respalda la preocupación de que el desafío de hacer una  distinción clínica entre estas dos enfermedades puede aumentar la dificultad para identificar diferencias entre los tratamientos para el MIS-C.

Este estudio incluyó pacientes que cumplieron con la definición de la OMS de MIS-C y pacientes con uno o más criterios faltantes para este diagnóstico. Los criterios actuales son imperfectos, ya que las pruebas de anticuerpos no siempre están disponibles y un historial de exposición al SARS-CoV-2 carece de especificidad porque la infección asintomática es común.

Ya que el  MIS-C incluye un amplio espectro de enfermedades, hasta que se desarrolle una prueba diagnóstica, los médicos se enfrentarán a decisiones de tratamiento difíciles cuando se encuentren con un grupo más amplio de enfermedades inflamatorias que ocurren después de la infección por SARS-CoV-2 que las identificadas por los criterios de la OMS.

El MIS-C ha surgido como una complicación importante de la infección por SARS-CoV-2 en niños en países de ingresos bajos y medianos.^29,30 La IGIV y los agentes biológicos son costosos y tienen limitaciones de disponibilidad en muchos países, por lo que es necesaria evidencia que apoye su uso en lugar de los agentes antiinflamatorios más baratos como los glucocorticoides.

Dado que este estudio no proporciona evidencia concluyente de equivalencia o superioridad de cualquiera de los tres tratamientos que fueron evaluados, es necesario un reclutamiento continuo y el análisis de un mayor número de pacientes para proporcionar evidencia definitiva.

Este estudio tiene algunas limitaciones. Dado que los datos no provienen de estudios aleatorizados, una preocupación mayor fue si la selección del tratamiento estaba sesgada por la gravedad de la enfermedad. El uso de la ponderación del puntaje de propensión redujo el sesgo. Sin embargo, el sesgo también pudo haber sido introducido por el hecho de que algunos pacientes recibieron tratamientos adicionales después de su tratamiento primario. Las mayores tasas de escalada de tratamiento en los grupos con monoterapia pudieron haber enmascarado diferencias de eficacia.

Además, el estado con respecto al aneurisma al día 2 y posteriormente no estuvo disponible para el 35% de los pacientes del estudio, y no se recolectaron específicamente datos de seguimiento sobre aneurismas de arteria coronaria. Por lo tanto, los hallazgos actuales son insuficientes para sugerir la equivalencia de los glucocorticoides con la IGIV en la prevención de aneurismas de arterias coronarias.

En general, no se halló evidencia de diferencias en los resultados entre el tratamiento con glucocorticoides o IGIV como agentes únicos o entre los tratamientos primarios con agente único y agente doble. Los intervalos de confianza para inferencias sobre el efecto del tratamiento admiten la posibilidad de un beneficio actual con uno o más de los tratamientos en relación a los demás.

Durante la pandemia actual se ha observado una asociación temporal entre la infección con síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y el síndrome inflamatorio multisistémico en niños. Esta es una complicación rara pero grave que puede llevar a falla multiorgánica y shock.

Frente a una nueva enfermedad sin tratamiento comprobado, los pacientes han sido tratados utilizando la mejor opción disponible con mostrado beneficio en enfermedades inflamatorias similares.

Si bien se recomienda el uso de una variedad de inmunomoduladores en guías de tratamiento locales y nacionales, utilizados en combinación o secuencialmente cuando los tratamientos iniciales han fracasado, se necesitan nuevos ensayos aleatorios para establecer el tratamiento más eficaz para el MIS-C en el contexto actual.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol