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Resumen El SARS-CoV-2 sigue siendo una amenaza mundial para la salud humana, especialmente a medida que surgen mutantes de escape. Existe una necesidad insatisfecha de tratamientos efectivos contra COVID-19 para los cuales los anticuerpos neutralizantes de dominio único (nanocuerpos) tienen un potencial significativo. Su pequeño tamaño y estabilidad hacen que los nanocuerpos sean compatibles con la administración respiratoria. Divulgamos cuatro nanocuerpos (C5, H3, C1, F2) diseñados como homotrímeros con afinidad pmolar por el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína pico SARS-CoV-2. Las estructuras cristalinas muestran que C5 y H3 se superponen al epítopo ACE2, mientras que C1 y F2 se unen a un epítopo diferente. La microscopía crioelectrónica muestra los resultados de la unión de C5 en una disposición hacia abajo de la proteína Spike. C1, H3 y C5 neutralizan la cepa Victoria, y la cepa Alpha altamente transmisible (B.1.1.7 identificada por primera vez en Kent, Reino Unido) y C1 también neutraliza la Beta (B.1.35, identificada por primera vez en Sudáfrica). La administración de trímero C5 por vía respiratoria mostró una potente eficacia terapéutica en el modelo de hámster sirio de COVID-19 y, por separado, una profilaxis eficaz. La molécula fue igualmente potente mediante inyección intraperitoneal. |
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Un tipo único de anticuerpo diminuto producido por llamas podría proporcionar un nuevo tratamiento de primera línea contra Covid-19 que los pacientes pueden tomar como un simple aerosol nasal.
La investigación dirigida por científicos del Instituto Rosalind Franklin ha demostrado que los nanocuerpos, una forma más pequeña y simple de anticuerpo generado por llamas y camellos, pueden atacar eficazmente el virus SARS-CoV-2 que causa el Covid-19.
Descubrieron que las cadenas cortas de las moléculas, que se pueden producir en grandes cantidades en el laboratorio, reducen significativamente los signos de la enfermedad Covid-19 cuando se administran a modelos animales infectados.
Los nanocuerpos, que se unen estrechamente al virus SARS-CoV-2, neutralizándolo en cultivo celular, podrían proporcionar una alternativa más barata y fácil de usar a los anticuerpos humanos tomados de pacientes que se han recuperado de Covid-19.
Public Health England ha descrito la investigación como que tiene "un potencial significativo tanto para la prevención como para el tratamiento de Covid-19", y agregó que los nanocuerpos "se encuentran entre los agentes neutralizantes del SARS-CoV-2 más eficaces que hayamos probado".
"Los nanocuerpos tienen una serie de ventajas sobre los anticuerpos humanos", dijo el profesor Ray Owens, jefe de producción de proteínas en el Instituto Rosalind Franklin y autor principal de la investigación. “Son más baratos de producir y pueden administrarse directamente a las vías respiratorias a través de un nebulizador o aerosol nasal, por lo que pueden autoadministrarse en casa en lugar de necesitar una inyección. Esto podría tener beneficios en términos de facilidad de uso por parte de los pacientes, pero también lleva el tratamiento directamente al sitio de la infección en el tracto respiratorio".
El equipo de investigación, cuyos hallazgos se publican en la revista Nature Communication, pudo generar los nanocuerpos inyectando una porción de la proteína pico SARS-CoV-2 en una llama llamada Fifi, que forma parte de la instalación de producción de anticuerpos en la Universidad.
La proteína de pico se encuentra en el exterior del virus y es responsable de unirse a las células humanas para que pueda infectarlas.
Aunque las inyecciones no enfermaron a Fifi, activaron su sistema inmunológico para luchar contra la proteína del virus generando nanocuerpos contra ella. Luego se tomó una pequeña muestra de sangre de la llama y los investigadores pudieron purificar cuatro nanocuerpos capaces de unirse al virus Covid-19.
Luego, los nanocuerpos se combinaron en cadenas de tres para aumentar su capacidad de unirse al virus. Luego, estos se produjeron en células en el laboratorio.
El equipo descubrió que tres cadenas de nanocuerpos pudieron neutralizar tanto las variantes originales del virus Covid-19 como la variante Alfa que se identificó por primera vez en Kent, Reino Unido. Una cuarta cadena de nanocuerpos pudo neutralizar la variante Beta identificada por primera vez en Sudáfrica.
Cuando una de las cadenas de nanocuerpos, también conocida como trímero, se administró a hámsteres infectados con SARS-CoV-2, los animales mostraron una marcada reducción de la enfermedad, perdiendo mucho menos peso después de siete días que los que no recibieron tratamiento. Los hámsteres que recibieron el tratamiento con nanocuerpos también tuvieron una carga viral más baja en sus pulmones y vías respiratorias después de siete días que los animales no tratados.
"Debido a que podemos ver cada átomo del nanocuerpo unido al pico, entendemos qué hace que estos agentes sean tan especiales", dijo el profesor James Naismith, director del Instituto Rosalind Franklin, quien ayudó a dirigir la investigación.
Los resultados son el primer paso hacia el desarrollo de un nuevo tipo de tratamiento contra Covid-19, que podría resultar invaluable a medida que continúa la pandemia.
“Si bien las vacunas han demostrado ser extraordinariamente exitosas, no todos responden a la vacunación y la inmunidad puede disminuir en las personas en diferentes momentos”, dijo el profesor Naismith. "Tener medicamentos que puedan tratar el virus seguirá siendo muy importante, sobre todo porque no todo el mundo se está vacunando a la misma velocidad y sigue existiendo el riesgo de que surjan nuevas variantes capaces de eludir la inmunidad de la vacuna".
Si tienen éxito y se aprueban, los nanocuerpos podrían proporcionar un tratamiento importante en todo el mundo, ya que son más fáciles de producir que los anticuerpos humanos y no necesitan almacenarse en instalaciones de almacenamiento en frío, añadió el profesor Naismith.
El equipo de investigación, que incluyó a científicos de la Universidad de Liverpool, la Universidad de Oxford y Public Health England, ahora espera obtener fondos para poder realizar más investigaciones necesarias para prepararse para los estudios clínicos en humanos.
El profesor Miles Carroll, subdirector del Servicio Nacional de Infecciones, Salud Pública de Inglaterra (PHE), dijo: “Aunque esta investigación aún se encuentra en una etapa temprana, abre posibilidades significativas para el uso de tratamientos efectivos con nanocuerpos para COVID-19.
“Estos se encuentran entre los agentes neutralizantes del SARS-CoV-2 más efectivos que jamás hayamos probado en PHE. Creemos que la estructura única y la fuerza de los nanocuerpos contribuyen a su potencial significativo tanto para la prevención como para el tratamiento de COVID-19 y esperamos trabajar en colaboración para hacer progresar este trabajo en estudios clínicos ”.
El Dr. Andrew Bourne, Director de Asociaciones de EPSRC, dijo:
“Utilizando las propiedades únicas de los nanocuerpos de llamas, esta investigación podría conducir a una nueva forma importante de tratamiento para Covid-19 que sea más barato de producir y más fácil de administrar.
“Es una vívida ilustración del impacto que puede tener la investigación de descubrimientos a largo plazo en la vanguardia de las ciencias físicas y de la vida, como se lleva a cabo en el Instituto Rosalind Franklin”.
El profesor James Stewart, coautor y profesor de virología molecular en la Universidad de Liverpool, dijo: “Los ensayos preclínicos de los nanocuerpos en hámsters son extremadamente alentadores y sugieren que pueden ser efectivos para tratar la enfermedad COVID-19 y ayudar prevenir infección. Tener terapias como esta será importante para las poblaciones que no están vacunadas o donde la vacunación es inapropiada o ineficaz ".
Los investigadores, que fueron financiados por el Consejo de Investigación Médica de Investigación e Innovación del Reino Unido y el Consejo de Investigación de Ingeniería y Ciencias Físicas, el Fondo de Cefalosporina de la EPA y Wellcome, también esperan que la tecnología de nanocuerpos que han desarrollado pueda formar la llamada 'tecnología de plataforma' que se puede adaptar rápidamente para combatir otras enfermedades.
“Cuando surja un nuevo virus en el futuro, la tecnología genérica que hemos desarrollado podría responder a eso, lo que sería importante en términos de producir nuevos tratamientos lo más rápido posible”, dijo el profesor Owens.