Enxaqueca

A enxaqueca é um distúrbio neurológico onipresente que afeta aproximadamente 1 bilhão de pessoas em todo o mundo, predominantemente mulheres.¹ De acordo com o Global Burden of Disease Study 2016, a enxaqueca é a segunda principal causa de deficiência e representa a maior deficiência do que todos os outros distúrbios neurológicos combinados.²

O diagnóstico é baseado em critérios clínicos fornecidos pela Classificação Internacional de Distúrbios de Cefaleia, 3ª edição (ICHD-3).³

As características clínicas gerais sugestivas de enxaqueca são ataques de cefaleia recorrentes com dor de intensidade moderada a grave, com duração de 4 a 72 horas.³ O diagnóstico de enxaqueca deve ser considerado se um ataque de dor de cabeça típico for unilateral, latejante e agravado pela atividade física.³

Os sintomas comuns que acompanham são náuseas, vômitos, fotofobia e fonofobia.³

Algumas pessoas relatam que a enxaqueca é precedida por uma aura, que é caracterizada por sintomas neurológicos focais reversíveis, geralmente compreendendo distúrbios visuais ou hemissensoriais.³

Embora a patogênese da enxaqueca não seja totalmente compreendida, considera-se que envolve o nervo trigêmeo e suas projeções axonais para a vasculatura intracraniana (denominado sistema vascular trigeminal) .⁴ Os sinais nociceptivos do sistema vascular trigeminal são transmitidos para áreas no cérebro que produzir a percepção da dor da enxaqueca.

Outros avanços foram feitos no entendimento da patogênese com a identificação de moléculas sinalizadoras que estão envolvidas na gênese da crise de enxaqueca. Esse avanço facilitou o desenvolvimento de terapias baseadas no mecanismo da enxaqueca.⁵

A revisão descreveu o entendimento atual da patogênese da enxaqueca, que é predominantemente baseado em dados clínicos publicados nos últimos 10 anos, e descreveu as práticas recomendadas para o tratamento da enxaqueca aguda e para o tratamento preventivo da enxaqueca, destacando os medicamentos que têm sido aprovados recentemente.

A enxaqueca é o segundo distúrbio neurológico mais prevalente (depois da cefaleia tensional), com uma proporção de mulheres para homens de 3: 1 e uma prevalência anual estimada de aproximadamente 15% na população em geral.¹

A prevalência atinge o pico entre as idades de 35 e 39 anos, e cerca de 75% dos indivíduos afetados relatam o início da enxaqueca antes dos 35 anos de idade.^1,6

A enxaqueca também afeta uma proporção considerável de crianças, com um estudo de base populacional mostrando uma prevalência anual de cerca de 7% entre crianças em idade escolar.⁷

Uma vez que o distúrbio tende a remitir com a idade avançada, o início da enxaqueca após os 50 anos deve levantar suspeitas de um distúrbio de cefaleia secundária.^1,8

A ICHD-3 fornece critérios diagnósticos para as três categorias principais de enxaqueca: enxaqueca sem aura, enxaqueca com aura e enxaqueca crônica.³

A enxaqueca com aura geralmente envolve flashes visuais e escotomas e, com menos frequência, disseminação de sintomas hemissensoriais ou disfunção da fala. Esses sintomas neurológicos focais reversíveis se desenvolvem gradualmente ao longo de um período de 5 a 60 minutos.³

A enxaqueca com aura geralmente é seguida por dor de cabeça em 60 minutos, embora os sintomas da aura possam ocorrer durante ou na ausência de uma dor de cabeça subsequente.³

O diagnóstico deve incluir um exame físico, embora geralmente não haja achados anormais. O diagnóstico diferencial da enxaqueca inclui outros transtornos de cefaleia primária, principalmente cefaleia do tipo tensional e alguns transtornos de cefaleia secundários, como cefaleia pós-traumática.³

As características sugestivas de um distúrbio de cefaleia secundário incluem traumatismo cranioencefálico recente, cefaleia com piora progressiva e cefaleia em trovoada (início súbito de cefaleia extremamente intensa). Os sinais de alerta no exame físico que requerem consideração de outros diagnósticos além da enxaqueca são febres, rigidez de nuca e perda de peso.⁸

Ter uma história familiar de enxaqueca é comum, com uma herdabilidade estimada de aproximadamente 42% .⁹ Em uma meta-análise de associação de todo o genoma, 38 loci de suscetibilidade para enxaqueca foram identificados e as variantes de risco foram enriquecidas em genes relacionados ao liso visceral e vascular músculo.¹⁰

Esses achados são intrigantes porque o envolvimento vascular na patogênese da enxaqueca tem sido debatido ao longo dos anos.¹¹ Em outra análise, os achados também sugeriram enriquecimento neuronal de marcadores genéticos.¹²

Em resumo, estudos genéticos demonstraram que o risco de enxaqueca é poligênico, com raras exceções de síndromes monogênicas relacionadas à enxaqueca, como a enxaqueca hemiplégica familiar.

O sistema vascular trigeminal é considerado o substrato anatômico e fisiológico de onde se origina a transmissão nociceptiva e ocorre a percepção da dor da enxaqueca.⁴

Em 1984, Moskowitz propôs que o início da enxaqueca depende da ativação e sensibilização dos neurônios vasculares do trigêmeo de primeira ordem.

Fibras aferentes desses neurônios inervam as meninges e seus vasos e se projetam para estruturas do sistema nervoso central.²¹ A ativação desses neurônios libera peptídeos vasoativos e induz reações inflamatórias locais.²¹

Esse processo, por sua vez, sensibiliza e descarrega neurônios de segunda ordem no tronco cerebral e, em seguida, neurônios de terceira ordem no tálamo,⁴ até que finalmente os impulsos nociceptivos alcançam a área somatossensorial e outras áreas corticais que estão envolvidas na percepção da dor.⁴

Os mecanismos que iniciam um ataque de enxaqueca não são claros. Algumas evidências favorecem uma origem periférica ao nível das vias aferentes trigeminais perivasculares,^4,11 enquanto outros dados sugerem que a gênese é mais provável dentro do sistema nervoso central, envolvendo disfunção de neurônios no tronco encefálico e diencéfalo.^4,11

Uma característica inerente da enxaqueca é sua natureza recorrente. Os pacientes frequentemente descrevem fatores que percebem como desencadeadores de seus ataques de enxaqueca (por exemplo, estresse, distúrbios do sono, certos alimentos, jejum).²² No entanto, as avaliações retrospectivas são limitadas por viés de memória e falsa atribuição.²³

A alta frequência de atribuição incorreta aos gatilhos é apoiada por um estudo que visa induzir crises de enxaqueca, expondo pacientes com história de enxaqueca com aura a gatilhos autorrelatados.²⁴

Apenas 3 dos 27 pacientes tiveram ataques de enxaqueca após exposição ao seu gatilho pessoal, sugerindo, ao contrário da crença popular, que o papel desses gatilhos é limitado.

As moléculas de sinalização envolvidas na gênese de um ataque de enxaqueca foram identificadas em modelos clínicos.⁵ Essas moléculas, que são vasodilatadores potentes e estão amplamente distribuídas no sistema vascular trigeminal, incluem o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (PRGC), adenilato hipofisário peptídeo ativador de ciclase 38 (PAACP-38) e óxido nítrico.⁵ Para determinar se essas e outras moléculas desempenham um papel na patogênese da enxaqueca, o autor e seus colegas as administraram a pacientes com enxaqueca e voluntários saudáveis.⁵

Três décadas de estudos usando este modelo estabeleceram que ataques de enxaqueca se desenvolvem em pacientes com enxaqueca quando expostos a essas moléculas, enquanto pessoas saudáveis ​​relatam uma dor de cabeça leve ou nenhuma dor de cabeça. Por exemplo, a infusão intravenosa de trinitrato de óxido nítrico (TNG) doador induziu convulsões em 80% dos pacientes com enxaqueca, infusão de PRGC em 57% e infusão de PAACP-38 em 58% .^13-15

Além disso, os medicamentos que bloqueiam a degradação do monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) e do monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) induzem ataques de enxaqueca em mais de 80% dos pacientes com enxaqueca.^16,17

A observação de que o TNG causa um aumento no cGMP intracelular e que o PRGC e o PAACP-38 causam um aumento no cAMP intracelular levou à especulação de que esses são mecanismos neuroquímicos unificadores que induzem a enxaqueca. Há evidências pré-clínicas de que a ativação das vias mediadas por cAMP e cGMP resulta na abertura de canais de potássio sensíveis ao ATP (KATP) .^18,19

Esses achados levaram à hipótese de que a modulação da transmissão nociceptiva por canais iônicos, principalmente canais de potássio, pode ser uma via final comum na gênese de uma crise de enxaqueca.²⁰ Essa hipótese foi apoiada pela observação de que as crises se desenvolveram em todos os pacientes com enxaqueca após uma infusão intravenosa do abridor de canal KATP levcromakalim.²⁰

Explicar os achados de modelos clínicos de enxaqueca dentro do sistema vascular trigeminal tem sido um desafio.²¹ Durante uma crise de enxaqueca, os canais KATP podem se abrir nas células do músculo liso vascular nas paredes das artérias intracraniana,²⁵ causando vasodilatação.^26,27

Isso, por sua vez, ativa os aferentes primários perivasculares do trigêmeo, gerando impulsos nociceptivos que são transmitidos às regiões corticais e subcorticais do cérebro por meio das vias ascendentes da dor do trigêmeo e, em última análise, resulta na percepção da dor da enxaqueca.⁴

Essa linha de raciocínio enfatiza que as elevações nos níveis extracelulares de íons carregados positivamente, talvez não exclusivamente de potássio, podem ativar e sensibilizar os aferentes primários do trigêmeo perivascular. A atividade moduladora dos canais iônicos foi descrita em outros distúrbios da dor paroxística, como a síndrome da dor episódica familiar.^28,29

Insights de modelos clínicos de enxaqueca e dados pré-clínicos de apoio também forneceram uma base para o desenvolvimento de terapias direcionadas. Nem todos têm sido eficazes no tratamento da enxaqueca e alguns fornecem apenas benefícios terapêuticos modestos, descobertas que enfatizam as bases biológicas complexas do distúrbio.

Por exemplo, a evidência inicial de um pequeno ensaio clínico randomizado mostrou que direcionar a sinalização do óxido nítrico por meio da inibição não seletiva da sintase do óxido nítrico (ONS) era promissor como um tratamento para enxaqueca.³⁰

No entanto, a inibição seletiva de ONS induzível (uma das três isoformas) não foi benéfica em estudos maiores.^31,32 Não se sabe se outras isoformas de ONS (ONS endotelial e neuronal) podem ser eficazes para o tratamento inicial ou preventivo.

Modelos clínicos de enxaqueca também levaram ao desenvolvimento de drogas direcionadas ao PRGC ou seu receptor.⁴ Três pequenos antagonistas de receptor foram benéficos para o tratamento inicial da enxaqueca e quatro anticorpos monoclonais direcionados ao PRGC ou seu receptor mostraram-se eficazes na prevenção dele.

Esses medicamentos e sua integração no tratamento clínico da enxaqueca são descritos a seguir. Drogas direcionadas ao PAACP-38 ou ao receptor do polipeptídeo ativador da adenilato ciclase pituitária (PAC1) também foram desenvolvidas para a prevenção da enxaqueca.^33,34

Um anticorpo monoclonal para o receptor PAC1 falhou em um estudo de prova de conceito, ³³ enquanto outro anticorpo monoclonal, projetado para ter como alvo o PAACP, está em um estágio inicial de desenvolvimento³⁴.

Acredita-se que a base fisiológica da fase aura da enxaqueca seja uma depressão de propagação cortical, uma onda de despolarização autopropagada através do córtex cerebral que interrompe gradientes iônicos e é seguida por hipoperfusão cerebral.³⁵

Alterações hemodinâmicas que acompanham a depressão alastrante cortical foram documentadas em neuroimagem de pacientes com enxaqueca com aura, enquanto nenhuma alteração foi encontrada em pacientes com enxaqueca sem aura.³⁶

Uma questão fundamental sobre a patogênese da enxaqueca diz respeito aos mecanismos subjacentes de ativação do sistema vascular trigeminal através da propagação da depressão cortical, levando à fase de cefaleia da enxaqueca com aura.^4,35 Em uma possível cascata de eventos, a disseminação de a depressão abre transitoriamente os canais neuronais da panexina-1,³⁷ resultando na liberação de mediadores inflamatórios (por exemplo, óxido nítrico e prostanóides) que são dilatadores da artéria intracraniana.⁵

Presume-se que esses processos ativem e sensibilizem as vias aferentes primárias do trigêmeo que terminam no espaço perivascular das artérias intracranianas.³⁸ Desse modo, a propagação da depressão ativa e sensibiliza as vias aferentes primárias do trigêmeo perivascular que são responsáveis ​​pela transmissão de substâncias nociceptivas. impulsos, que são posteriormente processados ​​em áreas corticais, dando a percepção da dor da enxaqueca.

O tratamento clínico da enxaqueca deve, idealmente, ser iniciado e mantido por médicos de atenção primária, com encaminhamento ao especialista em casos que são difíceis de diagnosticar ou não respondem ao tratamento.⁸ A terapia farmacológica, a base do tratamento, inclui medicamentos iniciais e preventivos, com terapias não farmacológicas usadas como suplementos para medicamentos.⁸

As terapias não farmacológicas podem ser utilizadas como tratamento preventivo independente no caso de pacientes em que é melhor evitar o uso de medicamentos, por exemplo, mulheres grávidas.^8,39

Há evidências modestas para o benefício de dispositivos neuromoduladores não invasivos, terapias biocomportamentais e acupuntura,^40-42 embora haja pouca ou nenhuma evidência em apoio à fisioterapia, manipulação de quiropraxia ou abordagens dietéticas para o tratamento de enxaquecas em adultos.^{43- 45}

Como princípio geral, os medicamentos usados ​​na prática clínica para aliviar ou eliminar a dor da enxaqueca devem ser administrados no início da fase de dor de cabeça de um ataque (ou seja, quando a dor de cabeça ainda é leve).⁸ Os medicamentos iniciais mais usados ​​para dores de cabeça da enxaqueca são antiinflamatórios esteróides (AINEs),⁴⁵ que são analgésicos de venda livre baratas.

A eficácia foi mais bem documentada para ácido acetilsalicílico, ibuprofeno e diclofenaco.^46-48 Os triptanos são considerados medicamentos de segunda linha e, em pacientes para os quais um triptano oral é ineficaz, outros da mesma classe de medicamento podem fornecer um alívio adequado da dor.⁵⁵

Até o momento, sete triptanos orais (almotriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano e zolmitriptano) estão disponíveis para uso clínico. Os pacientes são aconselhados a mudar de um triptano para outro se houver três ataques de enxaqueca tratados sem sucesso.⁸ Se o tratamento com um triptano oral fornecer algum, mas inadequado alívio da dor, os médicos podem recomendar a combinação de um triptano por via oral com um AINE de ação rápida (por exemplo, sumatriptano e naproxeno sódico) .⁴⁹

O sumatriptano subcutâneo é o método de dosagem mais eficaz com base na proporção de pacientes que relatam ausência de dor 2 horas após o tratamento, mas seu uso é limitado porque custa mais e está disponível muito menos do que os triptanos orais. Portanto, o sumatriptano subcutâneo é oferecido pela primeira vez quando um paciente teve alívio inadequado da dor com triptanos orais.⁵⁰

Uma exceção pode ser feita para pacientes que são incapazes de ingerir triptanos orais devido a vômitos ou cefaléia de exacerbação rápida. Os médicos devem estar cientes do risco de cefaleia por abuso de medicamentos, que é a condição de cefaleia ou aumento da frequência da dor resultante do uso excessivo regular de medicamentos para enxaqueca por pacientes que têm cefaléia por pelo menos 15 dias por mês.^3,56 Descontinuação do uso excessivo de medicação e início de tratamento preventivo são as condutas necessárias nesses casos.⁵⁶

Tem havido um entusiasmo cauteloso por antagonistas do receptor de PRGC de pequenas moléculas, chamados gepantes, e agonistas do receptor 5-hidroxitriptamina tipo 1F (5-HT1F), chamados ditanos, no tratamento da enxaqueca aguda.^51-54 The Food and Drug Administration (FDA) aprovou os seguintes medicamentos orais e ditanos para o tratamento de enxaquecas agudas: ubrogepant, rimegepant e lasmiditan.

Atualmente, os altos custos e a disponibilidade restritiva de gepants e ditans provavelmente limitam seu uso a pacientes para os quais NSAIDs e triptanos são ineficazes, têm perfis de efeitos colaterais inaceitáveis ​​ou são contra-indicados. Lasmiditan está associado a dificuldades de direção e uma incapacidade de avaliar a competência de direção de alguém.⁵⁷

Consequentemente, como os pacientes são aconselhados a não dirigir veículos motorizados ou operar máquinas por pelo menos 8 horas após a ingestão,⁵⁷ o amplo uso de lasmiditana pode ser limitado. As diretrizes de consenso desaconselham o uso de opioides e barbitúricos no tratamento da enxaqueca devido ao risco de efeitos adversos e dependência.^8,58

A enxaqueca é um distúrbio recorrente e o manejo em longo prazo pode exigir tratamento preventivo. O objetivo é reduzir a frequência, duração ou gravidade dos ataques, em vez de curar a enxaqueca.⁸ Os médicos podem passar essas informações aos pacientes para que cheguem a um acordo sobre metas realistas de tratamento.

Aconselhamento sobre quando o tratamento preventivo deve ser iniciado no curso da trajetória da enxaqueca de um paciente individual varia entre os países, mas esse tratamento é geralmente recomendado para pacientes que têm pelo menos dois dias de enxaqueca por mês e cujas vidas são afetadas negativamente, apesar da terapia.⁸

O uso off-label de certas terapias tornou-se comum devido ao número limitado de medicamentos preventivos aprovados.⁵⁹

As classes de drogas mais comumente usadas são os agentes anti-hipertensivos (por exemplo, beta-bloqueadores e candesartana), antidepressivos (por exemplo, amitriptilina), anticonvulsivantes (por exemplo, topiramato e valproato de sódio) e bloqueadores dos canais de cálcio (flunarizina) .⁴⁵ Para enxaqueca crônica, a eficácia baseada em evidências de topiramato e onabotulinumtoxina A (Botox) foi documentada .^60,61

Novos tratamentos preventivos baseados em mecanismo foram recentemente introduzidos. Estes incluem quatro anticorpos monoclonais injetáveis ​​dirigidos contra PRGC ou seu receptor (eptinezumabe, erenumabe, fremanezumabe e galcanezumabe), que se mostraram eficazes em ensaios clínicos randomizados para o tratamento preventivo de enxaqueca episódica e crônica.^62-71

Esses medicamentos têm um início de efeito rápido e causam poucos eventos adversos, sendo as mais comuns reações no local da injeção e dor.⁶² Erenumabe, fremanezumabe e galcanezumabe também mostraram ser benéficos em pacientes que não respondem a outras classes de medicamentos.⁶²

Em um estudo de extensão aberto de 5 anos, erenumabe continuou a ser seguro em pacientes com enxaqueca episódica,⁶³ embora mais dados sejam necessários para confirmar esses achados e avaliar a segurança a longo prazo de todos os agentes dessa classe. Os agentes não foram comparados aos medicamentos preventivos orais comumente usados ​​listados acima, que são mais baratos e mais acessíveis.

A experiência clínica sugere que a resposta ao tratamento pode ser avaliada e a substituição por outro medicamento pode ser considerada após aproximadamente 2 a 3 meses para medicamentos preventivos orais, após 3 a 6 meses para anticorpos monoclonais direcionados a CGRP ou seu receptor, e após 6 a 9 meses para onabotulinumtoxin A.

Um algoritmo de tratamento proposto para o manejo clínico da enxaqueca que pode apoiar a tomada de decisão é mostrado na Figura 1. Organizações profissionais publicaram diretrizes para o manejo clínico da enxaqueca, incluindo a American Headache Society e a European Federation of Headaches. ^36,54,57

As estratégias de manejo clínico para enxaquecas em crianças e adolescentes diferem um pouco das estratégias de manejo em adultos e podem exigir o envolvimento de membros da família.

Quando um médico determina que a medicação para enxaqueca é necessária em uma criança, o ibuprofeno é considerado o medicamento inicial de escolha.^74,75 Se o ibuprofeno for ineficaz, pode ser tentado com triptanos orais e a combinação de sumatriptano e naproxeno sódico.^74,75

Há menos evidências para apoiar o uso de medicamentos preventivos, como topiramato, amitriptilina e propanolol em crianças e adolescentes. Em um ensaio controlado com placebo, o topiramato e a amitriptilina não foram superiores ao placebo na prevenção da enxaqueca em pacientes de 8 a 17 anos de idade.⁷⁶

Crianças e adolescentes podem se beneficiar de terapias biocomportamentais, como biofeedback, relaxamento e terapia cognitivo-comportamental.⁷⁴ Foi publicada uma revisão das estratégias de tratamento para crianças e adolescentes.⁷⁴

A compreensão dos mecanismos subjacentes à enxaqueca evoluiu na última década, com novos insights sobre sua patogênese e o desenvolvimento de terapias baseadas em mecanismo, mas permanecem dúvidas sobre esses mecanismos e certos medicamentos.

Essas incertezas incluem a origem exata da dor da enxaqueca, o mecanismo subjacente à natureza paroxística e às características da enxaqueca e o local exato e modo de ação de medicamentos específicos para a enxaqueca. É necessário um esforço para encontrar novos alvos de drogas e desenvolver biomarcadores que possam prever quais pacientes terão uma resposta a cada terapia alvo.

Tabela 1. Critérios de diagnóstico para enxaqueca sem aura, enxaqueca com aura e enxaqueca crônica *

*Criterios diagnósticos de la Clasificación Internacional de Trastornos de Cefalea, 3a edición (ICHD-3).³

Figura 1. Algoritmo de tratamento proposto para o manejo clínico da enxaqueca.

Os antiinflamatórios não esteróides (AINEs) devem ser considerados medicamentos de primeira linha para o tratamento de crises de enxaqueca. Para pacientes nos quais os AINEs não fornecem ou não fornecem alívio da dor, um triptano oral deve ser oferecido. Se um triptano oral não aliviar a dor, outros triptanos devem ser oferecidos.

A terapia combinada com naproxeno sódico deve ser oferecida a pacientes que apresentam alívio inadequado da dor com um triptano. Idealmente, os médicos devem oferecer sumatriptano subcutâneo primeiro, quando o paciente não obteve alívio adequado da dor com todos os triptanos orais.

No entanto, o sumatriptano subcutâneo pode ser tentado mais cedo se os triptanos orais não puderem ser ingeridos devido ao vômito ou se a intensidade da dor de cabeça aumentar rapidamente. Ditanos e gepants podem ser considerados para pacientes nos quais os AINEs e todos os triptanos disponíveis são ineficazes, têm perfis de efeitos colaterais inaceitáveis ​​ou são contra-indicados.

A decisão sobre quando substituir um triptano por um gepant ou ditan pode variar entre os países e deve ser feita de acordo com as diretrizes de prática local. Os agentes antieméticos podem ser oferecidos como terapia complementar em pacientes com crises acompanhadas de náuseas ou vômitos. O início do tratamento preventivo depende das diretrizes da prática local, mas, em geral, deve ser considerado para pacientes que têm pelo menos 2 dias de enxaqueca por mês e são adversamente afetados apesar do tratamento.

A enxaqueca é um distúrbio neurológico comum que afeta milhões de pessoas em todo o mundo, predominantemente mulheres, e é uma das principais causas de deficiência.

Embora sua patogênese não seja totalmente compreendida, houve progresso na identificação de moléculas sinalizadoras que estão envolvidas na gênese da crise de enxaqueca, o que facilitou o desenvolvimento de terapias baseadas em mecanismo.

Embora esta revisão descreva a compreensão atual da gênese e das características da enxaqueca e das práticas recomendadas para o tratamento agudo e preventivo da enxaqueca, mais pesquisas são necessárias para elucidar completamente os mecanismos subjacentes e, assim, ajudar a desenvolver terapias direcionadas cada vez mais eficazes.

Resumo e comentário objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol