A asma é uma das doenças não transmissíveis mais comuns e, para muitos, tem um impacto substancial na qualidade de vida. Globalmente, a asma está classificada em 16º lugar entre as principais causas de anos vividos com deficiência e 28º entre as principais causas de carga da doença, medida por anos de vida ajustados por incapacidade. Cerca de 300 milhões de pessoas têm asma em todo o mundo, e é provável que em 2025 mais 100 milhões sejam afetados¹. Há uma grande variação geográfica na prevalência, gravidade e mortalidade da asma. Embora a prevalência de asma seja maior em países de renda média, a maior parte da mortalidade relacionada à asma ocorre em países de renda média baixa². Apesar dos avanços no tratamento da asma, ainda há ganhos a serem conquistados em termos de melhorar a educação do paciente, empregando novos diagnósticos, abordagens e implementação de gerenciamento de caso personalizado.

Os padrões de incidência e prevalência de asma diferem entre crianças e adultos. É bem sabido que a asma frequentemente começa na infância, mas pode ocorrer a qualquer momento ao longo da vida, com alguns desenvolveram asma pela primeira vez na idade adulta. Enquanto incidência e prevalência são maiores em crianças, o uso de serviços de saúde e a mortalidade são maiores em adultos. Interessantemente, a incidência e prevalência de asma difere por sexo. Meninos pré-púberes têm uma maior incidência, prevalência e taxa de hospitalização do que meninas da mesma idade, mas essa tendência se inverte durante a adolescência³. Mulheres continuam ter uma carga maior de asma do que os homens bem até os 50 anos. No entanto, a lacuna entre mulheres e homens na carga da asma diminui em torno da 5ª década.  A reversão do sexo na carga de asma sugere que os hormônios sexuais podem ter um papel na etiologia da asma.

A evidência atual sugere que a asma é um transtorno multifatorial e sua etiologia é cada vez mais atribuída às interações entre suscetibilidade genética, fatores do hospedeiro e exposições ambientais. Isso inclui fatores ambientais (poluição do ar, pólen, mofo e outros aeroalérgenos, e clima), fatores do hospedeiro (obesidade, fatores nutricionais, infecções, sensibilização alérgica) e fatores genéticos (suscetibilidade à asma). Embora os mecanismos subjacentes da asma ainda não sejam totalmente compreendidos, eles podem incluir inflamação das vias aéreas, controle do tônus ​​e da reatividade das vias aéreas⁴. Sugere-se que a asma pode não ser uma única doença, mas um grupo de fenótipos heterogêneos com diferentes etiologias e prognósticos⁵. A fenotipagem de indivíduos com asma tem sido usada para ajudar a orientar o manejo clínico.

O objetivo do artigo foi fornecer uma perspectiva epidemiológica, comparando e contrastando tendências e discutindo o debate atual sobre as definições, fatores de risco ambientais e consequências de longo prazo de asma na infância e na idade adulta.

Durante a segunda metade do século XX, principalmente desde década de 1960, um aumento acentuado na prevalência de asma tanto em adultos quanto em crianças foi observado em vários países desenvolvidos. Como resultado desta observação, na década de 1990, uma série de estudos epidemiológicos tentou estimar a prevalência e a incidência global de asma e identificar os fatores de risco associados.^6-9 Esses estudos confirmaram que a asma é uma das doenças crônicas mais comuns no mundo em todas as faixas etárias e há uma variação substancial na prevalência de asma. Sabe-se que a prevalência de asma na infância e na idade adulta pode ter atingido o pico em algumas áreas, predominantemente em países de alta renda, porém um aumento pode ser observado em países de baixa e média renda¹⁰. É importante notar que uma redução na prevalência da asma pode refletir no melhor controle da asma por meio do aumento do uso de medicamentos e melhor conformidade.

Embora a maior consciência, reconhecimento e/ou diagnóstico tem sido sugerido como fatores que contribuem para a diminuição da prevalência de asma observada nas últimas quatro décadas do século XX, repetidas pesquisas transversais que utilizaram medidas objetivas, como hiper-reatividade brônquica, confirmaram que esses fatores provavelmente não explicam totalmente a epidemia⁴. Ultimamente, está claro que as razões quase certamente estão ligadas à mudança dos fatores ambientais. Dada a rapidez com que a prevalência tem modificado, isso argumenta contra alterações na genética da população.

O aumento da prevalência de asma foi acompanhado por um aumento semelhante em outras alergias, como rinite alérgica e eczema¹¹. Várias hipóteses foram propostas para explicar esta epidemia. No final dos anos 1980, pensava-se que a maior exposição a alérgenos internos, como ácaros do pó doméstico, gato e fungos podem ter contribuiu para o aumento da asma e alergias. Em 1989, Strachan propôs a "hipótese da higiene", sugerindo que a diminuição da exposição a ambientes anti-higiênicos no início da vida pode ter levado ao aumento da prevalência dessas condições¹². Em 2003, Rook et al. propuseram a falta de exposição a micróbios não patogênicos e organismos comensais como uma explicação alternativa para o aumento da prevalência de asma e doenças alérgicas. Isso levou à hipótese de "diversidade microbiana" que sugere que ambientes ricos em diversidade microbiana na mucosa do intestino e do trato respiratório são os principais fatores que regulam o sistema imunológico.

Taxas de mortalidade e hospitalização por asma com quadros agudos graves também aumentaram em todas as faixas etárias durante o período de 1960 a 1985, com as maiores taxas de aumento em crianças em idade pré-escolar¹³. Após esse período, durante a década de 1990 e no início dos anos 2000, foi observada uma tendência decrescente na gravidade. No entanto, apesar dos novos tratamentos e melhores inaladores para a administração de terapias tópicas, não foram observadas melhorias adicionais nas taxas de mortalidade ou hospitalização na última década, seja em crianças ou em adultos¹⁴.

Dado que alguma asma infantil persista na idade adulta, é possível que a “epidemia de asma” em crianças durante o 1980-90 foi subsequentemente traduzido em um adulto com maior prevalência. No entanto, estabelecer essa tendência é um desafio devido a tendências crescentes que também afetam a asma adulta, como as definições variáveis de asma, a heterogeneidade de fenótipos de asma e estudos sequenciais em regiões geográficas distintas.

As definições são fundamentais para a compreensão da epidemiologia, fisiopatologia e etiologia da asma, e averiguação de semelhanças ou diferenças entre asma infantil e adulta. No entanto, a variação na gravidade da asma, idade de início da asma, fenótipos alérgico vs. não alérgicos e tipo de inflamação das vias aéreas adicionam complexidade às definições padrão usadas em grandes estudos de base populacional¹⁵.

Apesar das tentativas de chegar a uma definição de consenso para estudos epidemiológicos, até 60 definições diferentes de “Asma infantil” foi usada em 122 estudos publicados¹⁶. Embora algumas dessas definições possam aparecer quase idêntica, a multiplicidade na forma de como o resultado primário é definido pode ter um impacto substancial na estimativa da prevalência e dos fatores de risco.

Algumas definições epidemiológicas são mais sensíveis, enquanto outras são mais específicos, com ambos os cenários levando a classificação incorreta do status de asma. Por exemplo, asma definida por "respiração ofegante nos últimos 12 meses na ausência de um resfriado” é uma definição mais sensível do que a asma “diagnosticada”¹⁷. Sendo assim, definições de pesquisa que adotam a respiração ofegante como forma eficaz de estimar prevalência de asma do que as definições clínicas que também pode incorporar medidas objetivas, como a presença da hiper-reatividade brônquica¹⁸.

Além disso, é importante considerar a idade dos participantes. Particularmente para estudos de coorte na primeira infância, pode ser difícil distinguir entre chiado transitório precipitado por infecções virais e o início da asma em crianças pequenas, embora em muitos casos, episódios recorrentes de sibilância durante os primeiros anos de vida podem representar os estágios iniciais da asma. Para adultos, dados coletados prospectivamente sobre o estado da asma infantil podem minimizar o risco de viés de memória, caso contrário, a memória retrospectiva normalmente classifica erroneamente asma infantil recorrente como de início tardio da asma e favorece preferencialmente aqueles que tem doença da infância19. Para pessoas idosas em risco de comorbidade, um diagnóstico de asma pode ser difícil de diferenciar de outras doenças que causam falta de ar, especialmente doença obstrutiva crônica pulmonar (DPOC) e insuficiência cardíaca.

Uma definição consolidada de asma pode não ser desejável devido ao consenso emergente na comunidade de pesquisa de que a "asma" é um termo genérico para várias doenças com manifestações clínicas semelhantes, mas diferentes mecanismos fisiopatológicos⁵, muitas vezes referidos como "endotipos da asma”^{20, 21}. Neste contexto, os sintomas associados a asma (como chiado ou tosse) e medidas objetivas (como função pulmonar e biomarcadores no sangue, respiração exalada, expectoração e/ou urina) devem ser vistos como características observáveis ​​(ou “Fenótipos”)^22,23. No entanto, é importante notar que mecanismos diferentes podem dar origem a semelhantes ou traços quase idênticos, enquanto o mesmo mecanismo subjacente pode também resultar em fenótipos distintos em pacientes diferentes²⁴.

Até o momento, a estrutura dos endotipos de asma permanece um conceito teórico²², mas este quadro também pode ajudar no desenvolvimento de definições precisas de asma para facilitar ainda mais a descoberta de seus mecanismos subjacentes²². Com o aumento no interesse dos endótipos, houve até mesmo apelos para abolir o termo “asma” completamente. No entanto, o termo "asma" forneceu uma estrutura prática e funcional para os médicos gerenciar pacientes e para que cientistas busquem mecanismos; e antes de aboli-lo, é necessário propor terminologias mais úteis, que só virá por meio dacompreensão completa dos endotipos de asma.

Para promover este conceito, a heterogeneidade da asma tem implicações importantes para estudos futuros. No entanto, a fenotipagem da asma a partir de dados de questionário parece cada vez mais insuficiente. Enquanto a análise do cluster anterior foram utilizadas para identificar grupos de pacientes sintomas de asma e eosinofilia das vias aéreas¹⁵, técnicas estatísticas mais, como análises de classe latente (LCA) também tem potencial para lidar efetivamente com a heterogeneidade da asma. Essencialmente, os métodos de LCA são capazes de identificar classes novas e distintas entre os indivíduos de uma forma relativamente imparcial e são baseadas em variáveis ​​medidas que se relacionam a sintomas de asma²⁵ e/ou biomarcadores, como hiperresponsividade bronquial e atopia^{26, 27}. Um exemplo notável que ampliou o conhecimento dos fenótipos de sibilância observados na infância da coorte TAHS²⁸ identificou um novo fenótipo conhecido como “chiado de início intermediário”²⁹. Posteriormente, descobriu-se que asta classe apresentava déficits persistentes no VEF1 pós-broncodilatador na adolescência³⁰. Assim, embora a LCA possa documentar prontamente a heterogeneidade da asma, é de maior valor se as associações são relacionadas entre as classificações LCA e resultados de asma clinicamente importantes. Para ajudar no início de identificação e diagnóstico de asma, existem atualmente métodos inovadores de fenotipagem computacional disponíveis que aproveitam dados complexos de registros eletrônicos de saúde que foram validados em diferentes práticas^{31, 32}. Usando algoritmos de processamento de linguagem (PNL), a asma é identificada por meio de uma revisão automatizada de prontuários com base em critérios de asma predeterminados (PAC) por meio de um processo de duas etapas: (1) encontrar conceitos relacionados à asma no texto que corresponde aos critérios especificados, então (2) atribuindo uma classificação da asma para registros individuais³³. Enquanto isso um algoritmo de inteligência está sendo desenvolvido para melhorar o cuidado da asma como uma ferramenta de gestão da população, pode potencialmente recuperar informações para população multicêntrica em estudos de grande escala que anteriormente eram uma fonte de dados subutilizada para pesquisa de asma.

A asma grave representa um pequeno subgrupo de indivíduos que tem uma carga de saúde desproporcionalmente alta. O Europeu Respiratory Society (ERS)/American Thoracic Society (ATS) define asma grave como "asma que requer tratamento com altas doses de corticosteroides inalatórios (ICS) além de um segundo controlador (e/ou corticosteroides sistêmicos) para evitar que a doença se torne descontrolada”.³⁴ Esta definição se aplica a ambos os filhos e adultos com asma, e é altamente provável que a condição a que nos referimos como "asma grave" é o extremo do espectro para vários endotipos de asma.

Existe uma variação considerável nas estimativas de prevalência de asma grave. Por exemplo, foi relatado que 4,2% de pacientes suecos asmáticos adultos em ambientes de cuidados têm a doença grave³⁵. Pesquisas na Dinamarca descreveram uma maior proporção de ∼8% de asmáticos graves³⁶, enquanto alguns estudos relatam que até 30% dos pacientes asmáticos apresentam pelo menos algumas características de doença grave^{37, 38}. A proporção de asmáticos graves parece menor na infância em comparação com a asma do adulto³⁹. Por exemplo, em um nascimento coorte na Suécia, apenas sete dos 329 asmáticos de 12 anos crianças tinham asma grave, conforme definido pela World Health Organization (OMS)⁴⁰, sugerindo uma prevalência de 0,23% na a população em geral e 2,1% entre crianças com asma.⁴¹ Entre 616 crianças em uma coorte de nascimentos norueguesa, 67 tinha asma, das quais apenas três foram definidas como tendo uma doença grave, com uma prevalência populacional estimada de grave de asma aos 10 anos de idade de 0,5 e 4,5% entre crianças asmáticas⁴². Um estudo realizado dentro de uma coorte de nascimentos em Manchester (Reino Unido), identificou uma classe latente de chiados persistentes e problemáticos, compreendendo crianças com alto número de ataques agudos de asma, internações hospitalares e visitas não programadas de saúde, que representaram ∼10% das crianças com asma diagnosticada pelo médico, e 3,2% da população em geral⁴³. Essas crianças exibiram numerosas características associadas à asma grave, incluindo função pulmonar diminuída, FeNO alto e vias aéreas hiperreativas⁴³ com uma perda significativa da função pulmonar entre a pré-escola e idade escolar média⁴⁴.

Na ausência de ligação de dados com esquemas farmacêuticos nacionais, a captura de informações detalhadas sobre o uso de medicamentos é um desafio nos estudos epidemiológicos, já que tal informação é crítica ao definir asma grave. Por exemplo, em crianças, o "tratamento máximo" usado para definir a asma grave inclui altas doses de ICS ou corticosteroides orais, frequentemente em combinação coma  terapia complementar com ação prolongada de  β-2 agonistas (LABA) e/ou antagonistas do receptor de leucotrieno (LTRA)^46-48. A limitação do uso do “ tratamento máximo” é que pode haver diferentes razões para o controle de asma entre os pacientes em "tratamento máximo", como o diagnóstico errado⁴⁵, não adesão à medicação⁴⁹, ou doença resistente à terapia⁴⁷.

Para fornecer uma estrutura clínica e de pesquisa mais útil para a investigação de asma infantil grave, Bush et al. propuseram o termo “Asma grave problemática” (PSA) para crianças que requerem encaminhamento de um especialista devido a uma resposta aparentemente pobre ao tratamento máximo para asma^47,48. Uma vez que outras causas potenciais de sintomas semelhantes aos da asma são excluídos e o diagnóstico de asma é confirmado, crianças com PSA pode ser amplamente dividido em três (mas ocasionalmente sobrepostos) grupos: asma difícil de tratar (DA), asma com comorbidades (“Asma plus”); e asma grave resistente à terapia (STRA)⁴⁸. As principais características da DA são os principais fatores que contribuem a sintomas incômodos que são potencialmente modificáveis. Esses incluem baixa adesão à medicação⁵⁰, exposição contínua a fatores ambientais adversos, como alérgenos^51-53, fumaça de tabaco⁵⁴ e poluição do ar^55-57 e fatores psicossociais^58-60. Se esses fatores modificáveis ​​forem tratados, este deve resultar em melhor controle da asma, incluindo melhora nos sintomas e redução nas crises graves de asma^{61, 62}. Crianças com asma problemática e condições comórbidas como alergia alimentar⁶³, rinite alérgica⁶⁴ e/ou obesidade⁶⁵ são considerados como tendo "asma plus" (ou seja, asma associada a comorbidades). O tratamento dessas doenças concomitantes pode melhorar o controle da asma⁶⁴, embora há uma escassez de evidências para apoiar isso em ensaios de intervenção randomizados bem planejados⁶⁷. No entanto, apesar intervenções e tratamentos que visam abordar fatores e comorbidades, algumas crianças com DA e asma pode não melhorar (por exemplo, por causa da dificuldade na adesão com medicamentos^{49, 65}, ou alta exposição contínua a alérgenos ^66-69), caso em que devem ser considerados como tendo DA refratária ou asma mais refratária^{45, 69}.

Embora haja uma considerável heterogeneidade dentro do grupo em cada uma das categorias acima, e a diferenciação estrita pode ser desafiadora e às vezes impossível, os conceitos usados para distinguir PSA, DA e STRA são úteis na pesquisa e no contexto clínico⁷⁰, e pode ser usado em adultos com asma grave⁷¹.

Uma série de estudos descreveram diferenças entre a asma grave na infância e na idade adulta com base nos padrões de sintomas. A asma grave é predominantemente persistente em adultos, mas tem evolução mais rápida em crianças^{72, 73}. No entanto, poderíamos argumentar que essas diferenças podem ser enfatizadas demais. É possível que asmáticos graves que são vistos atualmente em clínicas de adultos refletem os padrões vistos em clínicas pediátricas há 10-20 anos, e que o padrão da doença atualmente observada em clínicas pediátricas de asma grave pode ser prenunciando a asma severa do adulto nos próximos anos. Isto é possível que as diferenças observadas em estudos transversais realizado simultaneamente em crianças e adultos pode, em parte, ser explicado por um efeito de coorte.

A imunidade antiviral inata prejudicada com diminuição da indução de interferon ao rinovírus foi relatada tanto em crianças quanto em adultos com asma grave^74-76. Um estudo identificou diferentes padrões de respostas de citocinas pelo sangue em células mononucleares após estimulação com rinovírus-16 entre crianças com asma problemática de início precoce em comparação com aqueles com asma alérgica leve de início tardio⁷⁷. O sinergismo entre a sensibilização alérgica, a alta exposição a alérgenos e a infeção viral (principalmente rinovírus) demonstrou aumentar o risco de hospitalização, tanto em crianças⁵¹ quanto em adultos⁷⁸ com asma.

Outro fator fortemente associado à asma grave em crianças e adolescentes é a sensibilização alérgica^79-84. Vários estudos nos últimos anos sugeriram que pode haver diferentes classes de sensibilização e que alguns desses subtipos de sensibilização são mais patológicos do que outros^{82, 85, 86}. Novos estudos usando diagnósticos resolvidos por componentes, em vez de exames de sangue para extratos de alérgenos inteiros, identificaram diferentes padrões transversais e longitudinais de componentes específicos de respostas de IgE associadas a diferentes riscos de presença, persistência e gravidade de asma em crianças.^87-90

Sabe-se que asma infantil e asma de início na idade adulta compartilham as mesmas causas e gatilhos. Há evidências crescentes de interações entre os fatores ambientais e outros fatores intrínsecos, como genética e atopia, que podem potencialmente causar asma. A maioria dos casos de asma na infância se manifesta como um fenótipo alérgico, embora haja uma predominância do fenótipo não alérgico na asma com início na idade adulta. No entanto, a asma pode exibir respostas individuais a gatilhos alérgicos e não alérgicos transportados pelo ar, como pelos e pelos de animais, pólen, esporos de mofo (fúngicos), alérgenos alimentares, fumaça de tabaco e outros.

Tabagismo materno no útero e tabagismo dos pais no início da vida demonstrou estar temporariamente associado ao aumento de asma em crianças¹⁰⁵. Esta descoberta sugere que o tabagismo pode causar modificações hereditárias do epigenoma, que aumentam o risco de asma nas gerações futuras.¹¹²

O tabagismo parece interferir com o sexo. Mulheres fumantes tiveram uma maior prevalência de asma do que mulheres não fumantes, mas essa diferença foi menos frequente para os homens, sugerindo que as mulheres podem ser mais suscetíveis. Muitos estudos descobriram que fumar predispõe um indivíduo a um risco aumentado de incidente ou asma de início recente, embora tenha começado a fumar na adolescência, ou a idade adulta geralmente ocorre após o início precoce da asma¹⁰⁶. Como a asma não atópica se torna cada vez mais comum em comparação com asma atópica em adultos, é mais provável porque esse fenótipo frequentemente coincide com uma história substancial de tabagismo e seu potencial para predispor a doenças crônicas com limitação do fluxo de ar.^{106, 107, 113} Fumantes com asma formam um grupo distinto com maior probabilidade de ter asma subótima¹⁰⁶ e de desenvolver síndrome de sobreposição asma-DPOC (ACOS) na vida adulta, caracterizado por reversão incompleta da obstrução do fluxo de ar após um broncodilatador inalado¹¹⁴.

Do ponto de vista epidemiológico, fumar é comum em pessoas com asma, com cerca de um quarto dos adultos dos 70 países investigados que receberam tratamento recente para asma também relataram ser fumantes atuais². Algumas evidências sugerem que as pessoas com asma podem ter maior probabilidade de fumar, e isso foi visto especialmente em adolescentes com doença mais grave¹¹⁴.

A poluição do ar exterior quase certamente tem um grande impacto global sobre asma para crianças e adultos, especialmente na China e na Índia¹⁰⁸. Em todo o mundo, em 2015, 9–23 milhões e 5–10 milhões de visitas anuais ao pronto-socorro para asma foram atribuídas ao ozônio, poluentes do ar externo e material particulado com um diâmetro aerodinâmico <2,5 µm (PM_2,5), respectivamente. (Exposição para PM₁ foi identificada por aumentar o risco de asma e sintomas relacionados à asma, especialmente entre meninos, e aqueles com predisposição alérgica¹⁰⁹). Marcadores residenciais de poluição do ar relacionada ao tráfego, incluindo exposição ao dióxido de nitrogênio (NO₂) e a distância de estradas principais, têm sido associados ao aumento do risco de asma de início recente, persistência da asma e a asma em uma população de meia-idade¹¹⁰. Em um experimento natural de 60 jovens a adultos de meia-idade com asma leve a moderada, comparando participantes que caminhavam pela Hyde Park (local menos poluído) e que caminhavam pela Oxford Street (local mais poluído). Os participantes que caminhavam pela Oxford Street foram associados a reduções na função pulmonar, inflamação neutrofílica e acidificação das vias aéreas¹¹¹. Essas mudanças foram maiores para indivíduos com asma moderada em comparação com a doença leve no início do estudo.

A exposição ao pólen de grama é um gatilho importante para exacerbações da asma infantil que requerem emergência no atendimento do departamento e isso foi recentemente confirmado por uma revisão sistêmica⁹². Também há poucas evidências sobre o papel da exposição precoce ao pólen no desenvolvimento da asma na infância¹¹⁵. No entanto, há menos evidências disponíveis sobre o papel do pólen na asma adulta¹¹⁶, exceto em “tempestade asmática” que está relacionado a uma combinação de fatores conforme descrito abaixo.

Em relação a outros alérgenos externos, evidências crescentes indicam que crianças asmáticas são suscetíveis a exacerbações que levam à hospitalização quando expostos a esporos fúngicos no ar livre.⁹⁷ Além disso, altas concentrações de exposição a fungos/mofo nos dias de pico tem sido associada à exacerbação da asma e mortalidade em adultos^{96, 117,118}. A sensibilização a espécies de fungos está associada a gravidade do aumento da asma, inflamação neutrofílica e função pulmonar reduzida consistente com ACOS.⁹⁸

A tempestade asmática é definida como epidemias que ocorrem durante ou logo após uma tempestade, onde os indivíduos afetados apresentam sintomas relacionados à asma, como falta de ar, respiração ofegante e tosse. "Tempestade asmática"^{99, 100} é o resultado de uma interação complexa entre vários fatores, mas não necessariamente qualquer um deles individualmente. Sob certas condições meteorológicas, como uma tempestade, grãos de pólen podem inchar e estourar para formar partículas respiráveis ​​finas que são suficientemente pequenos para entrar no trato respiratório inferior e precipitar asma grave naqueles suscetíveis. Isso pode ocorrer em indivíduos sensibilizados que podem ou não ter uma história anterior de asma ou sintomas de asma, mas que geralmente têm uma história de rinite alérgica. Os alérgenos de esporos fúngicos também podem estar envolvidos.^117,118

Em 21 de novembro de 2016, Melbourne, Austrália, experimentou uma emergência de saúde de asma com tempestade^99,100 que excedeu todas as tempestades de asma relatadas anteriormente, principalmente no Reino Unido e Austrália. Além de um aumento de 4,3 vezes nos atendimentos de emergência para doenças respiratórias agudas, sintomas de angústia após ajuste para tendências temporais¹⁰⁰, 9 mortes durante o período subsequente de 10 dias foram atribuídas a asma como causa primária¹¹⁹. Esta estatística de mortalidade foi 50% a mais do que o esperado com base na média para o mesmo período nos últimos 3 anos¹¹⁹, com um total de 10 mortes (imediata e tardia) atribuída à epidemia específica.

Poluentes internos, como produtos de combustão, incluindo PM e NO₂, e alérgenos transportados pelo ar têm sido objeto de intensa pesquisa como determinantes da asma, uma vez que a maior parte do nosso tempo nos passamos dentro de casa.

Existem evidências substanciais que sugerem que os alérgenos internos gerado por ácaros do pó doméstico, mofo e gato são gatilhos para a asma na infância e na idade adulta, especialmente naqueles sensibilizados.^93-95 No entanto, seu papel na etiologia da asma não está claro. Por outro lado, estudos de prevenção primária na redução da exposição de alérgenos no início da vida não conseguiu detectar quaisquer benefícios. Alguns estudos observacionais relataram até mesmo que a exposição a alérgenos na infância pode ajudar a desenvolver tolerância e reduzir o risco de asma. No entanto, a evidência não é consistente. Interessantemente, há evidências crescentes sobre esta hipótese de tolerância na etiologia da alergia alimentar em que um ensaio clínico mostrou que o consumo precoce de amendoim pode reduzir o desenvolvimento de alergia ao amendoim^123,121. Essas descobertas sugerem que possa valer a pena explorar esta noção de exposição precoce a alérgenos levando ao desenvolvimento de tolerância, o que por sua vez pode reduzir o risco de desenvolver asma.

Exposições ocupacionais a sensibilização dos agentes são causas comuns e frequentemente pouco reconhecidas de asma relacionada ao trabalho (ARM). ARM inclui dois subtipos distintos: asma agravada/exacerbada pelo trabalho (WEA) ocorrendo em indivíduos com asma preexistente e asma ocupacional (OA) ocorrendo em indivíduos sem asma prévia. OA é tipicamente subclassificado em mediada por imunoglobulina (Ig)-E ou OA induzida por sensibilizador (90%) e asma ocupacional induzida por irritante (10%)¹²². Um diagnóstico de ARM requer o objetivo diagnóstico de asma com sintomas temporalmente relacionados ao local de trabalho do indivíduo.¹²³ Mais de 250 agentes podem potencialmente causar sensibilização e possivelmente asma ocupacional (OA).^101-104 Resumidamente, as duas classes principais de agentes sensibilizantes são agentes de alto peso molecular (HMW) e baixo peso molecular (LMW) que podem causar asma induzida por sensibilizador, que geralmente ocorre após um período de latência e isso pode contrastar com a ação rápida frequente de exposição ao agente irritante.

Diferenciar OA induzida por sensibilizador de WEA pode ser um grande desafio para o gerenciamento de médicos. O tempo para o diagnóstico de OA induzida por sensibilizador varia, mas geralmente é feita entre 2 e 4 anos após o início dos sintomas relacionados ao trabalho, e este prazo é substancialmente mais curto para o diagnóstico de WEA, uma vez que esses indivíduos são geralmente tratados clinicamente para asma pré-existente.¹⁴² Entre as reivindicações de compensação, os diagnósticos confirmados de OA, a maioria tem um agente de sensibilização causal identificado¹²⁴.

Apesar dos desafios em estimar a verdadeira incidência de OA, cerca de 10-20% de toda asma com início na idade adulta é considerada causada por sensibilizadores respiratórios e/ou irritantes no ambiente ocupacional. Digno de nota, este número pode variar amplamente (de 4 a 58%)¹²⁵ e é amplamente derivado de populações em países de alta renda.^125-127 Em contraste, podem ocorrer exacerbações relacionadas ao trabalho frequentemente em 20-25% dos adultos que trabalham e têm asma¹²⁸. Embora o subreconhecimento e/ou subnotificação de OA possam ter obscurecido mudanças nas tendências nas últimas décadas, o setor de saúde reduziu com sucesso o risco de alergia induzida pelo látex e OA pela substituição das luvas de látex de borracha natural (NRL) por luvas NRL sem pó e livres de proteínas. Esta abordagem destaca o benefício de identificar aqueles em risco de asma relacionada ao trabalho e minimiza potencialmente exposições prejudiciais.

Embora já mencionado como uma comorbidade da "asma-plus", a prevalência de obesidade em países em que a ocidentalização da dieta é predominante, é agora de proporções epidêmicas. Essas dietas apresentam uma alta ingestão de calorias que é rica em gorduras e açúcares refinados e associadas a um alto índice glicêmico, bem como baixo valor nutricional em termos de fibra alimentar e vitaminas. Embora esta "dieta obesogênica" possa carecer de antioxidantes e propriedades antiinflamatórias¹²⁸, uma meta-análise constatou que o sobrepeso e a obesidade estão associados a um aumento da dose-resposta na incidência de asma em adultos¹¹⁴. Enquanto isso, uma revisão não encontrou diferenças significativas relacionadas ao sexo. Em mulheres, a obesidade foi associada a um endótipo de asma pauci-eosinófilo e não atópico que é predominantemente de sintomas e menos esteróide-responsivo no cluster anterior e LCA.^{14, 26} Para todos os indivíduos com asma mal controlada, o comportamento de evitar exercícios extenuantes pode confundir a doença com asma bem controlada, e isso, por sua vez, pode levar a piores níveis de aptidão e uma propensão para ganho de peso.⁹¹ Isso é de particular importância para crianças com asma, em uma época em que os padrões de estilo de vida estão sendo especialmente moldados por fatores externos.

O papel da amamentação infantil na prevenção da asma é debatido, no entanto, isso foi amplamente esclarecido pelas conclusões da coorte TAHS. Neste estudo, os participantes que foram acompanhados entre a infância e a meia-idade mostraram que a amamentação reduziu o risco de asma infantil e inversamente aumentou o risco de asma em adultos, mas apenas para aqueles com predisposição familiar.¹⁰⁴ Em 2015, uma revisão sistemática resumiu a estimativa geral por um período mais longo em comparação com menor duração da amamentação para ser modestamente protetor para asma no final da infância-adolescência (Intervalo de confiança 0,90 (IC 95% 0,84-0,97), I² = 63%)¹¹⁶.  A conclusão geral foi que a evidência era de baixa qualidade. Os autores basicamente levantaram a hipótese de que reduções relacionadas à amamentação no chiado infantil podem se relacionar com fatores imunológicos benéficos conhecidos que podem reduzir infecções virais infantis que predispõem à asma.

> Asma na infância

Estudos que investigaram o impacto da asma infantil na função pulmonar da infância à adolescência descobriram que diferentes fenótipos de asma impactam diferentemente nos resultados da função pulmonar a longo prazo. Isso é particularmente relevante para fenótipos longitudinais de asma, que estudos anteriores tentaram identificar, classificando manualmente a mudança de sintomas, mas estudos mais recentes identificaram distintas formas fenótipas usando técnicas estatísticas avançadas, como Análise de classe latente (LCA) conforme mencionado acima. Em geral, o uso de LCA levou à identificação de mais fenótipos de asma e, portanto, ajudou a desemaranhar melhor o longo prazo efeitos da asma infantil. A maioria dos estudos demostrou que o chiado persistente está relacionado à função pulmonar reduzida desenvolvida ao longo da adolescência^{30, 44, 133, 134}, enquanto alguns sugerem os efeitos de chiado persistente e chiado recorrente na função pulmonar são estabelecidas desde a metade da infância, sem declínio adicional no rastreamento de FEV1 ao longo do tempo.^{154, 155} Também foi relatado que asma infantil que é associada a comorbidades alérgicas, como eczema e rinite alérgica, tem comprometimento da função pulmonar do nascimento à adolescência em comparação para asma sem tais comorbidades¹³⁷. Essas descobertas levaram à hipótese de que asma com dermatite atópica e rinite alérgica pode representar um fenótipo específico originado no útero.¹³⁷

Vários estudos longitudinais investigaram a longo prazo os impactos da asma infantil no declínio da função pulmonar e DPOC. A asma infantil tem sido associada ao pulmão adulto com déficits de função e aumento do risco de DPOC.^138,139 Enquanto vários estudos relataram que a própria asma infantil não tem nenhum impacto no declínio da função pulmonar em adultos^{135, 138, 139, 140}, o estudo que coletou o status de asma infantil retrospectivamente relatou que está associado a um maior declínio da função pulmonar, que pode estar relacionado ao viés de memória.¹⁴¹ Descobertas mais recentes sugerem que a asma infantil está relacionada ao pulmão com função "abaixo do normal" dentro da população geral¹⁴² e asmáticos.¹⁴³

No geral, a evidência atual sugere que muitas crianças com asma/respiração ofegante na infância podem ter redução do desenvolvimento das vias aéreas e dos pulmões e não atingir seu potencial máximo de função pulmonar, conforme influenciado por trajetórias pré-determinadas da função pulmonar. Esses déficits nas funções pulmonares podem acompanhar (ou persistir) na idade adulta sem perda progressiva. No entanto, não está claro se na infância a asma pode afetar diretamente a taxa de declínio da função pulmonar.

> Asma nos adultos

Enquanto a asma em adultos é muitas vezes a persistência ou recaída de asma desde a infância, a asma "verdadeira" de início na idade adulta é uma doença distinta com fenótipo mais frequentemente relacionado a fatores de risco ambientais, tais como fumar.¹⁶⁴ O impacto da asma adulta na função pulmonar parecem variar de acordo com o fenótipo, incluindo a idade de início. Demostrou-se que a asma de início precoce e tardio foi associada a uma redução na função pulmonar e um aumento do risco de obstrução fixa do fluxo de ar aos 45 anos, com o efeito da asma de início precoce sendo maior do que asma de início tardio.^145-147 Essas descobertas diferem das mencionadas acima, uma revisão sistemática e meta-análise encontrou maiores níveis de obstrução fixa do fluxo de ar para aqueles com asma adulta de início tardio, que provavelmente se relaciona com a recordação retrospectiva imprecisa da asma infantil em adultos.¹⁴⁴

Outras evidências de estudos longitudinais sugerem que adultos com asma apresentam maior declínio da função pulmonar do que aqueles sem asma.^148-150 Enquanto adulto com asma de início precoce e tardio parece estar associado a um declínio mais rápido da função pulmonar, o declínio associado ao início precoce da asma em adultos é maior do que na asma adulta de início tardio.¹⁴⁷

Uma questão importante é se podemos desembaraçar os componentes dos déficits da função pulmonar em adultos com asma. Déficits de função pulmonar em pessoas com início de asma precoce em adultos pode resultar tanto do rastreamento da redução do pulmão desde a infância e perda adicional de uma maior taxa de declínio na idade adulta.^{147, 151} Tem sido sugerido que os adultos que desenvolveram asma de início recente tiveram a função pulmonar reduzida.^{152, 153}

Outro grande impacto da asma é devido a suas morbidades adicionais, incluindo uma predisposição a graves infecções, como pneumonia bacteriana como Streptococcus pneumoniae.¹⁵⁴ Embora não seja bem compreendido, a cronicidade relacionada à asma tem relação com a inflamação das vias aéreas, com a mucosa das vias aéreas danificada e com níveis mais baixos de anticorpos em resposta a vacina pneumocócica.¹⁵⁴ A suscetibilidade a doenças respiratórias e não respiratórias em pacientes nunca fumantes com asma foi comparada com parentes com risco de diabetes.¹⁵⁵ Esta suscetibilidade à infecção apoia a hipótese de respostas imunes TH1 mais fracas associadas com doença relacionada ao TH2. No entanto, recomendações para a imunização pneumocócica é inconsistente⁹¹, sugerindo que mais evidências são necessárias para obter consenso sobre seus benefícios.^{156, 157}

A asma em adultos também está associada a uma série de doenças crônicas. As associações entre asma infantil e alergias como eczema e alergia alimentar são muito bem estabelecidas. A asma em adultos é comumente associada com diabetes, osteoporose, síndrome metabólica, doença cardiovascular e problemas de doenças mentais, como ansiedade e depressão, embora haja uma série de outras morbidades que foram vinculados¹⁵⁸. Quando uma condição crônica está presente em pessoas com asma, isso é conhecido como comorbidade de asma. Quase dois terços (62,6%) dos pacientes com asma têm pelo menos uma condição de comorbidade com 16% tendo quatro comorbidades.¹⁵⁹ Esta prevalência dessas morbidades em asmáticos é muito alta para ser simplesmente devido ao desenvolvimento de condições crônicas durante o envelhecimento, mas essas associações não implicam a causalidade. A etiologia das comorbidades de asma pode estar ligada à própria asma, outras morbidades, compartilhada mecanismos, ambiente compartilhado e/ou risco genético compartilhado fatores. Independentemente da etiologia, sabe-se que a asma está associada a piores resultados para o paciente e os sistemas de saúde¹⁶⁰, e gestão da asma e das comorbidade associadas a uma melhora significativa no seu prognóstico.  A revisão das diretrizes sobre como lidar com as comorbidades associadas pode levar a um tratamento mais direcionado para comorbidades e gerenciamento da asma mais centrado no paciente, o que por sua vez leva a melhores resultados.