A maioria das pessoas passa um terço da vida dormindo. Durante a maior parte da história humana, as pessoas foram muito mais vulneráveis ​​a inimigos e predadores quando dormiam. Mesmo assim, todo mundo dorme e não consegue se conter. Portanto, deve haver um bom motivo para dormir, uma vantagem evolutiva.

Uma razão para dormir pode ser para descansar o cérebro e o corpo. No entanto, a maioria dos órgãos continua a funcionar durante o sono. Em particular, o cérebro é muito ativo durante o sono. Sigmund Freud pensava que um dos propósitos do sonho era lidar com pensamentos negativos enterrados no inconsciente através dos sonhos.

O sono definitivamente ajuda a consolidar memórias e aprendizado.

Alguns especularam que as sinapses não utilizadas são podadas durante o sono, fortalecendo o resto das sinapses da mesma forma que a poda de galhos mortos melhora a saúde de uma roseira. Juntos, esses podem parecer razão suficiente para dormir.

No entanto, na última década, novas descobertas sugeriram outro papel importante para o sono: um tipo de "gerenciamento de resíduos". Neurônios e glias têm altas taxas metabólicas e produzem uma grande quantidade de resíduos. Os resíduos incluem substâncias tóxicas, incluindo lactato e 2 moléculas (amilóide-β [Aβ] e tau) fundamentais para a patologia da doença de Alzheimer (DA). Neurônios e glias são facilmente danificados por esses detritos e, portanto, têm grande necessidade de removê-los com eficiência.

O cérebro tem uma variedade de maneiras de remover produtos residuais, incluindo degradação proteolítica local, fagocitose por células microgliais e passagem para a circulação através de uma barreira hematoencefálica porosa. No entanto, vários séculos de estudos anatômicos não encontraram nenhum sistema linfático no cérebro. Isso era intrigante porque o sistema linfático drena os resíduos de outros órgãos.

Assim, o cérebro, um órgão formado por células que são facilmente danificadas por toxinas e um órgão que produz grandes quantidades de toxinas, parecia estar privado de uma parte crítica de seu sistema de gerenciamento de resíduos. No entanto, para se manter funcionando, um corpo precisa de um bom sistema de gerenciamento de resíduos.

> Sistema linfático meníngeo

Em 2015, vasos linfáticos foram descobertos nas meninges de roedores, primatas não humanos e humanos. Esses vasos transportam fluido e células imunológicas para os nódulos linfáticos cervicais profundos e, por fim, para a circulação sistêmica.

> Sistema glifático

Uma grande surpresa foi a descoberta do sistema glifático, sugerido pela primeira vez na década de 1980 e definitivamente identificado por Iliff e colaboradores em 2012. O sistema glifático é um sistema de drenagem que mistura líquido cefalorraquidiano (LCR) "fresco" com líquido intersticial. Cérebro rico em produtos residuais (ISF) e expele fluidos e produtos residuais para fora do cérebro e na circulação sistêmica.

> Como o sistema glifático funciona para limpar o cérebro

O LCR fresco, produzido principalmente pelo plexo coróide, viaja para o espaço subaracnóide. O LCR então entra na parte periarterial do sistema glifático (um tubo que é mais largo que a artéria, como um colar ao redor da artéria por onde flui o LCR fresco). Portanto, a parede externa da artéria também é a parede interna do vaso glifático periarterial.

A parede externa de um vaso glifático é uma estrutura verdadeiramente nova. É feito de astrócitos especializados, densamente cravejados de canais de água (aquaporinas). Os canais de água são como os poros de uma peneira. O LCR dentro do vaso glifático periarterial passa através dos canais de água na parede externa do vaso e sai em um grande espaço (o neurópilo). O neurópilo está repleto de ISFs ricos em produtos residuais, neurônios e células da glia, tão densamente compactados quanto os passageiros de um vagão de metrô na hora do rush antes da pandemia.

Várias forças (pressão arterial, difusão, pressões geradas pela respiração) movem a mistura de LCR e ISF em direção à parte perivenosa do sistema glifático. Quando atinge o sistema glifático perivenoso, o fluido se move através dos canais de água na parede externa desse sistema e para os vasos glifáticos perivenosos. O fluido viaja para o sistema linfático no pescoço e depois para a circulação sistêmica.

Em resumo, o LCR fresco viaja dos plexos coroides para o espaço subaracnóideo, até os sistemas glifáticos periarteriais, após é misturado com ISF rico em produtos residuais circundando neurônios e células gliais, depois para o sistema glial perivenoso e, em seguida, para o sistema linfático e, finalmente, na circulação sistêmica. O cérebro foi lavado.

Pelo menos em animais, há evidências de que as vias glifáticas também podem estar associadas aos nervos cranianos. Não se sabe se o fluido e os solutos viajam para dentro ou para fora do nervo (entre seus fascículos) e a importância dessas vias neurais para a remoção de resíduos.

> O fluxo glifático durante o sono

O fluxo de fluido através do sistema glifático é maior durante o sono, particularmente durante o sono de ondas lentas com movimentos oculares não rápidos. Isso é verdade mesmo durante o sono diurno. Certos agentes anestésicos (como a cetamina) também têm o mesmo efeito em animais.

Durante o sono, ocorrem mudanças substanciais para aumentar o fluxo glifático. Mais importante ainda, o ISF aumenta em 60%. Como isso acontece?

Durante o sono, o líquido intracelular dos neurônios e das células gliais passa pelos canais de água nessas células e chega ao espaço intersticial; o volume intracelular se contrai e o ISF se expande. Com mais fluido, há mais vermelhidão.

Até 60% das proteínas e solutos grandes são eliminados pela via glifática. A remoção de Aβ e tau mitiga a formação e o crescimento de placas ricas em Aβ e evita a propagação e a propagação de filamentos de tau que são características-chave de DA. Talvez o mais importante, o sistema glifático remove as formas pequenas e solúveis de Aβ e tau que podem ser neurotóxicas.

> Transtornos que afetam o sistema glifático

A função do sistema glifático parece estar comprometida com o envelhecimento.

Uma razão pela qual a função glifática diminui com o envelhecimento é que o número de canais de água diminui.

A função do sistema glifático também é reduzida em pessoas com desalinhamento circadiano (por exemplo, trabalho por turnos) e em pessoas com estilo de vida sedentário. Também é reduzido após lesão cerebral traumática, em condições caracterizadas por pressão intracraniana elevada e em pacientes com apneia do sono, obesidade, hipertensão, diabetes tipo 2, aterosclerose cerebrovascular, hemorragia cerebrovascular, acidente vascular cerebral isquêmico, DA e interrupção ou privação do sono.

> As consequências para a saúde da privação de sono são secundárias à disfunção glifática?

A perda crônica de sono está associada a uma variedade de distúrbios neurológicos, incluindo DA, doença de Parkinson, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, doença de Huntington, epilepsia, glioma, distúrbios do espectro do autismo e dor neuropática. A falta de sono também reduz a função do sistema glifático. Este último poderia explicar o primeiro? A possibilidade é mais clara com a doença de Alzheimer (DA). Em moscas da fruta, roedores e humanos com função cognitiva normal, a falta de sono parece aumentar o acúmulo de Aβ. Estudos em animais indicam que ele faz isso alterando a função dos canais de água glifáticos. Por exemplo, camundongos com canais de água prejudicados (em comparação com camundongos com canais de água intactos) têm função glifática reduzida, acúmulo de proteínas Aβ e tau no cérebro, neuroinflamação, perda de sinapses e diminuição da memória de trabalho.

Da mesma forma, quando os vasos glifáticos de camundongos são excisados ​​experimentalmente, os depósitos de Aβ se acumulam, e quando os vasos glifáticos são expandidos experimentalmente, os anticorpos monoclonais direcionados a Aβ (tais como aqueles usados ​​em ensaios de DA humano) são muito mais eficazes na remoção de Aβ. os resultados de canais de água ou vasos glifáticos danificados tornam-se muito mais prováveis ​​quando os ratos são privados de sono.

Os estudos em humanos são consistentes com os estudos em animais. Polimorfismos herdados em canais de água que reduzem o fluxo glifático estão associados ao declínio cognitivo em estudos prospectivos de pessoas com DA. Em humanos, a privação completa de sono, mesmo durante a noite, resulta em aumento da carga de Aβ no hipocampo e tálamo. O padrão A disseminação de Aβ e tau em DA (e de α-sinucleína na doença de Parkinson) reflete o padrão de fluxo glifático revelado por imagem de ressonância magnética.

Os estudos em humanos são consistentes com os estudos em animais. Polimorfismos herdados em canais de água que reduzem o fluxo glifático estão associados ao declínio cognitivo em estudos prospectivos de pessoas com DA. Em humanos, a privação completa de sono, mesmo durante a noite, resulta em aumento da carga de Aβ no hipocampo e tálamo. O padrão A disseminação de Aβ e tau em DA (e de α-sinucleína na doença de Parkinson) reflete o padrão de fluxo glifático revelado por imagem de ressonância magnética.

Os estudos em humanos são consistentes com os estudos em animais. Polimorfismos herdados em canais de água que reduzem o fluxo glifático estão associados ao declínio cognitivo em estudos prospectivos de pessoas com DA. Em humanos, a privação completa de sono, mesmo durante a noite, resulta em aumento da carga de Aβ no hipocampo e tálamo. O padrão A disseminação de Aβ e tau em DA (e de α-sinucleína na doença de Parkinson) reflete o padrão de fluxo glifático revelado por imagem de ressonância magnética.

A descoberta do sistema glifático e do sistema linfático meníngeo amplia a compreensão atual de como o cérebro remove os produtos residuais. A correlação acima mencionada entre a privação crônica do sono e várias doenças importantes é plausivelmente explicada pelo comprometimento resultante na função do sistema glifático, dada sua ligação com o sono.

Mais estudos em humanos são necessários, especialmente em adolescentes e crianças nos quais a perturbação do sono é comum. Um foco óbvio da pesquisa deve ser em terapias que aumentem a função do sistema glifático.

Por que as pessoas dormem? Como o cérebro elimina resíduos? Cada vez mais, parece que as respostas a essas perguntas podem estar relacionadas: uma razão primária para dormir pode ser ativar o sistema glifático recém-descoberto para remover os resíduos do cérebro.