Pacientes com osteoartrite (OA) podem sentir dor intensa, perda de mobilidade e diminuição da produtividade, juntamente com aumento dos custos de saúde. A progressão da OA é multifatorial e impulsionada pela biomecânica articular defeituosa, cascatas bioquímicas e a resposta imune celular a um ambiente inflamatório.

A resposta natural de cicatrização de feridas do corpo também se manifesta na articulação osteoartrítica e gera interesse em como a resposta imunológica pode influenciar a progressão da doença.

A fase aguda da cicatrização da ferida é marcada por um influxo de neutrófilos de curta duração, seguido por infiltração de macrófagos e neovascularização. A etapa final inclui a remodelação do tecido danificado. Embora a membrana sinovial possa ser vascularizada, a cartilagem é um tecido avascular.

Compreender o papel das células e sinais na inflamação/cicatrização de feridas e os processos imunológicos envolvidos pode fornecer informações sobre a progressão da OA. Além disso, esses processos podem revelar potenciais alvos terapêuticos para retardar a taxa de progressão ou aumentar os mecanismos de reparo inerentes.

A inflamação é tipicamente a resposta do tecido vascularizado à lesão.

Alterações no fluxo vascular e na permeabilidade permitem o influxo de neutrófilos na lesão para fagocitose de microrganismos e corpos estranhos.

Os monócitos então migram, se diferenciam em macrófagos e afetam o microambiente inflamatório com a liberação de proteases, espécies de radicais de oxigênio e citocinas inflamatórias e o recrutam fibroblastos e células endoteliais vasculares. Isso leva ao desenvolvimento de tecido de granulação que é remodelado localmente.

Com a estimulação persistente, os macrófagos continuarão a provocando a sinalização inflamatória. A progressão da OA pode, de fato, ser impulsionada pela inflamação crônica na tentativa de reparar o tecido danificado.

Os macrófagos M1, uma vez ativados, induzem a sinalização pró-inflamatória para criar um efeito de limpeza e eliminação microbiana antes que a remodelação possa ocorrer. Os macrófagos M2 estão associados ao reparo pela liberação de fatores de crescimento e angiogênicos e pela regulação da função das células T, promovendo a remodelação do tecido danificado.

A presença de fenótipos complexos de macrófagos, principalmente na membrana sinovial, pode influenciar a progressão da OA. A infiltração e ativação de macrófagos e linfócitos na sinovite crônica resulta na liberação de IL-1 e TNF-α, que, por sua vez, estimula a produção pelos condrócitos de enzimas degradadoras da matriz.

Da mesma forma, a liberação de produtos de degradação da matriz no líquido sinovial dispara o feedback celular, estimulando ainda mais a produção de enzimas catabólicas. Isso produz um estímulo catabólico contínuo nos macrófagos e, portanto, eles não fazem a transição para um fenótipo de remodelação porque continuam a receber o sinal de "limpeza".

Ao sinalizar proteases digestivas, os condrócitos se libertam da matriz e tentam povoar o local lesado. No entanto, nas áreas intermediárias e profundas da cartilagem, esse reparo é muito lento e a densidade celular muito baixa para superar o processo de degradação em curso.

Assim, os macrófagos sinoviais nunca recebem um sinal adequado para interromper completamente o processo de limpeza inflamatória e continuar o ciclo de proteases que degradam a matriz. Além de inibir o reparo endógeno, a senescência dos condrócitos aumenta com a idade e contribui para a progressão da doença ao prevenir o reparo.

Portanto, a progressão da OA envolve reações cruzadas entre células, tecidos e líquido sinovial presentes na articulação.

Muitos processos de doença resultam em polarização alterada ou incompleta de macrófagos para um fenótipo de cura. Essa polarização é impulsionada pelo microambiente e pela sinalização de citocinas; na verdade, a polarização do M1 desempenha um papel fundamental nos estágios iniciais da remodelação. A polarização dos macrófagos pode desempenhar um papel no controle e até na progressão da OA.

A ativação do sistema imune inato ocorre quando os receptores de reconhecimento de padrões expressos na superfície (RRPs) se ligam a padrões moleculares associados a patógenos (PMAP) e padrões moleculares associados a danos (PMAD). Existem muitas classes de RRPs que incluem receptores Toll-like (TLRs), RIG-1-like receptors (RLRs) e NOD-like receptors (NLRs).

Esses receptores podem ativar o fator de transcrição nuclear kappa B (NF-κB) e a proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK), que, por sua vez, induzem genes que codificam enzimas e citocinas que causam o catabolismo da cartilagem através da cartilagem pela regulação positiva de IL-1β e TNF-α.

Uma vez ativadas, as células e proteases do sistema imunológico inato cumprirão sua tarefa indiscriminadamente, independentemente de o ataque ser dirigido a um poluente ou ao próprio corpo.

A ativação da cascata do complemento pode melhorar o sistema imunológico, causando lise celular, aumentando a fagocitose de neutrófilos e macrófagos, aumentando a permeabilidade vascular e a vasodilatação, aumentando a síntese de leucotrieno e promovendo a quimiotaxia de neutrófilos e monócitos.

Os componentes do complemento foram encontrados em quantidades significativas no líquido sinovial na OA. A formação do complexo de ataque à membrana (CAM) também foi identificada na cartilagem osteoartrítica, ilustrando ainda mais o importante papel do complemento na progressão osteoartrítica. O complemento pode atingir o líquido sinovial por filtração do sangue; as células do tecido sinovial também podem produzir complemento.

O papel do sistema imunológico inato é identificar invasores de forma inespecífica, sejam eles micróbios ou fragmentos de tecido, e então se ativar para estimular a eliminação de material indesejado. No caso de OA, a degradação contínua irá expor os RRPs na cartilagem, perpetuando a ativação imune.

O sistema imune adaptativo inclui anticorpos que se ligam a antígenos; linfócitos B produtores de anticorpos (células B); e linfócitos T (células T) que coordenam a eliminação de patógenos. As células T são classificadas em células T auxiliares (células Th) e células T citotóxicas (células Tc).

As células Th (CD4 +), que se dividem em Th1, Th2 e Th17, secretam citocinas para estimular a proliferação e diferenciação de células envolvidas na resposta imune. As células Tc efetoras (CD8 +) matam as células alvo. O sistema imune adaptativo é projetado para a identificação e eliminação de micróbios intra e extracelulares, e sua regulação por meio de células Th também pode influenciar a progressão da OA.

As células Th2 podem influenciar a polarização dos macrófagos. Por meio da liberação de citocinas, eles orientam os macrófagos a fenótipos pró-regenerativos em resposta a biomateriais derivados de tecidos de forma dependente de IL-4, mostrando que a célula Th tem um importante papel biológico no controle da inflamação e no reparo.

Há evidências de que as células T e B estão presentes em maior número em órgãos com OA do que em controles saudáveis. As citocinas catabólicas produzidas a partir desses tipos de células incluem IL-2, IFN-γ e TNF-α.

A compreensão do OA evoluiu além da consideração como resultado do simples desgaste mecânico e rasgo na junta. A compreensão total dos mecanismos desses processos pode levar a alvos terapêuticos para modular a progressão da OA.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Maria Eugenia Noguerol