O câncer gástrico é a terceira causa de morte por câncer e o quinto câncer mais comum no mundo¹. Em todo o mundo, aproximadamente 1 milhão de novos casos de câncer gástrico são diagnosticados anualmente². A sobrevida geral de 5 anos para câncer gástrico ressecável é de aproximadamente 20% a 30% em todo o mundo. No entanto, uma taxa de sobrevivência de 70% foi alcançada no Japão e em outros países orientais, onde a alta incidência da doença é controlada com programas de rastreamento para encontrar tumores em um estágio mais precoce, e os pacientes fazem a cirurgia em centros com alto volume de casos³.

Nas últimas 2 décadas, ocorreram mudanças significativas no manejo de pacientes com câncer gástrico. A terapia neoadjuvante é cada vez mais usada e, em alguns países, é atualmente o padrão-ouro para aqueles com doença localmente avançada^3,4.

A dissecção cirúrgica padronizada e a adesão aos princípios oncológicos, mesmo quando utilizadas técnicas minimamente invasivas, são importantes para se obter boas taxas de sobrevida^5-8. Há também uma crescente valorização da melhora na trajetória geral do paciente, o que implica pré-reabilitação antes da cirurgia, e melhora nas vias de recuperação no período pós-operatório imediato⁹.

Compreender o impacto da intervenção e identificar áreas onde pouco progresso foi feito é a chave para determinar quais componentes do tratamento que precisam de orientação adicional para tentar melhorar os resultados.

Este estudo avaliou os resultados após a ressecção gástrica nos últimos 30 anos em um único centro de atendimento de alto volume no Reino Unido. As principais mudanças na estratégia de gestão e seu impacto potencial foram destacadas, juntamente com áreas onde pouco progresso foi feito. O objetivo foi ajudar a identificar quais áreas potenciais poderiam ser úteis para melhorias adicionais e identificar áreas de pesquisa para ajudar a melhorar os resultados.

> População de pacientes

Pacientes consecutivos tratados para adenocarcinoma do estômago entre janeiro de 1989 e dezembro de 2018, no Northern Oesophagogastric Unite, Newcastle upon Tyne, foram incluídos. Os pacientes foram discutidos em uma reunião multidisciplinar e posteriormente receberam quimioterapia neoadjuvante, seguida de cirurgia (gastrectomia total ou subtotal), ou tiveram cirurgia como tratamento curativo inicial. Os pacientes foram identificados a partir de um banco de dados mantido simultaneamente. 

> Estadiamento de pré-tratamento

Todos os pacientes foram estadiados de acordo com protocolos padronizados, incluindo endoscopia com biópsia de espécime e tomografia computadorizada (TC) toracoabdominal. Durante o período deste estudo, a tomografia por emissão de pósitrons e a TC evoluíram para ser um componente necessário em pacientes considerados para tratamento radical (curativo), e a ultrassonografia endoscópica foi usada seletivamente.

O estadiamento laparoscópico com lavagens para citologia foi usado em casos potenciais de doença localmente avançada. Em pacientes com evidência histológica de malignidade localmente avançada que foi ressecável, sem metástases (cT1N + ou cT3 + N0-3), a quimioterapia perioperatória seguida de cirurgia foi a principal opção de tratamento após a integração do estudo MAGIC (Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Quimioterapia)¹⁰. Pacientes com histologia diferente de adenocarcinoma e aqueles com doença metastática no momento da operação foram excluídos.

>Tratamento

Vários regimes neoadjuvantes foram usados ​​no presente estudo, determinados pelo padrão de atendimento e recrutamento para ensaios clínicos no momento do tratamento, com os pacientes tratados no início do período de estudo tendo uma cirurgia de modalidade única. No entanto, a maioria dos pacientes com câncer localmente avançado recebeu quimioterapia de acordo com o regime do estudo MAGIC. Gastrectomia total ou subtotal com dissecção de linfonodo D2 foi realizada dentro de 4 a 8 semanas após o término da terapia neoadjuvante, usando uma abordagem aberta.

>Técnica cirúrgica

As ressecções foram realizadas usando uma abordagem aberta padronizada com linfadenectomia radical D2 em bloco¹¹. Tumores proximais e pacientes com diagnóstico de linite plástica foram tratados com gastrectomia total. Pacientes com tumor distal onde uma distância adequada (> 5 cm) poderia ser alcançada, receberam gastrectomia subtotal.

A abordagem padronizada foi utilizada durante todo o período, com bursectomia, quando possível, e dissecção linfonodal em bloco. Para gastrectomia total, uma anastomose esôfago-jejunal foi realizada rotineiramente com um grampeador circular, com reconstrução em Y de Roux, retrocolicamente. Um ramo de Roux de 45 cm foi confeccionado com uma anastomose jejuno-jejunal em 2 planos contínuos.

A gastrectomia subtotal com linfadenectomia D2 foi realizada de maneira semelhante. No entanto, o estômago foi cortado com um dispositivo mecânico, deixando um pequeno remanescente irrigado por 2 ou 3 vasos curtos. O ramo de Roux foi preparado conforme já mencionado e realizada gastrojejunostomia manual término-lateral, como válvula de Hoffmeister, em 2 planos.

> Patologia e estadiamento

O laudo histopatológico foi feito por patologistas gastrointestinais especialistas, utilizando uma forma padronizado. Isso estava de acordo com as diretrizes produzidas pelo Royal College of Pathologists, que incluem o tipo e a diferenciação do tumor, a profundidade da infiltração e a regressão do tumor^12,13.

O número total de linfonodos em cada local e as metástases linfonodais foram registrados juntamente com a presença de invasão extracapsular, linfática, venosa e perineural. Os grupos de linfonodos foram dissecados da amostra pelo cirurgião atuante e analisados ​​separadamente pelo patologista¹⁴. O estágio patológico foi determinado usando o sistema de estadiamento TNM do American Joint Committee on Cancer, 8ª edição, que foi aplicado retrospectivamente a espécimes anteriores¹⁵.

> Acompanhamento e definição de recorrência

Os pacientes foram acompanhados até o óbito ou por 10 anos. Os pacientes foram examinados em intervalos de 3 a 6 meses durante os primeiros 2 anos, a cada 6 meses por mais 2 anos e, em seguida, anualmente. A recorrência da doença foi baseada em fundamentos clínicos e foi confirmada endoscopicamente ou radiologicamente. O acompanhamento mínimo usado para sobrevida em longo prazo foi de 36 meses.

> Complicações

As complicações foram registradas ao mesmo tempo¹⁶. Além de registrar a ocorrência de complicações, também foram classificadas de acordo com a gravidade, por meio dos escores de Accordion¹⁷ e Clavien-Dindo¹⁸.

> Análises estatísticas

As variáveis ​​categóricas foram comparadas com o teste do qui-quadrado. Os dados não distribuídos normalmente foram analisados ​​com o teste U de Mann-Whitney. A sobrevivência foi estimada por meio das curvas de Kaplan-Meier e comparada pelo teste de log-rank. As análises multivariadas usaram modelos de riscos proporcionais de Cox.

A comparação dos resultados entre os períodos de 5 anos (1989-1993, 1994-1998, 1999-2003, 2004-2008, 2009-2013 e 2014-2018), também foi realizada, embora para sobrevida prolongada foram analisados ​​os pacientes somente até 2017, para fornecer um acompanhamento mínimo de 36 meses para os sobreviventes. A análise dos dados foi realizada com o programa R Foundation Statistical (R 3.2.2) com TableOne, ggplot2, Hmisc, Marchit e pacotes de sobrevivência (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria), conforme relatado anteriormente¹⁹.

> Dados demográficos basais

Entre 1989 e 2018, 1.162 pacientes foram submetidos à gastrectomia para câncer gástrico. A idade média de toda a coorte foi de 71 anos (intervalo interquartil [IQR]: 63-76) e 763 pacientes (66%) eram homens. A mediana global de sobrevivência de toda a coorte foi de 32 meses (IQR: 14-77). A maioria dos pacientes foi submetida a gastrectomia subtotal (54%; n = 623 pacientes).

> Apresentação dos pacientes

Durante esse período de 30 anos, houve um aumento no número de pacientes submetidos à gastrectomia a cada período de 5 anos.

Durante o período do estudo a presença de sintomas mudou, com queda significativa no número de pacientes com perda de peso, passando dos 71% iniciais para 45% (P = 0,001) no período final; isso se correlacionou com um pequeno aumento no índice de massa corporal (IMC), de 25 kg/m² para 26 kg/m² (P <0,001), e poucos pacientes apresentaram anorexia, de 42% na coorte basal do período, até 5% (P <0,001).

A apresentação mais comum para os pacientes na coorte mais recente foi sofrimento epigástrico, que 67% relatou como um sintoma, em comparação com 7% a 12% nas duas primeiras coortes (P <0,001). A apresentação de pacientes com regurgitação e odinofagia caiu continuamente ao longo dos anos do estudo, de 38% para 27% (P = 0,002) e de 8% para 2% (P = 0,001).

> Mudanças no estágio de apresentação e cirurgia.

Aqueles que foram submetidos à cirurgia estavam cada vez mais em um estágio clínico avançado (estágio III), com 11% dos pacientes na primeira coorte apresentando doença em estágio III, em comparação com 56% na coorte final (P <0,001). Houve uma mudança significativa na cirurgia realizada com mais de 70% dos pacientes da coorte inicial submetidos à gastrectomia total, em comparação com aproximadamente 40% nos últimos anos.

> Mudanças na anatomia patológica

A coleta média de linfonodos foi significativamente menor nas 2 primeiras coortes (19 e 25 linfonodos, respectivamente), em comparação com as últimas coortes (28-35; P <0,001); As taxas de ressecção longitudinal R1 foram significativamente reduzidas de 21% para 6% (P = 0,002).

> Resultados nos pacientes

A sobrevida geral melhorou em mais de 30 anos estudados. A sobrevida média aumentou entre cada coorte de 28,3 meses no primeiro para 53 meses na coorte final (P <0,001). No geral, houve uma melhora constante na sobrevida por estágio em cada período de tempo.

A taxa geral de complicações foi de 42%, com uma redução significativa de 54% para 35% (P = 0,006). Também houve uma diminuição significativa na taxa de complicações maiores, de 16% para 4% (P <0,001).

As complicações mais comuns foram pulmonares, seguidas por cardíacas, infecções do sítio cirúrgico e vazamentos anastomóticos. Houve uma redução significativa nas complicações pulmonares e cardíacas. Isso foi acompanhado por uma queda na mortalidade durante a internação e em 30 dias, de 8% para 1% entre a primeira e a última coortes (P <0,001).

O estudo ofereceu uma visão única sobre as mudanças na apresentação, tratamento e resultados do câncer gástrico em um período de 30 anos. Da mesma forma, fornece um acompanhamento remoto de 10 anos, o que não foi relatado anteriormente no campo do câncer gástrico na população ocidental.

Os resultados apresentados demonstram um aumento significativo na sobrevida de 5 anos ao longo do período de estudo. No geral, a sobrevida média foi de 32 meses, no entanto, bem mais de 50% dos pacientes estavam vivos aos 5 anos na última coorte, em comparação com menos de 25% nas primeiras 2 coortes. Além disso, houve melhora nos resultados de curto prazo, com queda significativa no tempo de internação dos pacientes, sendo a mediana dessa duração na última coorte de 8 dias, o que corresponde à instituição do caminho de recuperação melhorado, e queda da mortalidade durante a internação, de 4% para 1% no último período.

Da mesma forma, houve queda na taxa de complicações que podem ter contribuído para o tempo de internação. Complicações gerais caíram de 42% para 35%, mas o mais importante, a taxa de complicações "significativas" (Clavien-Dindo grau 3 ou superior) caiu de 16% para 4% na última coorte, que se compara favoravelmente com uma grande nacional recente estudo na Holanda^20,21. Essas complicações mais sérias têm maior probabilidade de afetar a permanência do paciente e, potencialmente, afetar a qualidade de vida pós-operatória.

Vários são os fatores que podem ter contribuído para a melhora dos resultados, embora seja impossível estabelecer uma relação direta de causa-efeito. A integração de uma via de recuperação aprimorada padronizada pode ter servido para garantir um tratamento consistente para os pacientes, com um regime analgésico padronizado (que dispensou a epidural e favoreceu cateteres de bainha retal e analgesia controlada pelo paciente, bem como diamorfina intratecal na indução)^22,23, mobilização precoce e abordagem uniforme da nutrição. Esse esquema analgésico multimodal, sem epidural, reduz a incidência de hipotensão, o que pode limitar a capacidade de mobilização do paciente e pode ter contribuído para a redução das complicações pulmonares.

A melhora na sobrevida pode não ser inesperada, uma vez que a quimioterapia perioperatória se tornou o padrão de tratamento para pacientes com doença localmente avançada desde que o estudo MAGIC foi publicado¹⁰. Embora esse estudo tenha demonstrado uma melhora de 13% na sobrevida em 5 anos associada ao uso perioperatório de quimioterapia, os resultados do estudo quase dobraram a sobrevida na era do tratamento perioperatório.

No entanto, a quimioterapia perioperatória provavelmente é responsável por apenas uma pequena proporção dos melhores resultados observados, com menor mortalidade (8% a 1% nas coortes posteriores) e menor morbidade, embora tenha demonstrado levar a piores resultados^24,25. Além disso, no momento do estadiamento do paciente, com diferentes imagens transversais e laparoscópicas para o diagnóstico de doença metastática oculta, pode-se contribuir para melhorar a seleção do paciente e a otimização do tratamento.

Não é possível identificar o impacto das mudanças individuais na melhoria desses resultados, mas é provável que seja multifatorial, com uma técnica cirúrgica padronizada usada por todos os cirurgiões¹¹, uma equipe experiente envolvida no estadiamento e manejo pós-operatório dos pacientes e, mais recentemente, uma via de recuperação aprimorada multifacetada, que tem uma abordagem holística para o atendimento ao paciente.

Este estudo também demonstrou uma mudança na presença de sintomas ao longo de 30 anos. Houve uma tendência contínua de menos pacientes apresentando perda de peso e anorexia e mais desconforto e dor abdominal. Essas alterações podem corresponder a um maior acesso à endoscopia, permitindo a investigação de sintomas que podem ter sido anteriormente ignorados²⁶. Na verdade, havia mais pacientes com doença em estágio 0 e 1 nas coortes posteriores, embora parte disso possa ser devido ao impacto da desclassificação pelo tratamento neoadjuvante nos pacientes, parte disso pode ser devido a encaminhamentos da atenção primária com base nos sintomas que pode ter sido ignorado anteriormente.

Ressalta-se também que houve mudança significativa nas operações realizadas, sendo a gastrectomia total aproximadamente 70% das operações iniciais, que caiu para cerca de 40% nas coortes posteriores. Isso está em contraste com o que foi documentado anteriormente, com uma tendência para cânceres mais proximais e juncionais²⁷. Embora alguns tumores proximais estejam associados à obesidade, que não mudou significativamente ao longo do tempo, e com índices sociodemográficos mais elevados, talvez seja mais provável que essa tendência se deva a um espírito inerente ao departamento de tratamento de tumores da obesidade para tratar os tumores da união por esofagectomia, que não foram incluídos no estudo.

A principal lacuna do estudo é que os dados foram derivados de um único centro de saúde, portanto, permanece a dúvida se esses resultados são transferíveis para populações mais amplas. Os procedimentos cirúrgicos foram realizados por uma pequena coorte de 12 cirurgiões, com abordagem padronizada, durante os 30 anos do estudo. Além disso, os pacientes foram atendidos em sala especializada em patologia esôfago-gástrica. Tudo isso ajuda a demonstrar os excelentes resultados que podem ser alcançados.

Por outro lado, a técnica cirúrgica não mudou ao longo do período, o que ajuda a demonstrar o impacto das demais intervenções ocorridas ao longo do tempo e a necessidade de refletir constantemente sobre como o manejo do paciente pode ser aprimorado.

A intervenção mais recente tem sido a implementação de um programa de pré-reabilitação para todos os pacientes submetidos à cirurgia esofagogástrica, permitindo que fiquem em forma enquanto recebem quimioterapia neoadjuvante²⁸. A pré-reabilitação demonstrou ajudar os pacientes a permanecerem em forma²⁹, e uma abordagem pragmática foi instituída que é acessível a todos os pacientes.

Pesquisas futuras deverão incluir estudos que avaliem as vias para auxiliar na reabilitação do paciente, com algumas evidências de que um programa multidisciplinar pode melhorar a aptidão cardiopulmonar após a cirurgia³⁰. Além disso, o estudo não incluiu dados sobre as comorbidades dos pacientes, que podem ter mudado ao longo do tempo.

O escore ASA foi usado como marcador substituto de aptidão física e os resultados indicaram uma proporção maior com notas de ASA mais altas nos últimos anos. Isso poderia sugerir uma pior condição física geral nesses pacientes; entretanto, outros fatores, como ser fumante no momento da cirurgia, diminuíram significativamente e podem contribuir para a diminuição das complicações pulmonares. Da mesma forma, não há informações sobre a qualidade de vida dos pacientes após a cirurgia. Este é um fator importante dada a melhora na sobrevida e deve ser o foco de pesquisas futuras.

Trabalho adicional para auxiliar o prognóstico dos pacientes para auxiliar no manejo é uma consideração importante. O estadiamento TNM pode incluir marcadores histopatológicos, como invasão perineural e linfovascular, que podem fornecer maior precisão prognóstica e orientar os médicos sobre como o paciente deve ser seguido^31–33.

A capacidade de identificar biomarcadores, que auxiliam no prognóstico e ajudam a orientar as decisões quanto ao uso da terapia neoadjuvante, necessita de mais investigações, dado o conhecido efeito deletério da terapia neoadjuvante na aptidão³⁴, e o uso rotineiro de biomarcadores, como a presença de instabilidade de microssatélites, pode influenciar a via do paciente, particularmente o uso de quimioterapia perioperatória³⁵.

Mais pesquisas sobre suporte nutricional para pacientes com gastrectomia precisam ser avaliadas. Embora um ensaio clínico randomizado anterior do mesmo estabelecimento não tenha mostrado nenhum benefício com a suplementação de ácido graxo ômega-3 nos desfechos clínicos³⁶, uma metanálise mais recente mostrou que a nutrição imunomoduladora pré-operatória pode encurtar a permanência e reduzir complicações³⁷. A consideração cuidadosa da nutrição nesses pacientes também pode contribuir para melhores resultados em longo prazo, particularmente com o risco associado de insuficiência pancreática em longo prazo e má nutrição^38,39.

Em conclusão, houve um progresso considerável nos últimos 30 anos em relação aos resultados perioperatórios e à sobrevida em longo prazo em pacientes com câncer gástrico. O estudo não examinou a qualidade de vida dos pacientes, que precisa ser abordada.

Todos os pacientes foram submetidos à cirurgia aberta e pode ser que uma mudança para a cirurgia laparoscópica pudesse melhorar esses resultados, com vários estudos recentes sugerindo resultados comparáveis ​​em longo prazo^40-42, e a possibilidade de que a cirurgia robótica tenha um perfil oncológico igualmente eficaz⁴³.Embora a cirurgia laparoscópica não tenha sido adotada no centro onde os autores trabalham, um programa robótico foi recentemente iniciado.

Os cirurgiões envolvidos descobriram que isso é vantajoso, com excelente visualização e melhor destreza cirúrgica. Isso pode potencialmente proporcionar melhorias de longo prazo na qualidade de vida e até mesmo aumentar a longevidade do cirurgião. No entanto, deve-se ter cuidado para não comprometer os resultados oncológicos na tentativa de realizar procedimentos minimamente invasivos.

Mudanças no manejo de câncer gástrico precoce em relação à terapia endoscópica de preservação de órgãos também podem exigir investigação adicional, para estabelecer se a dissecção endoscópica da submucosa tem alguma vantagem sobre a ressecção endoscópica da mucosa e para determinar se o tratamento com preservação de órgãos é alcançável em cânceres mais avançados.⁴⁴

Este estudo destacou que a melhoria contínua nos resultados pode ser alcançada fazendo alterações no caminho do paciente. Há uma série de áreas para pesquisas futuras, a identificação daqueles que mais se beneficiarão com o tratamento neoadjuvante, o impacto da pré-reabilitação e um caminho para a reabilitação para os pacientes após uma recuperação melhorada, o que pode contribuir para uma melhora ainda maior das condições.

Comentário e resumo objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi