ANVISA aprova o uso de baricitinibe em pacientes hospitalizados com COVID-19

O baricitinibe, disponibilizado comercialmente pelo nome Olumiant®, é um inibidor seletivo reversível das enzimas Janus quinase (JAK) 1 e 2.

JAK são enzimas que participam da transdução dos sinais intracelulares, que são gerados a partir da interação de diferentes citocinas e fatores de crescimento com os seus respectivos receptores de membrana. Essas vias de sinalização são ativadas em diferentes processos celulares, como na hematopoiese, inflamação e resposta imunológica.

Ao inibir JAK1 e JAK2, o baricitinibe é capaz de modular as vias de sinalização que levam à hiperinflamação presente em determinadas doenças, como é o caso da COVID-19. O baricitinibe também possui a capacidade de inibir a endocitose viral mediada por clatrina a partir de uma interação indireta com a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA-2), localizada em abundância na superfície das células epiteliais dos pulmões e de outros órgãos, funcionando como um receptor de entrada na célula para o coronavírus causador da COVID-19, o SARS-CoV-2. Esses mecanismos de ação do medicamento fundamentam sua investigação como potencial alternativa terapêutica para o tratamento de pacientes hospitalizados por COVID-19.

O medicamento é indicado ao tratamento de pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave e ao tratamento de dermatite atópica moderada a grave. O seu uso é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao produto ou a qualquer um dos componentes da fórmula e em mulheres grávidas.

No Brasil, o medicamento é comercializado pela Eli Lilly do Brasil Ltda, na forma de comprimidos revestidos nas concentrações de 2 mg ou 4 mg em embalagens de 30 unidades.

Em 19 de novembro de 2020, a agência reguladora americana U. S. Food and Drug Admininstration (FDA) autorizou o uso emergencial do baricitinibe, em associação com o antiviral rendensiver, para o tratamento da COVID-19. A indicação incluiu crianças e adultos hospitalizados com suspeita ou diagnóstico confirmado da doença, e que estejam sob suplementação de oxigênio, ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Essa autorização foi baseada nos resultados do ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (NCT04401579), conduzido pelo National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID).

A posologia recomendada pela FDA para uso do baricitinibe no tratamento da COVID-19 é de 4 mg uma vez ao dia para adultos e crianças a partir de nove anos de idade e 2 mg uma vez ao dia para crianças entre 2 e 9 anos. Além disso, a agência ressaltou que ajustes de dose devem ser realizados em situações específicas, como em pacientes com insuficiência renal.

Encontrou-se 2 ensaios clínicos: estudo de fase 3 NCT04401579 (ACTT-2) e o estudo de de fase 3 NCT04421027 (COV-BARRIER).

> Estudo NCT04401579 (Adaptive Covid-19 Treatment Trial - ACTT-2)

Um ensaio clínico randomizado de fase 3, multicêntrico, duplo-cego controlado por placebo foi realizado com objetivo de avaliar se o uso da combinação baricitinibe (4 mg por via oral ou por tubo nasogástrico diariamente por 14 dias) e rendesivir (200 mg intravenoso no dia 1, seguido por dose diária de 100 mg por até 10 dias) foi superior ao rendensivir (na mesma posologia) em monoterapia em 1.033 pacientes hospitalizados com COVID-19.

A mediana do tempo para a recuperação foi de 7 dias (IC 95%: 6-8) no grupo tratado com rendesivir associado ao baricitinibe e de 8 dias (IC 95%: 7-9) no grupo tratado com rendesivir em monoterapia (razão de taxa de incidência de recuperação: 1,16; IC 95%: 1,01 a 1,32; p=0,03). Os subgrupos de pacientes com quadros mais graves da doença apresentaram razões de taxas de incidência de recuperação mais altas para a terapia combinada em relação ao rendesivir em monoterapia quando comparados aos pacientes com doença moderada.

Os eventos adversos de grau 3 ou 4 mais frequentes, observados em pelo menos 5% dos pacientes, foram: hiperglicemia, anemia, contagem diminuída de linfócitos e lesão renal aguda. Não houve diferença entre os grupos de tratamento quanto à incidência desses eventos, registrados em 207 pacientes (40,7%) no grupo teste e em 238 (46,8%) no grupo controle

> NCT04421027 (COV-BARRIER)

Foi um ensaio clínico global, randomizado, duplo-cego, de fase 3 com objetivo de avaliar a segurança e a eficácia do uso da combinação entre terapia padrão (anticoagulantes, corticosteroides e/ou antivirais) e baricitinibe versus terapia padrão e placebo de baricitinibe em 1.525 pacientes adultos hospitalizados com COVID-19.

Aproximadamente 3% menos participantes no grupo experimental progrediram para oxigenioterapia de alto fluxo, ventilação não invasiva, ventilação mecânica invasiva, ECMO ou morte – 27,8% dos participantes do braço ‘terapia padrão associada ao baricitinibe’ versus 30,5% no braço ‘terapia padrão associada ao placebo’.

A mortalidade por todas as causas no 28º dia foi significativamente menor entre os participantes que receberam baricitinibe associado à terapia padrão quando comparados ao grupo que recebeu terapia padrão associada ao placebo: 8,1% (n=62) no grupo baricitinibe versus 13,1% (n=100) no grupo placebo, o que corresponde à uma redução de 38,2% na mortalidade (HR: 0,57; IC 95%: 0,41 a 0,78; p nominal:0,0018). No geral, uma morte adicional foi evitada a cada 20 participantes tratados com baricitinibe combinado à terapia padrão.

A ocorrência de eventos adversos e eventos adversos graves relacionados ao tratamento foi semelhante nos grupos experimental (44,5% e 14,7%, respectivamente) e controle (44,4% e 18,0%, respectivamente). Já a frequência de mortes relacionadas aos eventos adversos (1,6% versus 4,1%, nos grupos experimental e controle, respectivamente) e necessidade de interrupção do tratamento devido à efeitos adversos (7,5% versus 9,3%, nos grupos experimental e controle, respectivamente) foram menores no grupo que recebeu terapia padrão associada ao baricitinibe. Infecções graves e tromboembolismo venoso (TEV) foram registradas em 8,5% e 2,7% dos participantes tratados com baricitinibe associado à terapia padrão, respectivamente, em comparação a 9,8% e 2,5% dos pacientes do grupo controle.