A diarreia é classificada de acordo com seu início e duração, sendo aguda (<7 dias), prolongada (7 a 14 dias), persistente ou crônica (14 dias ou mais). Embora frequentemente considerado sinônimo, "persistente" enfatiza a presença após 2 semanas de um episódio de diarreia de início agudo de etiologia infecciosa presumida, enquanto a diarreia "crônica" geralmente reflete distúrbios intestinais estruturais e/ou inflamatórios que costumam durar mais de 4 semanas.

A etiologia da diarreia crônica varia dependendo da idade da criança, estado imunológico, fatores socioeconômicos e ambiente clínico.

As infecções entéricas são a causa mais comum de diarreia crônica em todo o mundo, e infecções sequenciais com o mesmo ou diferentes patógenos podem ser responsáveis ​​pelos sintomas prolongados. Outras etiologias de diarreia crônica incluem má absorção de nutrientes, doenças inflamatórias do intestino e distúrbios funcionais do intestino.

Na presente revisão, os autores enfocam a diarreia crônica de origem infecciosa, sem qualquer outra subclassificação.

A prevalência de diarreia infecciosa crônica (DIC) na infância é desconhecida e varia significativamente de acordo com o ambiente geográfico e clínico. Em pessoas de países de baixa renda, 12-35% das crianças com diarreia aguda têm um curso prolongado e 5-7% dos casos duram mais de 14 dias.^1,2 Nos Estados Unidos, 8% das crianças que acessam atendimento ambulatorial para fezes moles/aquosas atender à definição de DIC, com uma incidência de 1 em 5 crianças por ano.³

Por outro lado, 1 em cada 10 crianças encaminhadas a um centro de gastroenterologia pediátrica para diarreia crônica na Europa demonstrou uma origem infecciosa, embora as investigações microbiológicas de rotina possam não ter sensibilidade para detectar infecções virais nesta população.⁴

O espectro etiológico, as características clínicas e as complicações da DIC diferem entre crianças saudáveis ​​e crianças imunossuprimidas que vivem em ambientes de alta ou baixa renda.

> Ambientes de alta renda

Embora nos países desenvolvidos a DIC tenha um curso benigno, ela representa um importante motivo para consulta médica, perda de dias de trabalho, procedimentos invasivos e hospitalização. A sazonalidade pode afetar a taxa de incidência, com pico no inverno. Além disso, os viajantes de áreas tropicais podem ter DIC ou diarreia até 14 dias após o retorno.

A etiologia da DIC em pessoas de países de alta renda é relativamente limitada, com um papel para vírus e bactérias, ao invés de parasitas ou fungos. Um estudo multicêntrico em crianças que vivem nos Estados Unidos demonstrou que rotavírus, norovírus e sapovírus estão significativamente associados com DIC.³ Clostridium difficile, Eschericia coli enteroagregativa e atípica foram isolados com frequência semelhante no início do estudo e em crianças com sintomas prolongados, resultando na sugestão uma correlação baixa com a persistência da diarreia.

Estudos mais recentes, com testes moleculares sensíveis, demonstraram que cepas específicas de E. coli enteroagregativa (ECEA) expressando uma combinação de genes de virulência envolvidos na produção de biofilmes e camadas de muco (falta de genes pic, associação de pic e sat e falta de genes aggA), estão associados à DIC em crianças europeias.⁵ A patogenicidade da ECEA, ainda debatida em outras crianças saudáveis ​​ou na gastroenterite aguda, é provavelmente baseada em um genoma no mosaico que adapta prontamente os fatores de virulência ao hospedeiro e ao meio ambiente.

Salmonella, Yersinia enterocolitica e Yersinia pseudotuberculosis, frequentemente adquirida de alimentos contaminados, e C. difficile são agentes comuns de DIC em crianças saudáveis.

O citomegalovírus (CMV) pode causar colite grave e enteropatia perdedora de proteínas, particularmente em bebês mais jovens, caracterizada por diarreia crônica de início precoce (muitas vezes antes dos 3 meses de idade), sangramento retal frequente e possíveis complicações (isto é, perfuração, estenose).

Embora a maioria dos bebês seja IgG positiva, devido à transferência de anticorpos das mães, o diagnóstico pode ser desafiador e é baseado em uma combinação de sorologia (IgM positiva <50% dos casos), histopatologia, imunoquímica (60% dos casos) e DNA de CMV em sangue e tecido (casos positivos <50%).

Lactantes imunocompetentes apresentaram índice significativo de remissão espontânea, necessidade frequente de suporte nutricional sem mortalidade associada. O ganciclovir pode ser considerado em casos graves.

Crianças com doença crônica subjacente apresentam risco aumentado de DIC, devido à suscetibilidade da mucosa, hábitos alimentares e tratamentos concomitantes. Na doença inflamatória intestinal, os patógenos intestinais podem atuar como a principal causa de DIC ou desencadear uma recaída da doença subjacente.

Os patógenos selecionados foram mais frequentemente isolados de pacientes com doenças inflamatórias intestinais, incluindo C. difficile, Campylobacter, E. coli O157: H7, Aeromonas ou Plesiomonas, Salmonella, Shigella, Yersinia, adenovírus e CMV. Parasitas (por exemplo, Giardia) podem afetar aproximadamente 20% das crianças com doenças crônicas subjacentes ou imunodeficiência.

Nesse cenário, se a microbiologia cuidadosa não fornecer um diagnóstico em alguns dias, as etiologias não infecciosas devem ser investigadas rapidamente de acordo com a idade e as condições clínicas.⁴ Em neonatos, com exceção da enterocolite necrosante, que está intimamente relacionada aos agentes entéricos, a diarreia crônica raramente é de origem infecciosa e pode predizer distúrbios enterócitos congênitos que requerem tratamento especializado.

> Ambientes de baixa renda

A DIC é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em zonas desfavorecidas devido ao alto risco de desidratação, perda de peso e perpetuação de um ciclo vicioso com desnutrição. As crianças podem desenvolver retardo no crescimento e desnutrição, desencadeando diarreia crônica e vice-versa.

Em crianças desnutridas, os achados dos patógenos nas fezes devem ser interpretados com cautela, pois seu papel efetivo como patógenos está em debate.

Giardia lamblia e Shigella spp. eram mais propensos a persistir nas fezes de crianças desnutridas,⁶ mesmo após a estabilização do estado de desnutrição. Esse achado foi associado ao aumento da inflamação intestinal, mas não a mudanças no resultado clínico.

Independentemente do estado nutricional, crianças com episódios de diarreia com duração superior a 7 dias (diarreia prolongada) têm 6 vezes mais probabilidade de progredir para diarreia crónica e 2 vezes mais probabilidade de desenvolver mais episódios de DIC mais tarde na infância.¹

E. coli, Giardia e Cryptosporidium parvum enteroaderentes têm sido historicamente implicados na diarreia crônica grave em países em desenvolvimento. No entanto, o uso de técnicas moleculares sensíveis pode fornecer informações semelhantes ao que aconteceu em ambientes de alta renda.

O Global Enteric Multicenter Study (GEMS) investigou fatores associados à duração prolongada da diarreia em crianças <5 anos de idade na África Subsaariana e no Sul da Ásia.² A maioria das crianças inscritas estavam isoladas de Patógenos múltiplos (até 5) e Cryptosporidium (23%), ECEA (19%), Campylobacter jejuni (16%), Giardia (16%) e rotavírus (11%) foram os agentes mais frequentemente identificados.

Embora outros fatores tenham influenciado a duração da diarreia (isto é, retardo de crescimento e fonte de água), Cryptosporidium spp, C. jejuni, ECEA e E. coli produtora de enterotoxina estável ao calor foram associados a um risco aumentado de diarreia crônica.

> Crianças imunossuprimidas

Crianças imunocomprometidas são expostas a diarreia recorrente e crônica, infecções oportunistas, dano intestinal persistente, infecção invasiva e sepse (devido à translocação intestinal), com risco aumentado de complicações cirúrgicas, hospitalização prolongada e risco de morte. Por outro lado, DIC é uma marca registrada das imunodeficiências infantis.

Em uma coorte nacional de 246 crianças com imunodeficiência primária, 10% tinham diarreia grave e crônica.⁷ O padrão clínico dessas crianças varia dependendo do tipo de imunodeficiência e da profilaxia ou terapia antimicrobiana em andamento.

As bactérias (isto é, Salmonella spp, Pseudomonas e E. coli) são os principais agentes da CID em crianças com imunodeficiência combinada grave, predominantemente deficiências de anticorpos ou defeitos de fagócitos. Parasitas (isto é, G. lamblia e Cryptosporidium) são mais frequentemente isolados na agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X, imunodeficiência comum variável e síndrome hiper-IgM.

Em aproximadamente 1 em cada 3 crianças imunocomprometidas, mais de um parasita pode ser encontrado, incluindo G. lamblia, Blastocystis hominis, Entamoeba hartmanni, Enterobius vermicularis e Dientamoeba fragilis.

Os vírus, incluindo rotavírus tipo A, norovírus, CMV, coxsackievírus, podem causar DIC em crianças com imunodeficiência combinada grave e imunodeficiência comum variável ou síndrome hiper-IgM.⁸

As crianças que recebem quimioterapia, transplante de órgão sólido ou transplante de células-tronco hematopoéticas apresentam alto risco de infecção por norovírus com diarreia prolongada e complicações graves, incluindo convulsões (também afebril), insuficiência renal, pneumatose intestinal ou perfuração intestinal. E com necessidade de suporte nutricional.

Em uma coorte de 116 receptores de transplante pediátrico, o norovírus foi identificado com mais frequência do que qualquer outro patógeno (22% dos casos) e foi associado a DIC e internação hospitalar em mais da metade dos casos e na admissão hospitalar e ingresso na terapia de cuidados intensivos em 27% de casos.

A relação entre DIC e HIV é bem conhecida. No entanto, a diarreia crônica pode ter várias causas nessa população, incluindo enteropatia induzida por HIV, crescimento excessivo de bactérias no intestino delgado, desnutrição e a própria terapia anti-retroviral.

Na era da terapia antirretroviral generalizada, a etiologia e a gravidade da DIC variam significativamente, dependendo da acessibilidade e adesão ao tratamento. Cryptosporidium, Giardia, Mycobacterium avium, CMV e Escherichia coli enterotoxigênica foram recentemente confirmados como os principais agentes de DIC em crianças virgens de tratamento. Em crianças em tratamento, patógenos comuns, incluindo vírus ou outras causas de diarreia crônica, devem ser investigados.

Sempre se deve suspeitar de uma etiologia infecciosa em qualquer criança com diarreia crônica, e a abordagem diagnóstica por etapas sempre inclui uma ampla variedade de investigações microbiológicas.⁴

A maioria das crianças com DIC apresenta sintomas associados, como febre, vômito, dor abdominal, fadiga e perda de peso. Este último distingue entre distúrbios orgânicos e distúrbios funcionais, como diarreia pós-enterite.

Há necessidade de investigar o histórico de viagens recentes e o contato com uma fonte potencial de infecção como animais, água não tradada e alimentos provavelmente contaminados.

O monitoramento do padrão das fezes pode auxiliar no diagnóstico e no tratamento empírico. A diarreia secretora com um número elevado e abundante de fezes aquosas está geralmente relacionada a infecções virais (ou seja, rotavírus, norovírus e astrovírus) ou à ação de toxinas (isto é, E. coli enterotoxigênica e C. difficile) no trato ileal. Por outro lado, um padrão típico de colite, caracterizado por evacuações frequentes de pequenas quantidades com muco e/ ou sangue e dor abdominal, sugere infecções bacterianas invasivas, C. difficile ou colite por CMV.

A análise da concentração de eletrólitos nas fezes e osmolaridade pode distinguir diarreia osmótica (lacuna osmótica nas fezes> 100 mOsm) da diarreia secretora (lacuna aniônica nas fezes <50 mOsm). No entanto, em algumas infecções (por exemplo, rotavírus) ou quando os sintomas persistem por muito tempo, é encontrado um mecanismo misto e bifásico impulsionado pela inflamação.

A identificação precoce de patógenos pode melhorar a qualidade de vida de uma criança e acelerar os cuidados de saúde. Um exame microbiológico abrangente deve ser realizado em qualquer criança com diarreia crônica, incluindo cultura de fezes (enriquecida com Yersinia, Aeromonas e Plesiomonas), antígenos virais, toxinas de C. difficile e parasitas. A detecção de antígenos para Giardia e Cryptosporidium é mais sensível e específica do que a microscopia de rotina.

O ensaio de reação em cadeia da polimerase fornece rápida identificação de patógenos, mas até agora raramente foi aplicado a DIC. Paradoxalmente, esses testes geralmente não estão disponíveis em locais onde as infecções são a principal causa de diarreia crônica. Em contraste, nas populações dos EUA, aproximadamente 60-75% das amostras de fezes totalmente testadas de crianças com diarreia crônica não contêm quaisquer patógenos.³

O uso da cromatografia gasosa tem sido proposto como uma nova ferramenta diagnóstica para a caracterização de perfis de compostos voláteis relacionados a patógenos específicos nas fezes, incluindo C. difficile, C. jejuni, Vibrio cholerae e Giardia duodenalis.¹⁰

A endoscopia pode ser usada na DIC para diagnóstico diferencial, mas apenas alguns patógenos apresentam características macroscópicas ou histopatologias típicas. Na colite por CMV, a endoscopia geralmente mostra ulceração longitudinal profunda, distorção de cripta, infiltração inflamatória e corpos de inclusão viral (imunohistoquímica). Yersinia e Mycobacteria podem causar infiltração granulomatosa.

Outras causas de diarreia crônica em crianças com infecções intestinais ou sistêmicas devem ser consideradas, incluindo:

1. Diarreia pós-enterite, na qual o dano da mucosa persiste após infecções agudas e deficiência de dissacaridase secundária, sensibilização alimentar e alterações na microflora intestinal que contribuem para a diarreia persistente.

2. Diarreia associada a antibióticos é uma complicação frequente do tratamento com antibióticos de largo espectro devido à desregulação da microbiota, aos efeitos procinéticos dos antibióticos ou à proliferação de C. difficile toxigénico.

3. Supercrescimento bacteriano do intestino delgado, no qual a diarreia pode ser o resultado de uma interação direta microorganismo/enterócito ou a consequência da desconjugação e desidroxilação dos sais biliares e hidroxilação de ácidos graxos secundária à proliferação anormal de bactérias no intestino proximal.

A diarreia crônica, associada ao comprometimento do estado nutricional, pode ser uma condição séria e o tratamento deve ser iniciada imediatamente.

O tratamento inclui medidas gerais de suporte, reabilitação nutricional, dietas de eliminação e medicamentos. Os últimos são frequentemente inseridos empiricamente, enquanto se aguardam os resultados dos testes de fezes.

Ao isolar patógenos, tratamentos antimicrobianos específicos precisam ser considerados.¹¹ As cepas multirresistentes a medicamentos não parecem estar diretamente relacionadas à duração da diarreia. No entanto, o aumento da resistência a antibióticos (ou seja, beta-lactâmicos, aminoglicosídeos e quinolonas) pode limitar as opções de tratamento, como costuma ser o caso de E. coli enteropatogênica isolada de viajantes ou pacientes hospitalizados.

O tratamento empírico com antibióticos para suspeita de supercrescimento bacteriano no intestino delgado inclui metronidazol, rifaximina, ciprofloxacina, amoxicilina-clavulanato e gentamicina oral. Crianças frágeis com DIC induzida por rotavírus ou norovírus podem se beneficiar de uma única administração oral de imunoglobulinas humanas (300-400 mg/kg).

A terapia antiviral com ganciclovir por pelo menos 2 semanas e subsequente valganciclovir deve ser considerada em bebês com colite por CMV grave, em crianças imunossuprimidas e em pessoas com comorbidades relacionadas ao CMV (ou seja, retinite).

O presente estudo destaca a importância de uma abordagem clínica adequada para avaliação e tratamento da diarreia crônica.

Considere as etiologias infecciosas de acordo com o contexto, pois a maioria das crianças apresenta sintomas associados, como febre, vômitos, dor abdominal, fadiga e perda de peso. Da mesma forma, os diagnósticos diferenciais entre distúrbios orgânicos e funcionais, como diarreia pós-enterite, devem ser levados em consideração.

A obtenção de um diagnóstico adequado com métodos diagnósticos menos invasivos melhorará a qualidade de vida e o prognóstico desses pacientes.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Alejandra Coarasa