O papel da nutrição na suscetibilidade e severidade da COVID-19

A surpreendente propagação da síndrome respiratória aguda grave coronavírus-2 (SARS-CoV-2) desde o final de 2019 resultou em uma pandemia global da doença coronavírus 2019 (COVID-19). Ao lado do esforço mundial para entregar uma vacina, há um interesse em descobrir os fatores epidemiológicos que estão por trás da suscetibilidade da COVID-19, e com isso, uma tentativa de explorar uma prevenção mais eficaz e opções curativas.^1-4 Interações potenciais entre o estado nutricional e o sistema imunológico tem sido amplamente documentado.^5-7

À medida que a pandemia se desenrola, ela exacerba os fatores de risco da desnutrição, em todas suas formas.^8,9 O fechamento de fronteiras, a dificuldade de importar alimentos e a diminuição da produção de frutas e vegetais frescos devido ao fechamento de fazendas e escassez de trabalhadores contribuíram para o aumento de preços dos alimentos,^10,11 fazendo que os alimentos nutritivos se tornassem mais caros do que aqueles com deficiência de micronutrientes e desnutrição. O cancelamento e/ou atraso do aconselhamento nutricional e dos programas de alimentação escolar acentuaram essa vulnerabilide.^12-14 Medidas de bloqueio em muitos países aumentaram as barreiras físicas e psicológicas à saúde alimentar e a exercícios, criando um ambiente obesogênico para muitos.^15,16

Compreender a relação entre o estado nutricional e o risco de COVID-19 é, portanto, de importância crítica para gerar recomendações baseadas em evidências. Pode haver um potencial para intervenções nutricionais para reduzir a suscetibilidade à infecção, progressão para sintomas, e probabilidade de doença grave.

No entanto, as informações nutricionais têm sido mal comunicadas ao público^17-19, e mitos relacionados à nutrição sobre proteção e tratamento COVID-19 são amplamente prevalentes na pandemia²⁰. Para isso, os autores realizaram revisão sistemática abrangente para fornecer uma base de evidências do que é atualmente conhecido e que lacunas ainda faltam preencher.

A revisão considerou como a desnutrição (subnutrição, deficiência de micronutrientes e supernutrição) pode influenciar tanto na suscetibilidade quanto na progressão da COVID-19. Os autores sintetizaram informações sobre 13 componentes relacionados à nutrição e sua possível interação com COVID-19: sobrepeso, obesidade, diabetes, desnutrição energético-proteica, anemia, vitaminas A, C, D e E, PUFAs, ferro, selênio, zinco, antioxidantes e suporte nutricional.

> Critérios de inclusão e exclusão

Os autores consideraram todas as populações de qualquer sexo, idade ou estado nutricional. Restringiram as buscas sistemáticas a populações humanas e estudos em inglês. Excluíram comentários, cartas, opiniões e revisões não sistemáticos.

Desnutrição energética proteica (DEP) é um estado de insuficiência nutricional atribuível à energia inadequada e/ou ingestão de proteínas e é associada a múltiplas deficiências de micronutrientes.²² Em 2020, de acordo com Global Nutrition Report, uma estimativa de 820 milhões de pessoas em todo o mundo (11% da população global) passam fome ou estão subnutridas, e a maioria é encontrada em países de baixa e média renda (LMICs).²³

A desnutrição está associada ao aumento da mortalidade na infância devido a doenças infecciosas, particularmente diarreia e pneumonia.²⁶ Essa suscetibilidade a infecções é devido a problemas na função imunológica (incluindo função de barreira intestinal enfraquecida e imunidade mediada por células) com consequente ingestão inadequada de nutrientes devido à anorexia e má absorção.²⁷ Este agrava ainda mais a supressão imunológica e o crescimento prejudicado enquanto a energia e os micronutrientes são desviados a fase aguda das respostas imunes para combater múltiplas infecções, levando a um estado inflamatório crônico e translocação bacteriana.²⁸ De fato, a DEP é a principal causa de deficiência imunológico em todo mundo e o ciclo vicioso da infecção é bem descrito.^29,30

Em países de alta renda, a DEP é comum entre adultos hospitalizados, particularmente os idosos, onde 23 a 60% dos pacientes idosos em ambientes agudos de saúde estão desnutridos³¹ e até 50% dos pacientes com morbidades simultâneas também são afetados.³² As causas são comumente a baixa ingestão de nutrientes (por exemplo, em idosos devido à saúde bucal ruim, depressão, efeito de medicação, ou suporte alimentar inadequado) e a condições subjacentes que aumentam a demanda metabólica devido à inflamação, resultando em anorexia e aumento do catabolismo muscular (caquexia), como insuficiência renal em estágio terminal.^{33, 34} Isso leva à composição corporal alterada e a resultados clínicos adversos. A Global Leardship Initiative desenvolveu diagnóstico validado internacionalmente com critérios baseados em ambos fenotípicos (perda de peso, baixo IMC, massa muscular reduzida/sarcopenia) e etiológica (ingestão reduzida de alimentos, inflamação ou carga de doenças, incluindo grandes infecções ou traumas) para facilitar a identificação precoce e tratamento de pacientes com DEP para evitar óbitos e desfechos adversos.³⁴

Na atual pandemia global SARS-CoV-2, há uma necessidade urgente de identificar fatores relacionados ao DEP que tornam indivíduos vulneráveis a sucumbir a essa infecção. Como 11% da população são susceptíveis por ter imunidade comprometida devido a DEP,²³ muitas populações, particularmente em LMICs, estão potencialmente em risco de desenvolver doenças durante esta pandemia, embora a gravidade da trajetória ainda está para ser totalmente determinada. Além disso, embora a COVID-19 afete principalmente o trato respiratório, os pacientes também podem ter sintomas gastrointestinais, incluindo diarreia, náusea, e vômitos e perdas de olfato, que pode ter um impacto na ingestão de nutrientes.³⁵ Partículas semelhantes ao SARS-CoV-2 foram encontradas nas células epiteliais degeneradas no jejuno de adultos na índia com evidência histológica de má absorção devido à disfunção entérica ambiental e entre crianças aborígenes com má absorção de lactose pós-gastroenterite.^38,39 No entanto, os mecanismos exatos dos sintomas gastrointestinais induzidos pela COVID-19 de náuseas, vômitos, e perda de sabor permanecem indefinidos.⁴⁰

Embora não haja dados publicados sobre o impacto da DEP na suscetibilidade e progressão da doença de infecção por SARS-CoV-2 em crianças, extrapolação de outras Infecções virais de RNA sugerem que em crianças desnutridas é provável que tenham sintomas respiratórios e gastrointestinais mais grave. Vírus de RNA, incluindo influenza A e B, e metapneumovírus humano são patógenos importantes causando pneumonia em crianças com idade <5.⁴¹ DEP tem sido associada com doença respiratória aguda grave relacionada à gripe em crianças menores de 5 anos na África do Sul.⁴². Em pandemias anteriores de influenza A(H1N1), como na Guatemala em 2009, onde 5 das 11 mortes entre pacientes hospitalizados ocorreram em menores de 5 anos, a DEP foi pensada como um fator contribuinte.⁴³ No entanto, até o momento, as crianças parecem estar em menor risco de COVID-19 grave do que adultos.⁴⁴

Na pandemia atual, pacientes com DEP, especialmente entre os idosos e aqueles com comorbidades, estão entre aqueles com maior mortalidade.⁴⁵ A internação da Unidade de Terapia Intensiva (UTI) causa ou piora a existência DEP com sarcopenia associada (perda de massa muscular esquelética e função) exacerbada pela inflamação associada à a infecção.⁴⁶ A identificação e gestão da DEP é um componente-chave do gerenciamento de pacientes com COVID-19 para evitar resultados adversos.

Li et al.⁴⁷ conduziram um estudo transversal e recrutaram 182 pacientes idosos hospitalizados com COVID-19 maiores 65 anos em um centro em Wuhan, China. Os autores descobriram que 53% foram classificados como desnutridos usando uma avaliação de mininutrição (com base na memória da ingestão alimentar) e 28% estavam em risco de desnutrição. Não houve diferenças estatísticas significativas na espessura da dobra cutânea do tríceps e circunferência do braço entre aqueles que não eram desnutridos, em risco de desnutrição ou desnutridos. No entanto, a diabetes mellitus (DM) (OR: 2,12; IC 95%: 1,92, 3,21), circunferência da panturrilha baixa (OR: 2,42; IC 95%: 2,29, 3,53) e albumina baixa (OR: 2,98; IC 95%: 2,43, 5,19) foram fatores de risco independentes para desnutrição. A recomendação dos autores foi suporte nutricional que deveria ser aprimorado a esses pacientes pelo risco de eles ficarem desnutridos.

Um estudo retrospectivo que incluiu 141 pacientes com COVID-19 na análise explorou o risco de efeitos adversos nos resultados clínicos entre pacientes idosos (> 65 anos) por estado nutricional [usando ferramentas validadas de triagem de risco nutricional para adultos incluindo o Nutrition Risk Screening 2002 (NRS-2002), ferramenta de triagem universal de desnutrição (DEVE), avaliação da mini nutrição (MNA-sf) e Índice de Risco Nutritivo (NRI)] em 1 hospital na China⁴⁸. Eles descobriram que os pacientes em risco de DEP apresentaram internação hospitalar significativamente mais longa, falta de apetite, doença COVID-19 mais grave e maior perda de peso do que pacientes sem risco nutricional usando o NRS-2002, MNA-sf e NRI-2002. Eles recomendaram triagem de rotina de pacientes idosos com COVID-19 para risco nutricional juntamente com intervenções nutricionais para melhorar os resultados clínicos.

A obesidade é um fator de risco reconhecido para DM tipo 2, e ambos foram associados a um aumento da carga de infecção do trato respiratório (ITR)⁴⁹. Uma análise sistemática encontrou um formato de U na relação entre tamanho corporal e risco de ITRs⁵⁰, e a DM também foi associada para aumentar a suscetibilidade, bem como a gravidade de infecções respiratórias em geral.⁵¹ Portanto, não é entendido se eles contribuem de forma independente para este aumento no risco de morbidade e mortalidade.⁵²

A obesidade está causalmente relacionada a, e potencializa, doenças cardiovasculares e distúrbios metabólicos, como hiperglicemia e DM.⁵³ Isso reduz a reserva cardiorrespiratória protetora e potencializa a desregulação imunológica que aparece, pelo menos em parte, para mediar a progressão para doença crítica e falha nos órgãos em uma proporção de pacientes com problemas respiratórios graves incluindo COVID-19.^53,54

Vários mecanismos celulares que podem aumentar a suscetibilidade de pacientes com DM a infecções respiratórias foram descritos, incluindo maior afinidade de SARS-CoV-2 para ligação e entrada na célula, eliminação viral reduzida⁵⁵, resposta inibida de proliferação de linfócitos a diferentes tipos de estímulos,⁵⁶ bem como monócitos/macrófagos e função dos neutrófilos prejudicadas.⁵⁷

> Obesidade

A obesidade é um achado frequente em pacientes hospitalizados com COVID-19, com a prevalência variando entre os estudos: 10% na China,⁵⁸ 41,7%⁵⁹ e 47,5%⁶⁰ nos Estados Unidos, e 75,8% na França.⁶¹ Um estudo comparou 44 pacientes internados na UTI com COVID-19 na França com um grupo de controle de 39 pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) internados na UTI pouco antes da crise COVID-19 e descobriu que a obesidade era a comorbidade mais frequente entre os pacientes [n= 32 (73%) vs n= 11 (28%) no controle; P < 0.001].⁶²

A obesidade geralmente está associada a resultados pobres na COVID-19 e isso foi confirmado em todos os estudos incluídos na revisão sistemática. Os mecanismos contributivos, como foi sugerido por Zhang et al.⁶³, são agravados pela resposta inflamatória, aumento da lesão cardíaca e aumento da atividade de coagulação. O estudo, que incluiu 13 pacientes jovens que morreram de COVID-19 e 40 sobreviventes compatíveis, encontrou maior IMC entre os falecidos (OR: 1,35; IC de 95%: 1,08, 1,70).⁶³ Outro estudo sugeriu que o aumento da expressão da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) no epitélio brônquico de indivíduos obesos pode contribuir a um resultado ruim.⁶⁴

A obesidade foi associada a um maior risco de COVID-19 grave em muitas populações e em todas as idades. Um estudo de Cai et al.⁵⁸ descobriram que os pacientes com um IMC (kg/m²)> 28 tinha chances significativamente maiores de desenvolver a doença grave (aOR: 3,40; IC 95%: 1,40, 2,86). Klang et al.⁶⁵, em um estudo com 3.406 pacientes, encontrou resultados ruins em diferentes grupos de idade (jovem: <50 anos; idoso: ≥50 anos). Para a população mais jovem, um IMC> 40 foi independentemente associado com mortalidade (aOR: 5,1; IC 95%: 2,3, 11,1). Para a população mais velha, um IMC> 40 também foi independentemente associado com a mortalidade, mas em menor grau (aOR: 1,6; IC 95%: 1,2, 2,3). Em uma coorte de 46 mulheres grávidas, 15 tinham COVID-19 grave, sendo a maioria com sobrepeso ou obesidade (80%).⁶⁶ Outro estudo também descobriu que a obesidade (IMC> 30) foi associado ao aumento do risco de admissão na UTI ou morte [proporção de risco (RR): 1,58; P = 0,002], enquanto estar abaixo do peso era não (RR: 1,04; P = 0,892).⁶⁷

Pacientes obesos eram mais propensos a necessitar de ventilação mecânica invasiva, além de serem mais propensos de serem admitidos na UTI (aOR: 5,39; IC 95%: 1,13,25,64)⁶⁰. Achados semelhantes de resultados adversos foram encontrados em outros estudos.^61,68 Hur et al.⁶⁹ descobriu que pacientes obesos com COVID-19 tiveram uma chance diminuída de extubação em comparação com pacientes não obesos (HR para extubação: 0,53; IC de 95%: 0,32, 0,90 para pacientes com IMC de 30 a 39,99; e HR: 0,40; IC de 95%: 0,19, 0,82 para aqueles com um IMC ≥40. Palaiodimos et al.⁷⁰ também descobriram que a obesidade grave (ou seja, IMC ≥35 em comparação com IMC = 25-34) foi independentemente associada a maior mortalidade intra-hospitalar (OR: 3,78; 95% CI: 1,45, 9,83), bem como um preditor significativo para intubação (OR: 3,87; IC 95%: 1,47, 10,18).

> Diabetes mellitus

Diabetes é uma comorbidade comum entre pacientes COVID-19 e tem sido associado a resultados ruins em todos os estudos, com exceção de Cariou et al.⁷¹ A frequência de diabetes entre os pacientes hospitalizados foi investigado em muitos estudos, variando de 3,8% no Irã,⁷² 5,5-35,7% em vários estudos da China^2,73-81, 19,9% no Reino Unido⁸² e 33,8% nos Estados Unidos.⁵⁹

Hiperglicemia em pessoas com e sem história de diabetes pode indicar um mau prognóstico na COVID-19.⁸³ Um estudo de Guo et al.⁸⁴ sugeriu que o diabetes deve ser considerado um fator de risco para uma rápida progressão e mau prognóstico de COVID-19. A utilidade do rastreio da diabetes após a admissão foi sugerido por Wang et al.⁸⁵ que encontrou alta concentração de HbA1c na admissão como associada a inflamação, hipercoagulabilidade e baixo teor de saturação de oxigênio no sangue em pacientes COVID-19. Esta inflamação severa a resposta também foi relatada por outros estudos.^{84, 86} O mecanismo, embora não seja completamente conhecido, pode ser talvez por meio do desarranjo metabólico, como aquele que leva a cetose e a cetoacidose.

Pacientes com diabetes têm maior probabilidade de desenvolver condições graves da doença ou críticas com mais complicações, e apresentaram maiores taxas de incidência de terapia antibiótica ventilação mecânica e morte (11,1% vs. 4,1%). ⁸⁷ Chen et al.,⁸⁸ descobriram que diabetes e outros fatores como aumento da idade, sexo masculino e hipertensão retardam a depuração viral, levando a um mau prognóstico. Esses fatores de risco são semelhantes aos encontrados em outros estudos.^88-91  Em outro estudo de Wu et al.⁹³, a prevalência de diabetes entre aqueles com COVID-19 foi relacionada a SDRAS foi significativamente maior do que naqueles sem SDRA (diferença: 13,9%; IC 95%: 3,6%, 24,2%). Bode et al.⁹⁴ compararam pacientes com diabetes e/ou hiperglicemia com aqueles sem essas condições. Pacientes com diabetes e hiperglicemia com COVID-19 apresentaram uma estadia mais longa no hospital (5,7 vs. 4,3 dias, P <0,001) e uma alta taxa de mortalidade (28,8% vs. 6,2%, P <0,001).  Shi et al.⁹⁵ encontraram maior proporção de internações em UTI (17,6% vs. 7,8%, P <0,01) e mais casos fatais (20,3% vs. 10,5%, P <0,017) foram identificados em pacientes COVID-19 com diabetes do que nos pacientes pareados. Um estudo de Chang et al.⁹⁶ descobriram que os pacientes com diabetes eram mais propensos a progredir a doença grave em comparação com aqueles sem (OR: 64,1; 95% CI: 4,6, 895,5).

Um estudo de Li et al.¹⁰⁰ sugeriu que pacientes COVID-19 com diabetes recém-diagnosticada têm um maior risco de mortalidade por todas as causas (HR ajustado por multivariável: 9,42; IC 95%: 2,18, 40,7), mas isso não foi estatisticamente significativo em comparação com pacientes com glicose normal (HR: 1,00), hiperglicemia (HR: 3,29; IC de 95%: 0,65, 16,6) e diabetes conhecido (HR: 4,63; IC de 95%: 1,02, 21,0). O aumento da mortalidade para pacientes com diabetes e COVID-19 foi associado à idade avançada (aOR: 1,09; IC de 95%: 1,04, 1,15 por aumento de ano), proteína c-reativa elevada (CRP; aOR: 1,12; IC de 95%: 1,00, 1,24), e uso de insulina (aOR: 3,58; IC 95%: 1,37, 9,35)¹⁰¹. O último achado sobre o uso de insulina está em contraste com os achados de outro estudo que mostrou que os pacientes com hiperglicemia já tratados com infusão de insulina na admissão tiveram um risco menor de doença grave do que pacientes sem infusão de insulina.¹⁰² O uso de metformina, no entanto, foi associado a melhores resultados em diabéticos em comparação com aqueles que não o recebem.¹⁰³ Esses resultados foram complementados por Zhu et al. ¹⁰⁴ que descobriram que a glicose no sangue bem controlada (variabilidade glicêmica dentro de 3,9 a 10,0 mmol/L) foi associada a mortalidade mais baixa em comparação com indivíduos com glicose no sangue mal controlada (limite superior da variabilidade glicêmica superior a 10,0 mmol / L; HR ajustado: 0,14) durante a hospitalização. Apenas 1 estudo não encontrou a associação entre diabetes e resultados ruins da COVID-19. Cariou et al.⁷¹ descobriram que diabetes, HbA1c, complicações diabéticas e redução da glicose pelas terapias não foram associadas à gravidade da doença (intubação traqueal para ventilação mecânica e/ou morte) na admissão.

A anemia é uma condição em que a concentração da hemoglobina de um indivíduo está abaixo do limite inferior aceito específico para sua idade, sexo e estado de gravidez. A anemia tem uma prevalência alta em todo o mundo, particularmente no Sul da Ásia e na África Subsaariana. A maior causa comum de anemia em todo o mundo é a deficiência de ferro, que é causado por ingestão nutricional inadequada de ferro, absorção de ferro prejudicada, aumento da utilização de ferro (por exemplo, durante gravidez ou durante o rápido crescimento da criança), e perdas de sangue (por exemplo, perdas de sangue menstrual, sangramento gastrointestinal e doação de sangue). A anemia é, portanto, mais comum em crianças, mulheres em idade reprodutiva e durante a gravidez.¹⁰⁵

Além da deficiência de ferro, existem muitas outras causas de anemia. Durante a inflamação, o ferro pode ser retirado do plasma através de concentrações elevadas de hepcidina (falta de ferro); juntamente com deficiências na eritropoiese e redução da sobrevida de hemácias, isso pode resultar em anemia de inflamação, que é comum em pacientes com alguma doença (como câncer, infecção e condições autoimunes).¹⁰⁶ A deficiência de ferro funcional também pode ser um importante componente da carga geral de anemia em pacientes que residem em países de baixa renda onde a exposição a infecções endêmicas é intensa.

A anemia hemolítica autoimune adquirida é causada pela destruição autoimune de eritrócitos (geralmente provocada por infecções virais, algumas infecções bacterianas, distúrbios subjacentes linfoproliferativos e medicamentos).¹⁰⁷ A anemia hemolítica microangiopáticas é um grupo de doenças nas quais há fragmentação das células vermelhas e as causas incluem infecções congênitas, doenças autoimunes, câncer, complicações na gravidez e medicamentos. Insuficiência da medula óssea pode também causar anemia. Nos trópicos, uma das principais causas de anemia na infância é a malária; a anemia da malária tem elementos de hemólise, insuficiência medular e deficiência funcional de ferro. Outras importantes causas da anemia incluem distúrbios genéticos da hemoglobina, incluindo ɑ-talassemia, B-talassemia e anemia falciforme.

Como todas as infecções, a infecção viral aguda pode promover uma resposta imune inata, elevação da hepcidina e, portanto, deficiência funcional de ferro e anemia inflamatória. Infecções virais também podem causar insuficiência da medula óssea. Por exemplo, a infecção por parvovírus B19 é frequentemente assintomática ou pode causar uma doença febril moderada com erupção na pele (“eritema infeccioso”). No entanto, em indivíduos imunocomprometidos e em indivíduos com hiperatividade eritróide crônica (por exemplo, doença hemolítica, doença falciforme) pode causar a cessação da eritropoiese, resultando em uma crise aplástica transitória com anemia grave. O parvovírus B19 durante a gravidez pode infectar o feto, causando falha da eritropoiese fetal e anemia fetal grave, que pode resultar em hidropisia fetal e morte fetal.¹⁰⁸

Os autores consideraram os artigos que abordavam as causas potenciais da nutrição na anemia para extração dos dados. Por exemplo, 2 artigos descreveram o manejo da anemia perniciosa no caso de interromper o tratamento com vitamina B-12.^109,110 Duas séries de casos forneceram informações preliminares sobre a talassemia β maior. Uma pequena série de 11 pacientes com talassemia β infectados na Itália com COVID-19, todos experimentaram doença leve a moderada e todos sobreviveram, mesmo apesar da presença de comorbidades associado à sobrecarga de ferro.¹¹¹ Um estudo nacional no Irã identificou uma menor incidência de COVID-19 diagnosticado entre os pacientes com talassemia em comparação com a população geral (8,7 por 10.000 na população com talassemia vs 11,0 por 10.000 na população em geral). Pacientes com talassemia experimentaram uma taxa de mortalidade maior (26,6%) em comparação com a população em geral (6,3%); pacientes que não sobreviveram tiveram maiores riscos de comorbidades como diabetes, hipertensão e doenças cardíacas, embora a esplenectomia não foi um fator de risco para mortalidade neste grupo.¹¹² Um relato de caso identificou anemia hemolítica autoimune (destruição de eritrócitos por autoanticorpos) e trombocitopenia (destruição de plaquetas por autoanticorpos) em um paciente com COVID-19.¹¹³

Embora a medição de hemoglobina não tenha sido incluída no conjunto de dados de resultados centrais proposto pela OMS,¹¹⁷ vários estudos sugerem que a anemia pode ser uma característica clínica da COVID-19.

Relatórios iniciais de Wuhan descreveram as características da pneumonia COVID-19 e identificaram anemia em até 50% dos pacientes que, em sua maioria, pareciam ter doença grave.³⁵ Um relatório subsequente de Wuhan identificou anemia em 15% dos pacientes com COVID-19, com anemia mais comum entre os não sobreviventes.² Concentrações de hemoglobina semelhantes foram relatados em outras coortes COVID-19¹¹⁸ e vários estudos incluem a anemia como uma covariável nas estatísticas descritivas. Como em outras condições médicas, a anemia parece ser associada a um pior prognóstico, talvez como um biomarcador para inflamação mais grave.^119,120

Um relato de caso de um paciente com teste positivo para COVID-19 juntamente com várias comorbidades, incluindo anemia grave por deficiência de ferro (IDA).¹²² O tratamento do mesmo consistiu em uma terapia antiviral junto com eritropoietina humana recombinante (r-HuEPO), levando os autores a propor mais testes de eficácia de rhEPO em pacientes COVID-19 anêmicos. Em uma análise retrospectiva de 259 pacientes hospitalizados com COVID-19 na Áustria, os autores conseguiram distinguir entre os pacientes que apresentaram anemia de inflamação na admissão e aqueles com anemia ferropriva. A anemia ferropriva foi associada a uma maior permanência no hospital mas não foi associada ao aumento da mortalidade, risco de admissão na UTI ou uso de ventilador mecânico. No entanto, ao considerar pacientes puramente anêmicos versus não anêmicos, os pacientes anêmicos apresentaram um maior risco de morte (OR: 3,73; IC 95%: 1,74, 8,00). Destes pacientes anêmicos, a maioria (68,8%) tinha anemia de inflamação, que os autores descrevem pode estar ligada a comorbidades, ou à inflamação avançada associada a COVID-19 ou ambos.

Coletivamente, esses dados limitados indicam que anemia é um indicador prognóstico adverso na COVID-19 grave.

Aproximadamente 2% dos genes humanos codificam proteínas que interagem com o ferro, e ∼6,5% das enzimas dependem do ferro.¹²⁴ Os vírus utilizam os processos celulares do hospedeiro para se replicar, por isso, não é surpreendente que a replicação viral utilize proteínas que são dependentes de ferro,¹²⁵ como a enzima ribonucleotídeo redutase (enzima chave envolvida na biossíntese de nucleotídeos). Consequentemente, a patogênese viral pode ser influenciada pelo nível de ferro celular. No entanto, várias características das respostas do hospedeiro à infecção viral também podem ser afetadas pelo ferro, por exemplo, polarização de macrófagos e proliferação de linfócitos, potencialmente influenciando na susceptibilidade ou no curso da doença.

A deficiência de ferro é a deficiência de micronutriente mais prevalente em todo o mundo, causando anemia ferropriva. A maior carga de deficiência de ferro é encontrada em crianças e mulheres na idade reprodutiva, grupos com menor risco de mortalidade por COVID-19¹²⁶ e mulheres grávidas (para quem os padrões de risco de hospitalização COVID-19 parece semelhante ao da população geral).^127,128 Deficiência de ferro funcional ocorre durante muitas condições crônicas, incluindo obesidade.¹²⁹

Os efeitos do status do ferro na suscetibilidade à infecção não são totalmente definidos, e provavelmente varia de acordo com a idade, ambiente (por exemplo, presença/ausência de malária), e tipo de infecção,^130,131 o que significa que é necessário ter cuidado ao fazer extrapolações para infecções virais em geral e especificamente para COVID-19. A falta de ferro protege contra certas infecções microbianas, incluindo malária¹³², e a suplementação de ferro agrava o risco de malária em crianças em áreas endêmicas.^133,134O excesso de ferro aumenta o risco de infecção bacteriana,¹³⁵ e elevados índices de ferro predizem a mortalidade durante a infecção por HIV-1, mesmo após ajuste para contagem de CD4 e inflamação.¹³⁶ Infecções não maláricas, incluindo infecções gastrointestinais e respiratórias, também são relatados nos ensaios de suplementação de ferro na infância.¹³⁴

Embora os precedentes de outras infecções virais sejam limitados, o ferro pode, em princípio, afetar vários aspectos da interação do SARS-CoV-2 e hospedeiro, como:

• Como discutido acima, a replicação viral, em termos gerais, interfere vários processos celulares hospedeiros dependentes de ferro.¹²⁵
• Função pulmonar prejudicada e hipóxia são características-chave da doença COVID-19 grave, e a deficiência de ferro exagera a resposta pulmonar ao estresse hipóxico.^141,142
• As concentrações de ferro podem influenciar a polarização dos macrófagos e a produção de citocinas¹⁴³, potencialmente influenciando fenótipos inflamatórios relacionados a COVID-19.

Além disso, uma mutação rara do gene Receptor de Transferrina (RTC) (que codifica o receptor de transferrina) que desativa a absorção de ferro causando imunodeficiência combinada grave em crianças.¹⁴⁴ Durante muitas infecções, IL-6– estimulação mediada do hormônio regulador de ferro hepcidina, como parte da resposta de fase aguda hepática, causa sequestro de ferro e redução aguda na concentração de ferro sérico.¹³¹ Infecções respiratórias comuns e febres estão associadas à regulação positiva da hepcidina em crianças africanas.¹⁴⁶ Uma característica fundamental da doença grave/crítica da COVID-19 é a produção excessiva de citocinas inflamatórias, notavelmente IL-6 e, consequentemente, hepcidina aumentada foi relatada em pacientes COVID-19 hospitalizados.^148,149 Consistente com o envolvimento da atividade da hepcidina, hipoferremia extrema foi relatada em vários estudos em pacientes graves com COVID-19, com concentração de ferro sérico mostrando ser altamente preditivo da gravidade da doença.^147,149-151 Uma outra análise retrospectiva também relatou marcadores alterados da homeostase do ferro em pacientes hospitalizados com COVID-19, com deficiência de ferro funcional classificada em ∼80% dos pacientes na admissão.¹²³

A vitamina A tem um papel estabelecido no apoio a função do sistema imunológico e na proteção contra infecções virais. Estudos em animais mostram os claros efeitos da concentração de retinol sérico na função imunológica da mucosa, na ação dos linfócitos e na proteção contra infecções virais do trato respiratório e intestinal.^152-156

A eficácia das vacinas virais é comprometida pela baixa vitamina A sérica por meio da supressão de IgG1^155,157 e respostas inflamatórias.¹⁵⁶ A vitamina A também modula outros componentes imunológicos através de sua ação sobre os dendríticos e células killer naturais.¹⁵⁸ É essencial para manter a integridade do tecido epitelial,¹⁵⁹ que está gravemente danificado em infecções virais como o sarampo.¹⁶⁰ Uma revisão recente concluiu que a suplementação de vitamina A em crianças está associado a uma redução na mortalidade por todas as causas, e nas reduções na incidência de sarampo e diarreia, mas não há muitas evidências para apoiar um efeito benéfico nas infecções do sistema respiratório.^161,162

A vitamina A é recomendada pela OMS como parte do tratamento padrão para todas as crianças com sampo agudo.¹⁶⁷ A pandemia COVID-19 provavelmente aumentou a mortalidade por sarampo, já que 20 países suspenderam a vacinação contra o sarampo e campanhas de suplementação de vitamina A, levando a um aumento nas infecções por sarampo e mortalidade, particularmente em pessoas de baixa renda. A vitamina A é recomendada principalmente para reduzir a mortalidade¹⁶⁹ e risco de complicações de pneumonia e problemas oculares.¹⁷⁰

Vitamina C (ácido ascórbico), sintetizada por todos os mamíferos, exceto para humanos e porquinhos-da-índia, suporta diversos aspectos da função do sistema imunológico, fortalecendo as barreiras epiteliais, aumentando a função das células imunes adaptativas e inatas, promove a migração a locais de infecção e participação na morte microbiana.

Infelizmente, a vitamina C tem uma história particularmente complicada em relação às infecções virais. Linus Pauling arruinou o fim de sua carreira ao promover megadoses de vitamina C como uma cura para resfriados comuns¹⁷⁵ e câncer,¹⁷⁶ apesar da ausência de qualquer evidência robusta. Ainda hoje é difícil interpretar a literatura científica para comprovar a eficácia, e permanece uma ampla visão popular de que a vitamina C é eficaz. O mecanismo de ação sugerido por Pauling foi através de seus efeitos antioxidantes. Sua crença e automedicação com megadoses de vitamina C contraria o fato de que há um limiar renal que conduz para a diminuição da retenção e saturação do tecido em ingestão oral > 200 mg/d.^177,178 Infusão intravenosa de grandes doses de vitamina C pode elevar os níveis de leucócitos, mas o mecanismo de ação contra o câncer (ainda não comprovado em humanos) é proposto por seus efeitos pró-oxidantes de gerar peróxido de hidrogênio em grandes doses.¹⁷⁹

No que diz respeito ao resfriado comum, a revisão mais recente do Cochrane¹⁸⁰ resumiu 24 ensaios com 10.708 participantes e não encontraram evidências na população em geral de que o consumo de vitamina C em ≥200 mg/d reduziu a incidência de resfriados (RR: 0,97; IC 95%: 0,94, 1,00). Em contraste, 5 ensaios com 598 corredores de maratona, esquiadores e soldados do exército produziram um RR combinado de 0,48 (IC 95%: 0,35, 0,64). A possibilidade de que os radicais livres gerados por exercícios extremos são extintos pela vitamina C fornece uma explicação plausível para esta heterogeneidade de resultados. Trinta e um ensaios cobrindo 9.745 participantes demostraram que tomar vitamina C regular encurtou a duração dos sintomas em adultos em 8% (IC 95%: 3%, 12%) e em crianças por 14% (IC 95%: 7%, 21%).

Uma meta-análise Cochrane do efeito potencial da vitamina C sobre a prevenção e tratamento da pneumonia foi atualizado recentemente.¹⁸². Os resultados de 7 estudos (5 RCTs e 2 quase-RCTs) envolvendo 2774 participantes (crianças, adultos, militares) recebendo doses que variam de 125 a 2.000 mg de vitamina C/d foram considerados como fornecendo evidências de qualidade muito baixa com relação à prevenção e ao tratamento, portanto, nenhuma conclusão pode ser tirada com segurança.

Na revisão, os autores concluíram que as evidências de que a vitamina C provavelmente beneficiariam os pacientes com COVID-19 eram fracas ou ausentes.

 O papel da vitamina D no sistema imunológico foi revisto recentemente,^192-197 incluindo sua relação ao COVID-19,^194-197 e abrange aspectos do sistema imunológico, incluindo a manutenção da defesa da barreira imune, resposta imune inata e um sistema imunorregulador no papel na apresentação do antígeno e nas respostas imunes adaptativas.^192,198,199 Como parte da resposta imune inata, peptídeos antimicrobianos desempenham um papel importante na linha de defesa contra infecções, inclusive nas vias de infecções respiratórias.²⁰⁰ A vitamina D é necessária para a produção de peptídeos antimicrobianos e em um estudo, a suplementação de vitamina D mostrou aumentar os níveis de atividade antimicrobiana no líquido da superfície das vias aéreas.²⁰¹ Vitamina D também pode reduzir a produção de T-helper pró-inflamatório de citocinas tipo 1 (Th1)^192,194 que estão implicadas na tempestade de citocinas associada a desfechos clínicos da COVID-19 mais grave, como SDRA e falência de múltiplos órgãos.^194,202

O sítio de ligação para SARS-CoV-2 é ACE2.²⁰³ Estudos têm mostrado que concentrações mais altas de ACE2 podem reduzir a lesão pulmonar aguda de infecção e essa vitamina D pode modular a expressão de enzimas equilibrando a expressão de ACE2^204-206, fornecendo um potencial mecanismo da vitamina D na prevenção e progressão da COVID-19. Porém a concentração plasmática da 25-hidroxivitamina D pode diminuir como resposta da fase aguda, portanto, os dados de estudos observacionais em pacientes com doenças agudas devem ser interpretados com certo cuidado.^207-209

A deficiência de vitamina D (DVD) é prevalente em todos os continentes e certos grupos estão em risco particular, incluindo os idosos, minorias étnicas e os obesos. Existe uma forte sobreposição entre os grupos em risco de morbidade COVID-19 e DVD. Os grupos identificados com maior risco de doença grave com COVID-19²¹⁴ estão em risco de DVD, não pela redução em si da Vitamina D, mas também pela redução da sua proteína carreadora (DBP) (por exemplo, em pacientes com doença renal ou hepática).²¹⁵

Dados humanos de estudos observacionais e ensaios de intervenção apoiam um papel da vitamina D na prevenção das infecções respiratórias. Metanálises de dados observacionais encontraram associações entre baixo nível de vitamina D e risco de infecção respiratória aguda^216,217 e a gravidade de sintomas.²¹⁷ Uma meta-análise^{218, 219} de dados de participantes individuais encontrou um risco reduzido de infecção respiratória aguda (aOR: 0,88; IC 95%: 0,81, 0,96), particularmente em indivíduos que recebiam suplementação regular (semanal ou diária) de vitamina D. Ensaios respiratórios mais recentes de prevenção de infecções em crianças e adultos relataram um benéfico^220-222 e nenhum efeito^223-226 da suplementação de vitamina D

D’Avolio et al.²³⁷ encontraram que a concentração médica de 25-hidroxivitamina D após um teste de reação em cadeia da polimerase COVID-19 (PCR) foi menor em 27 pacientes PCR-positivos em comparação com 80 pacientes PCR-negativos (28 vs. 62 nmol/L; P = 0,004). Ilie et al.²⁰⁵ observou uma correlação inversa entre os números de casos COVID-19 e os números de mortalidade contra as concentrações médias de 25-hidroxivitamina D (coeficientes de correlação: −0,44; P = 0,05 em ambos os casos na população) de 20 países europeus.

Um estudo belga²⁴¹ descreveu que a concentração baixa de 25-hidroxivitamina D e maior prevalência de DVD (definido como <50 nmol/L) em um grupo de pacientes COVID-19 hospitalizados (n = 186) em comparação com um grupo de 2.717 pacientes de distribuição de idade semelhante amostrada 1 ano antes (47 nmol/L e 54 nmol/L, P = 0,0016; 59% vs. 45%, P = 0,0005). Contudo, quando estratificado por sexo, a diferença significativa na concentração de 25-hidroxivitamina D e DVD permaneceram apenas nos homens.  Uma análise que categorizou o status de vitamina D de um indivíduo com base em 1) sua vitamina D e 2) regime de tratamento com vitamina D nos 2 anos anteriores descobriram que os participantes que estavam previstos para serem "deficiente em vitamina D" tinha um risco aumentado (risco relativo: 1,77; P <0,02) de teste positivo para COVID-19 em comparação com participantes com um status de vitamina D previsto de "provável suficiente”.²⁴² Em uma abordagem diferente, Hastie et al.²⁴³ usaram dados de referência do Biobanco do Reino Unido de 348.598 participantes coletados a 10 a 14 anos atrás, dos quais 449 tiveram um teste COVID-19 positivo em entre março e abril de 2020. Após inclusão de outros fatores como estação, etnia e outras condições de saúde, os autores não encontraram nenhuma associação significativa entre 25-hidroxivitamina D e COVID-19 (OR: 1,00; IC 95%: 1,00, 1,01).

Um estudo das Filipinas descobriu que, em 212 pacientes hospitalizados com COVID-19, o status de vitamina D estava associado a desfechos clínicos, de modo que para cada aumento na concentração de 25-hidroxivitamina D, as chances de ter um desfecho clínico leve em vez de um resultado grave ou crítico foram 7,94 e 19,61, respectivamente (IC não relatado).²⁴⁴

Vitamina E é o termo coletivo para 4 tocoferóis e 4 tocotrienóis.²⁴⁷ As necessidades dietéticas humanas são baseadas sobre α-tocoferol, mas há evidências crescentes de funções para os compostos relacionados, incluindo em relação a imunidade.²⁴⁸ Óleos vegetais e nozes são fontes ricas de vitamina E e, portanto, a deficiência humana é rara; assim, o interesse na vitamina E e a imunidade está frequentemente relacionada à questão se a vitamina E suplementar pode melhorar a imunidade em subgrupos de risco.

O principal papel biológico da vitamina E é como antioxidante que extingue cascatas oxidativas, especialmente de membrana PUFAs nos quais é altamente solúvel e, portanto, penetrante.²⁴⁷ Estudos em animais, humanos e cultura de células examinaram o papel da vitamina E suplementar em uma ampla gama de substâncias inatas e células imunes adaptativas. Numerosos mecanismos possíveis de ação são postuladas [manutenção da integridade da membrana celular, aumento (e diminuição) da proliferação celular, aumento da IL-2 e diminuição da produção de IL-6, aumento da produção de imunoglobulina,etc.], mas poucos estudos confirmatórios estão disponíveis.^247,248

Devido às suas funções duplas e sobrepostas com os antioxidantes, existem caminhos paralelos próximos entre selênio e vitamina. E no que diz respeito à função imunológica. Na seção sobre selênio, os autores descreveram o trabalho de Beck e sua equipe, demonstrando que a virulência dos vírus Coxsackie B3 e influenza H3N2 é aumentado em hospedeiros com deficiência de selênio resultante de sistemática de mutações virais. A equipe de Beck usou o mesmo protocolo com camundongos deficientes em vitamina E e demonstraram que a mutação e a patogenicidade do vírus são recapituladas com deficiência de selênio e vitamina E ou um ou ambos,^249-252 um efeito que é potencializado em animais carregados de ferro devido ao aumento do estresse oxidativo.

A evidência de interações entre o status de vitamina E ou suplementação e infecções virais em humanos é esparsa e como consequência, não há meta-análises disponíveis. Uma recente (não sistemática) revisão tabulou resultados resumidos de 8 estudos de infecções humanas, dos quais 5 relacionados a infecções respiratórias.²⁴⁷ Vários dos estudos envolveram análise post hoc de subgrupo de fumantes e, portanto, têm validade questionável e baixa generalização.^253,254 O melhor estudo foi um projeto fatorial 2 × 2 de suplementação multivitamínico-mineral ou vitamina E em 652 adultos com 1.024 infecções respiratórias com idade> 60 anos.²²⁵ Os resultados demonstraram que não houve benefício de qualquer um dos regimes na redução da incidência e algumas evidências que a vitamina E tornou as infecções mais graves.²⁵⁵

Os PUFAs de cadeia longa (LC) são classificados em 2 séries (ω-3 ou ω-6) de acordo com a posição de suas ligações duplas. Ambas séries tem extensa atividade imunomoduladora, com PUFAs ω-3 tendendo a ser antiinflamatórios e PUFAs ω-6 tendendo ser pró-inflamatório. Ácidos graxos ω-3 são abundantes em óleos de peixes e ω-6 em óleos vegetais.

Em resumo, PUFAs LC exercem efeitos imunomoduladores por meio de uma série de mecanismos genéricos. EPA (ω-3) e ácidos araquidônico (AA, 20: 4n − 6; ω-6) são precursores dos eicosanóides; AA gera eicosanóides do tipo inflamatório e derivados de EPA eicosanóides tendem a ser antiinflamatórios,^258,260 uma propriedade que pode ser crucial para a doença COVID-19.²⁵⁷ Quando incorporado nas membranas celulares os PUFAs LC podem modular beneficamente a atividade das células T e outros componentes da imunidade celular.²⁶⁰ Eles também modulam as respostas de citocinas, com ácidos graxos ω-3 tende a aumentar IL-10 e suprimir a produção de IL-6, bem como inibem NF κB.²⁶⁰ Mais recentemente, foi demonstrado que os PUFAs desempenham um papel crucial na produção e ação de mediadores pró-resolução especializados (SPMs) que desempenham um papel crucial no final do ciclo inflamatório e, assim, evitando uma excessiva resposta inflamatória e tempestade de citocinas. EPA e DHA (ω 3) são precursores de resolvinas e DHA é o precursor de protectinas e maresinas.²⁵⁷

Apesar da riqueza de evidências bioquímicas para funções-chave de ω-3 PUFAs em vias anti-inflamatórias, a evidência de papéis claros na saúde humana é menos robusta. Meta-análises com uma série de resultados de saúde não forneceram evidências para eficácia e naqueles onde a eficácia parece segura, geralmente só é alcançado em altas doses.

Várias meta-análises relataram os efeitos de Ácidos graxos ω-3 de óleos de peixe em pacientes gravemente enfermos, porém os resultados são variados. Em 2018, Koekkoek et al.²⁶² revisou 24 artigos de 3.574 pacientes doentes contendo óleo de peixe. Não houve benefício significativo no resultado primário de 28 dias, mortalidade na UTI ou hospital. No entanto, a administração de óleo de peixe reduziu significativamente o tempo de permanência na UTI e duração da ventilação. Em uma análise de subgrupo pré-planejada houve uma redução na mortalidade em 28 dias (OR: 0,69; 95% CI: 0,54, 0,89), permanência na UTI (−3,71 d; IC de 95%: −5,40, -2,02 d), e duração da ventilação (-3,61 d; IC 95%: −5,91, −1,32 d) em pacientes com SDRA. Em 2019, Langlois et al.²⁶³ conduziram uma meta-análise dos ensaios clínicos randomizados da administração de ω 3 PUFA nas trocas gasosas e os resultados clínicos em 12 ensaios envolvendo 1280 pacientes com SDRA. Houve tendências não significativas de redução da permanência na UTI e duração da ventilação, mas não melhora na mortalidade, ou complicações infecciosas.

Apesar da evidência bastante fraca de benefício em pacientes criticamente doentes, incluindo aqueles que requerem ventilação, houve ensaios clínicos de esmulsões de óleo de peixe em altas doses intravenosas em pacientes com COVID-19 hospitalizados.^265,266 O primeiro deles recomenda o uso em pacientes em risco de resultados hiperinflamatórios (por exemplo, obesos).²⁶⁵. No segundo artigo, Torrinhas et al.²⁶⁶ enfatizou a necessidade para adequar a dosagem ao peso corporal, recomendando seu uso em todos os pacientes, e que deve ser combinado com aspirina.

Há evidências muito fortes de que o selênio, por meio de seu papel como um cofator nas 2 principais vias antioxidantes em humanos (redução de glutationa e tioredoxina), desempenha um papel fundamental na interações hospedeiro-vírus. Uma revisão relacionou o hospedeiro e o vírus nas ações selenoproteicas.²⁶⁸

O teor de selênio nos cereais básicos é fortemente determinado pelo teor de selênio dos solos, que, antes do uso de fertilizantes enriquecidos com selênio ou suplementos dietéticos, existiam inúmeros surtos de doenças regionais, como a doença Keshan.²⁶⁹

O exemplo da doença de Keshan fornece um exemplo fascinante de interações humanas, virais, dietéticas e ambientais com forte ressonância com o surgimento de SARS-CoV-2. Batizada com o nome da região de Keshan na China, notável por solos com deficiência de selênio, Keshan é uma doença multissistêmica grave que afeta crianças e mulheres em idade reprodutiva.²⁵⁰ Uma característica chave é uma cardiomiopatia congestiva que tem sido associada a Coxsackievirus B. Beck e colaboradores²⁷⁰ aprovaram um estudo benigno de variante do Coxsackievirus B3 por deficiência de selênio e camundongos repletos de selênio.^271,272 O genoma viral sofreu mutação nos camundongos deficientes submetidos a 6 alterações de nucleotídeos,²⁷³ levando à miopatia e morte.^271,272 Mais criticamente, quando os vírus dos camundongos deficientes passaram aos camundongos saudáveis ​​repletos de selênio, eles mantiveram sua patogenicidade e causaram a cardiomiopatia.^271,272 Embora o SARS-CoV 2 pareça estar sofrendo mutação lentamente, esses estudos contêm um aviso geral de que os vírus circulantes podem ser mais propensos a sofrer mutação para cepas altamente patogênicas com potencial pandêmico em populações nutricionalmente deficientes.

Beck e colaboradores ampliaram esses estudos para incluir a cepa do vírus influenza A (H3N2) (249, 275). Usando um modelo experimental similar, eles mostraram estabilidade viral em camundongos repletos de selênio e altas taxas de mutação em camundongos deficientes em selênio.^249,275 Como com Coxsackievirus, as cepas mutadas mantiveram sua patogenicidade quando repassado por camundongos saudáveis ​​e bem nutridos.²⁷⁵ Mecanismos pelos quais a deficiência de selênio afeta o hospedeiro a resposta ao vírus também foram descritos.^276-278

Estudos investigaram o impacto da suplementação de selênio em pacientes criticamente enfermos na UTI (para uma variedade de condições, não incluindo SDRA). Realizaram 9 meta-análises com critérios ligeiramente diferentes de inclusão e classificação.^279-287 Essas análises concordaram que o selenito de sódio intravenoso pode produzir uma significativa melhora na mortalidade a curto prazo (ORs meta-analisados entre 0,82 e 0,98), mas na última análise da Cochrane a evidência foi considerada de qualidade muito baixa devido ao potencial para polarização.²⁸⁰ Não houve efeito em longo prazo (28 ou 90 dias) na mortalidade.

Um ensaio randomizado em 25 centros geriátricos na França relatou uma tendência de um pouco menos de infecções respiratórias em pacientes que recebem zinco e selênio, e melhores respostas ao componente A/Beijing/32/92 (H3N2) de uma vacina multivalente.²⁸⁸. Um estudo menor de um suplemento de micronutrientes contendo selênio em lares de idosos ingleses não encontraram nenhum efeito nos títulos de anticorpos após a vacinação contra influenza.²⁸⁹

O zinco é um oligoelemento essencial, crucial para o crescimento, o desenvolvimento e a manutenção da função imunológica.²⁹⁵ É o segundo metal mais abundante no corpo humano depois do ferro, e um componente essencial da estrutura e função da proteína.²⁹⁵ A prevalência global da deficiência de zinco é estimada em 17% a 20%, com a grande maioria ocorrendo na África e na Ásia.²⁹⁶ A deficiência de zinco também é comum em subgrupos da população, incluindo idosos, veganos/vegetarianos e indivíduos com doenças crônicas, como cirrose hepática ou doença inflamatória intestinal.^295,297,298

O zinco é necessário para uma ampla variedade de funções imunológicas²⁹⁹ e aqueles com deficiência de zinco, principalmente crianças, são propensas a infecções respiratórias e diarreicas aumentadas. A suplementação com Zinco demonstrou reduzir significativamente a frequência e gravidade de ambas as infecções em crianças, porém os resultados são conflitantes em diversos estudos e devem ser interpretados com cautela.³⁰⁰

No nível molecular, o zinco é um componente essencial da estrutura e função da proteína e é um constituinte estrutural de ∼750 fatores de transcrição.^294,304 É também um componente catalítico de ∼2000 enzimas.³⁰⁵ O papel da homeostase do zinco na atividade antibacteriana das respostas imunológicas estão bem documentadas; a ligação e o sequestro do zinco extracelular (e o cálcio) podem prevenir bactérias e fungos de crescerem³⁰⁶ enquanto o acúmulo de zinco endossômico tóxico pode inibir o crescimento de Mycobacterium intracelular em macrófagos.³⁰⁷ Para infecções virais, no entanto, esses mecanismos são menos descritos.

A pandemia SARS-CoV-2 resultou em uma pesquisa global para candidatos antivirais e imunomoduladores adequados. Medicamentos atraíram atenção, como cloroquina oral (CQ) e hidroxicloroquina (HQ) que são normalmente usados ​​para o tratamento de malária. De relevância para a revisão atual é a descoberta que CQ tem características de um ionóforo de zinco e especificamente tem como alvo o zinco extracelular para os lisossomas intracelulares.³¹² Esse mecanismo levou a um interesse no zinco como um alvo potencial para terapias antivirais, mais notavelmente em combinação com CQ/HQ em clínicas para a prevenção ou tratamento da SARS-CoV-2.³¹³

Um estudo observacional retrospectivo comparou os resultados hospitalares (Nova York) entre os pacientes que receberam HQ e azitromicina mais zinco versus HQ e azitromicina.³¹⁵ O estudo utilizou dados de 932 pacientes internados em um período de 1 mês em 2020, os autores descobriram que a adição de sulfato de zinco não impactou na duração da hospitalização, duração da ventilação ou duração da UTI. Em análises univariadas, o sulfato de zinco aumentou a frequência de pacientes recebendo alta para casa, e diminuiu a necessidade de ventilação, admissão na UTI e mortalidade ou transferência para hospital para pacientes que nunca foram admitidos na UTI. Depois de ajustar o tempo em que o sulfato de zinco foi adicionado ao protocolo, um aumento da frequência de alta em casa (OR: 1,53; IC 95%: 1,12, 2,09) e uma redução na mortalidade ou transferência para hospício permaneceu significativa (OR:0,449; IC de 95%: 0,271, 0,744). Esses dados fornecem evidências iniciais de que o sulfato de zinco pode desempenhar um papel na terapêutica do COVID-19.

O vírus SARS-CoV-2 pode desencadear uma forte resposta imune do hospedeiro, o que pode resultar na produção de altas concentrações de radicais livres por macrófagos e neutrófilos e a indução de estresse oxidativo.³¹⁶ O estresse oxidativo causa a oxidação proteica e oxidação lipídica, que então ativa e amplifica ainda mais a resposta imunológica, criando um loop de autoamplificação que pode resultar em extenso dano tecidual.³¹⁷

O estresse oxidativo é atualmente considerado uma das principais causas da fisiopatologia de infecções graves COVID-19 e tem implicado como mediador em SDRA.³¹⁸ O nível de estresse oxidativo pode de fato determinar a intensidade do dano ao órgão observado durante a COVID-19 grave, especificamente às células endoteliais, pulmonares, cardíacas e imunológicas.³¹⁹ Além disso, níveis aumentados de estresse oxidativo pré-existentes em indivíduos com comorbidades, como obesidade, diabetes e doença cardiovascular, e pode desempenhar um papel no aumento do risco de COVID-19 grave nesses grupos.³²⁰

Os antioxidantes podem ser amplamente divididos em 4 grupos:

1) antioxidantes endógenos, que incluem moléculas (por exemplo, glutationa, ácido úrico e transferrina), vitaminas (como vitaminas A, C e E) e cofatores enzimáticos (por exemplo, selênio e zinco) sintetizados pelo corpo humano;

2) moléculas antioxidantes dietéticas e vitaminas encontradas nos alimentos (por exemplo, frutas, vegetais, chá verde, azeite e vinho tinto);

3) antioxidantes nutricionais suplementares, que incluem suplementos que contêm doses aumentadas de antioxidantes dietéticos (por exemplo, vitamina C ou quercetina) e moléculas de plantas medicinais (por exemplo, moléculas encontradas na medicina tradicional chinesa);

4) moléculas sintéticas ou drogas com atividades antioxidantes conhecidas (por exemplo, N-acetil cisteína e metformina).

Há uma abundância de estudos epidemiológicos e in vitro que sugerem que as concentrações de antioxidantes endógenos e o aumento do consumo de antioxidantes dietéticos podem diminuir a inflamação e o estresse oxidativo,¹⁹⁵ particularmente em pacientes com doença cardiovascular.³²¹ No entanto, faltam evidências clínicas de que o consumo de antioxidantes de fontes dietéticas ou administrando doses agudas de antioxidantes tem benefícios clínicos diretos de longo prazo no tratamento de condições crônicas ou infecções virais agudas.³²² Existem algumas evidências relevantes para a utilidade clínica de um antioxidante sintético, N-acetil cisteína, que também é um medicamento aprovado pela FDA para o tratamento da toxicidade do paracetamol. Demonstrou-se que a N-acetilcisteína apresenta alguns benefícios modestos na SDRA³²³ e há evidências limitadas de que a melhora dos resultados clínicos em várias doenças virais, incluindo HIV, hepatite A, influenza H1N1, dengue, e infecção por rotavírus.^323-330

Evidências sobre as melhores práticas para suporte nutricional para pacientes com COVID-19 são ausentes.³³¹ Nos infectados, 80% têm uma condição leve (não requer hospitalização), enquanto 20% requerem internação e 5% requerem tratamento de cuidado intensivo.^332,333 Nos 80% com doença leve, há um crescimento de evidências de que o curso da doença pode levar várias semanas e, em alguns casos, muitos meses para recuperação e múltiplas complicações a longo prazo.³³⁴

Naqueles internados no hospital, as diretrizes de suporte nutricional e os conselhos são geralmente baseados em evidências tiradas do tratamento de pneumonia viral, sepse e SDRA. Evidências específicas em relação ao COVID-19 ainda não estão disponíveis, mas uma abordagem pragmática foi adotada na maioria dos ambientes. Existe uma enorme riqueza da literatura sobre suporte nutricional em pacientes criticamente enfermos, na qual os autores resumiram.

O suporte nutricional durante uma doença aguda tem sido reconhecido como um componente importante para o cuidado. Em uma doença aguda e grave, há um alto risco de catabolismo e desnutrição e sarcopenia resultantes podem afetar tanto a mortalidade quanto a morbidade.

O suporte nutricional recomendado varia de acordo com a gravidade da doença, mas há considerações gerais que podem ser divididas em fatores do paciente, fatores da equipe de saúde e fatores do sistema.³⁸⁸ Pode haver necessidade de nutrição especial na intervenção na doença leve, especialmente naqueles com condições como diabetes, insuficiência cardíaca e outras doenças cardíacas ou doenças crônicas. Estes podem ser exacerbados por um quadro agudo da doença viral, especialmente se diarreia, vômito ou anorexia forem presentes. Um estudo de um centro de reabilitação na Itália focado nos pacientes descobriu que 45% dos pacientes infectados com COVID-19 estavam em risco de desnutrição.³³⁹ No pico dos casos, quando os cuidados de saúde têm o potencial de serem superados, a falta de pessoal e outras demandas tornariam isso fácil de negligenciar o detrimento dos pacientes.

Pacientes com doença grave geralmente são internados no hospital. É consenso que todos os pacientes internados com COVID 19 devem ter seu estado nutricional avaliado.^340,341 Existem várias considerações práticas e importantes que afetam o cuidado nutricional, como:

• Risco de hipóxia na remoção do dispositivo de fornecimento de oxigênio (máscara ou ventilação não invasiva) para comer e beber.
• Capacidade de remover o dispositivo de fornecimento de oxigênio de forma independente para comer e beber.
• Facilidade de acesso a alimentos e bebidas.
• Vazemento de ar com máscara de ventilação não invasiva devido ao tubo nasogástrico (NG).

Esses fatores, juntamente com o isolamento de pacientes COVID-19 em quartos individuais, visitas limitadas por profissionais de saúde devido à necessidade de conservação de equipamentos de proteção individual (EPI) e reduzir o risco de transmissão e visitas limitadas da família ou amigos, significa que há um perigo real de desnutrição e desidratação.³⁴⁰

Uma solução para isso é a adoção de uma abordagem nutricional precoce conforme detalhado no protocolo pragmático por Caccialanza et al.³⁴¹ Neste protocolo de alimentação todos os pacientes são examinados na admissão usando um sistema simplificado de escore de risco nutricional. Devido ao grande número de pacientes, sendo incapaz de atender às suas necessidades nutricionais com uma dieta normal, todos os pacientes seriam iniciados com proteínas de soro de leite (20 g/d) e suplementos multivitamínicos, multiminerais e oligoelementos. Aqueles em risco nutricional, então, começariam com 2-3 garrafas de suplementos nutricionais orais e escalonados para nutrição parenteral, se forem incapazes de tolerar a ingestão oral. Outra solução adotada no Reino Unido foi modelo “Todo contato conta”, onde os pacientes recebiam comida e bebida em cada encontro com os profissionais de saúde.³⁴⁰

Os profissionais de enfermagem na China e a declaração de especialistas ESPEN concordam com as seguintes etapas:^46,342

• Triagem precoce para risco de desnutrição

• Planos nutricionais individualizados

• Suplementos nutricionais orais a serem usados

• A nutrição suplemental deve ser iniciada dentro de 3 dias, caso a nutrição enteral não atenda requerimentos nutricionais

• Monitoramento contínuo do estado nutricional

ESPEN fornece os seguintes detalhes adicionais:

• Objetivo de 30 kcal/kgd para atender às necessidades de energia (pode ser necessário ser ajustado em certas populações)

• 1 g de proteína/kgd (pode ser necessário ajustar em algumas populações)

• Proporção de gordura para carboidratos em pacientes não ventilados de 30:70

Qualquer que seja a abordagem adotada, a prevenção da má nutrição do paciente hospitalizado e suas complicações associadas devem ser consideradas a um componente essencial para o atendimento clínico e requer monitoramento durante toda a doença.

O ESPEN fornece orientações sobre suporte nutricional de pacientes internados na UTI e o documento especificando o tratamento naqueles com COVID-19 é completo e abrangente.^46,335 Essas diretrizes, bem como as diretrizes da American Society for Enteral and Parenteral Nutrition, são baseados em evidências de alimentação em pacientes criticamente enfermos e contem opinião de especialistas sobre como isso pode ser aplicado à COVID-19.³³¹

Pacientes com COVID-19 na UTI têm algumas considerações especiais relacionadas ao tratamento e nutrição. Por exemplo, muitos pacientes necessitaram de pronação durante o curso de sua ventilação e há consenso em todas as diretrizes sobre alimentação de nutrição enteral sendo seguro para continuar, desde que haja conhecimento das complicações a colocação do tubo e as etapas especificadas para minimizar isso foram tomadas. Dependendo da gravidade da lesão pulmonar e de sua disponibilidade, pode haver muitos pacientes que requerem oxigenação e houve consenso em todas as diretrizes de que a alimentação com nutrição enteral pode ser iniciada em níveis tróficos ou hipocalóricos. O uso da nutrição parenteral diferiu, com as diretrizes americanas defendendo implementação e diretrizes europeias e chinesas tomando uma abordagem mais cautelosa caso a caso.

Como a pandemia continua a evoluir em ritmo acelerado, a nossa compreensão da epidemiologia e subjacente mecanismos do vírus SARS-CoV-2 também evolui. No entanto, apesar da riqueza de literatura sendo publicada, evidências que relaciona diretamente o estado nutricional ao risco e progressão de COVID-19 ainda são necessárias.

Figura 1: Um resumo de como a nutrição pode influenciar na suscetibilidade e severidade da COVID-19

O estado nutricional tem o potencial de influenciar a suscetibilidade ao risco de COVID-19 por meio de seu papel integral no sistema imunológico. Por exemplo, os autores citaram algumas maneiras que os micronutrientes apoiam a função imunológica da mucosa (vitamina A), integridade do tecido epitelial (vitaminas A, C e D), aumentando a função de certascélulas imunes (vitaminas A, C, D e E; ferro; zinco; e PUFAs), e potenciais efeitos pró-oxidantes (vitamina C). Subnutrição, sobrepeso, obesidade e diabetes tipo 2 estão todos associados com imunidade diminuída, por meio de mecanismos independentes (embora ainda não claramente definidos), bem como através dos efeitos das deficiências simultâneas de micronutrientes. As várias apresentações de supernutrição têm sido as mais frequentes comorbidades relacionadas à nutrição documentadas entre os pacientes internados no hospital com internado no hospital com COVID-19 até o momento. Contudo, muitos marcadores de deficiência de micronutrientes não são rotineiramente medidos na admissão hospitalar. Além disso, a pandemia ainda está penetrando nos LMICs, onde o fardo da desnutrição é maior.

A influência da nutrição na função imunológica também pode afetar a progressão das infecções virais, com implicações para a duração, gravidade e resultados dos episódios de doença.  Por exemplo, embora haja forte evidência de uma associação entre a suplementação de vitamina A e redução dos surtos de sarampo, não há evidências suficientes em relação à associação com os desfechos do Ebola. Para vitamina C, há algumas evidências positivas, mas inconsistentes em relação a suplementação e prevenção da pneumonia, mas muitas evidências descrevem um efeito da suplementação sobre a redução geral da mortalidade. Para a vitamina D, evidências descrevem a influência da suplementação no risco e na gravidade das infecções respiratórias agudas. Para os minerais, evidencias demonstram a associação entre a deficiência de ferro e o aumento do risco de insuficiência pulmonar em condições de hipóxia e literatura descreve a associação entre suplementação de zinco e redução de diarreia e infecções respiratórias. É importante notar, no entanto, que nem todas as evidências de suplementação nutricional apontam para resultados positivos ou nulos.

No entanto, quando se trata de COVID-19 explicitamente, as evidências são limitadas. Os autores documentaram alguns estudos observacionais que descrevem a associação entre o baixo nível de vitamina D e o aumento do contágio de COVID-19. Um estudo observacional sugeriu que o tratamento com sulfato de zinco mostrou sinais na redução da mortalidade e aumento da alta hospitalar em pacientes tratados com HQ e azitromicina. No entanto, as descobertas mais recentes do ensaio de recuperação não encontraram efeito benéfico do HQ na ausência de zinco.^344,345 Alguns estudos observacionais descreveram como pacientes que apresentam desnutrição na admissão hospitalar (subnutrição e supernutrição) aumentam o risco de mortalidade do COVID-19. Com estudos sobre desnutrição em particular, não é fácil distinguir entre o efeito da pré-existência da subnutrição na função imunológica e aumento da severidade da doença e o impacto nutricional subsequente dos estados inflamatórios e internação em terapia intensiva por meio apetite prejudicado e metabolismo desregulado.

A literatura tem destacado algumas hipóteses em relação aos mecanismos pelos quais a nutrição pode modular a gravidade e progressão da doença. Particularmente relevante para a COVID-19 é o papel que os antioxidantes podem desempenhar na redução no impacto da tempestade de citocinas durante a fase aguda da infecção. As vitaminas A, C e E e certos polifenóis dietéticos têm um papel potencial importante na extinção dos radicais livres por meio de suas propriedades antioxidantes, ao lado do zinco e do selênio em suas funções de coenzima. Antioxidantes sintéticos podem ser produzidos e estão sendo testados para mitigar os danos da tempestade de citocinas, e ainda não está claro até que ponto os componentes da dieta desempenham um papel sinérgico.

Os micronutrientes podem ajudar a desacelerar processos vitais para a replicação do vírus. Por exemplo, a vitamina D pode influenciar a expressão de ACE2, implicada na ligação de SARS CoV-2. Estudos em animais mostraram, provisoriamente, como as deficiências de selênio e vitamina E podem aumentar a replicação, bem como aumentar as taxas de virulência e mutação.

Até o momento, o papel do suporte nutricional na gestão clínica de casos graves de COVID-19 é baseado no conhecimento de protocolos de sucesso usados ​​em outras infecções virais e na recuperação de cuidados intensivos. Existem, no entanto, alguns novos regimes de tratamento que estão sendo testados. Tratamentos compreendendo combinações de vários antioxidantes estão atualmente sendo investigados nos estágios iniciais dos ensaios de intervenção. Doses mais altas de vitaminas A C e D também estão sendo testados, alguns por via intravenosa. Para os minerais, o papel potencial de quelação de ferro na redução da toxicidade pulmonar induzida por ferro está sendo considerado. O zinco funciona principalmente como uma terapia adjuvante ao lado de intervenções CQ e HQ, embora o interesse seja em seu potencial esteja crescendo como uma intervenção por próprio. A suplementação nutricional exigirá uma consideração cuidadosa da extensão em que os micronutrientes sugeridos podem ser utilizados, especialmente durante a inflamação aguda e as relacionados a inflamação.

Nesta revisão, os autores concentraram na relação direta entre estado nutricional e o risco de infecção e progressão da COVID-19. Esta é uma parte importante, mas incompleta do ciclo vicioso do estado nutricional, resposta imunológica e infecção.  A interrupção devido à COVID-19 nos os sistemas alimentares, na economia e na infra-estrutura de saúde significa que o estado nutricional dos mais vulneráveis ​​serão enormemente afetados. Headey et al.⁸ resumiu as estimativas recentes, sugerindo que mais 140 milhões de pessoas devem cair em pobreza extrema devido à pandemia apenas em 2020, com um o dobro de pessoas em situação de insegurança alimentar. Um aumento estimado de 14,3% na prevalência de perda de peso nas crianças menores de 5 anos será adicional em 6,7 ​​milhões de crianças em comparação com estimativas sem COVID-19.⁸ Além disso, o aumento do número de pessoas que enfrentam crises agudas devido a vulnerabilidade nutricional será agravado pela redução nos serviços de saúde oferecidos à população durante a pandemia.

Muitos consórcios destacaram a urgência de enfrentar o imenso impacto da pandemia na nutrição e saúde. As recomendações apontam para estratégias específicas de nutrição, como prevenção e tratamento de emaciação, suplementação de vitamina A e apoio à amamentação, e a estratégias sensíveis à nutrição, como o fortalecimento da cadeia de abastecimento alimentar, fornecendo programas de rede de segurança, implementando iniciativas de saneamento lideradas pela comunidade, melhorando o empoderamento do sexo feminino e a garantia de acesso aos cuidados de saúde.⁹

A revisão destacou uma série de evidências mecanísticas e observacionais para destacar o papel da nutrição na suscetibilidade e progressão da COVID-19. Conhecimento prévio das interações entre nutrição e outras doenças virais podem ajudar a formar hipóteses relevantes para a COVID-19. No entanto, a literatura de outros vírus está longe de ser consistente, e estudos feitos isoladamente podem ser uma fonte de boatos e "soluções rápidas" imprudentes em torno da prevenção e da cura da COVID-19. Existem evidências limitadas que suplementos de altas doses de micronutrientes irão prevenir doenças ou acelerar o tratamento. No entanto, os autores acreditam que o foco deve ser em maneiras de promover um equilíbrio na dieta e reduzir a carga infecciosa, em vez de depender da suplementação de alta dose. Enquanto a quantidade de literatura sobre esses tópicos está aumentando diariamente, isso não necessariamente correspondem a um aumento nas evidências de alta qualidade. Até o momento, não há evidências apoiando a adoção de novas terapias nutricionais, embora os resultados dos ensaios clínicos são aguardados com ansiedade. Dado o conhecido impactos de todas as formas de desnutrição no sistema imunológico, estratégias de saúde pública para reduzir as deficiências de micronutrientes, subnutrição e supernutrição permanecem de importância crítica, com base nas inúmeras lições aprendidas com outros vírus.