En la osteoartritis (OA), la activación del sistema inmune, ya sea innato o adaptativo, se asocia con inflamación sistémica de bajo grado. Este proceso es impulsado en la membrana sinovial especialmente por patrones moleculares asociados al daño (PMAD) liberados desde la matriz extracelular (MEC) a la cavidad articular durante la degradación del cartílago.

Estos fragmentos estimulan la producción y liberación de mediadores inflamatorios (citocinas, quimiocinas, mediadores lipídicos y más PMADs) por las células sinoviales (macrófagos y fibroblastos) en el líquido sinovial, que activan a los condrocitos para producir metaloproteinasa, lo que resulta en un círculo vicioso entre el cartílago y la membrana sinovial.

Los PMADs son estímulos endógenos liberados por la MEC o por células moribundas. Los PMADs "intracelulares" son un conjunto de moléculas inmunogénicas liberadas de la degradación de células necróticas y apoptóticas, como la proteína de unión al calcio S-100, las proteínas de alta movilidad del grupo 1 (HMGB1), o el ácido úrico, mientras que los PMADs "extracelulares" son componentes de la MEC (glicoproteínas, proteoglicanos o glicosaminoglicanos).

La actividad biológica de estos PMADs pasa por receptores de reconocimiento de patrones (RRPs) que incluyen receptores tipo Toll (TLR), receptores tipo NOD (NLR) y receptores para productos finales de glicosilación avanzada (RAGEs), que se encuentran en la superficie de células inmunes, condrocitos, osteoblastos y sinoviocitos.

La unión de los PMADs a estos receptores inicia cascadas de señalización que conducen a la activación de factores de transcripción, en particular, el factor nuclear-kB (NF-kB), un regulador clave de la respuesta inflamatoria.

Esta activación lleva a la liberación de factores catabólicos [metaloproteinasa de matriz (MPM)], citocinas [factor de necrosis tumoral (TNF)-α, interleucina (IL) -1b e IL-6], quimiocinas [ligando de quimiocinas con motivo C-C (CCL)], catepsinas (B, K y L) y la cascada del complemento, esenciales en la patogénesis de la OA.

El objetivo de esta revisión se centró en las funciones de los PMADs en la patogenia de la OA y sus formas de bloqueo, y en los enfoques terapéuticos actuales dirigidos a su actividad.

Productos moleculares endógenos derivados de la interrupción de la MEC pueden funcionar como PMADs para activar los RRPs. Las MPMs y/o agrecanasas pueden escindir moléculas de la MEC, llevando a la exposición de epítopes crípticos y al reconocimiento con receptores de ligandos.

Los mediadores inflamatorios producidos pueden a su vez estimular la producción de enzimas degradantes de cartílago y el reclutamiento de células inflamatorias, estableciendo un círculo vicioso entre el cartílago y la membrana sinovial que contribuye a la progresión de la OA.

Durante la degradación del cartílago, la escisión proteolítica de la fibronectina (Fn) genera fragmentos con actividades condrolíticas, como el aumento de la expresión de MPMs, la supresión de la síntesis de proteoglicanos, o el aumento de citocinas. La Fn también se identificó como un activador de TLR a través de dos dominios: el dominio adicional Tipo III y el FnEDA, que estimulan la liberación de citocinas dependiente de TLR-4 desde mastocitos y células T.

El ácido hialurónico (AH) es un componente de la MEC que se encuentra en el líquido sinovial. El AH exógeno se inyecta en la articulación de la rodilla para tratar la inflamación mediante un efecto mecánico que lleva a inhibición de las vías inflamatorias, estimulación del anabolismo del cartílago y reducción de la producción de radicales libres.

La acción del AH se relaciona con su masa molecular, ya que el AH de alto peso molecular (PM) es antiinflamatorio y el de bajo PM tiene el efecto inverso. En este contexto, el HA de bajo PM, resultante de la degradación del HA en los sitios de inflamación y lesión tisular, induce la producción de óxido nítrico (NO) y MPMs.

Tenascina-C (TN-C) es una glicoproteína de la MEC involucrada en la lesión y reparación de tejidos. En la OA, su expresión está regulada positivamente en el cartílago y la membrana sinovial. Ciertos fragmentos de TN-C contribuyen a la degradación de la matriz del cartílago al inducir la actividad de agrecanasas y la producción de citoquinas a través de la activación de TLR-4 en macrófagos y fibroblastos sinoviales.

La lubricina/proteoglicano 4 (PRG4) es una glicoproteína presente en la superficie del cartílago articular que contribuye al mantenimiento y la integridad de la articulación. La disminución de su expresión se asocia con progresión de la OA. PRG4 puede regular la respuesta inmune a través de los TLRs.

La fibromodulina es un proteoglicano de queratán sulfato que se encuentra en cartílago y tendones. Puede desencadenar la activación del complemento y regular positivamente el complejo de ataque a la membrana (CAM).

La osteoadherina y la condroadherina, como la fibromodulina, se unen a C1q y activan la vía clásica del complemento. En macrófagos, el biglicano, un proteoglicano rico en leucina, actúa como ligando endógeno de TLR-4 y TLR-2. Esta unión resulta en una rápida activación de p38, quinasa regulada por señal extracelular (ERK) y NF-kB y, posteriormente, en la expresión del TNF-α y de la proteína inflamatoria de macrófagos-2 (MIP-2).

El biglicano soluble regula positivamente la expresión de TLR-4 en condrocitos de OA, aumenta la expresión y concentración de factores catabólicos (ADAMTS 4 y 5, MPMs, NO, catepsina K, IL-6 e IL-8) y disminuye la expresión de componentes de la matriz (colágeno tipo II, agrecanos), generando una pérdida neta de cartílago.

Los péptidos derivados del colágeno de tipo II también parecen actuar como potentes activadores de la inmunidad innata. En condrocitos humanos, se ha observado la inducción dependiente de colágeno II de citocinas (IL-1b, -6 y-8) y MPMs involucradas en la señalización de p38 y NF-kB.  

El colágeno tipo IX se encuentra en la superficie de las fibrillas de colágeno II, desempeñando un rol en la estabilidad e integridad del tejido. La escisión del colágeno IX y la pérdida del dominio N-terminal no colágeno 4 (NC4) precede al daño mayor de fibrillas de colágeno II y, por lo tanto, puede considerarse como un primer paso clave en la degradación del cartílago.

La proteína de matriz oligomérica del cartílago (PMOC), detectada en niveles anormalmente altos en el líquido sinovial de la OA, también puede corregir el sistema de complemento a través de C3b y C9 mediante una vía alternativa.

La sialoproteína I ósea (BSP-1) es una proteína no colágena de la MEC, expresada por osteoblastos, osteoclastos, condrocitos, sinoviocitos, macrófagos y células T activadas. Los niveles de BSP-1 aumentan en líquido sinovial y cartílago en la OA, y se correlacionan con la gravedad de la lesión articular y el estado inflamatorio. Además, los niveles elevados de BSP-1 estimulan la expresión de MPM-13 y la  activación de NF-kB y, en consecuencia, el aumento de citocinas y quimiocinas, que conducen a producción de NO, prostaglandina E2 (PGE2), IL-6 e IL-8 y desequilibrio de la homeostasis del cartílago. BSP tiene un rol clave en la quimiotaxis de monocitos y en la diferenciación y proliferación de macrófagos.

• Proteínas plasmáticas: Se identificaron en líquido sinovial tres proteínas plasmáticas de interés: Gc-globulina, α1-microglobulina y α2-macroglobulina, que inducen la producción dependiente de TLR-4 de un gran número de citocinas inflamatorias y factores de crecimiento. El fibrinógeno, que también está aumentado en el líquido sinovial en la OA y cuyo depósito en la membrana sinovial se correlaciona positivamente con la gravedad de la OA, es capaz de estimular la producción de quimiocinas por macrófagos de una manera TLR-4 dependiente, promoviendo la atracción de células T, neutrófilos y macrófagos adicionales.

• Alarminas: Grandes cantidades de S100A8/S100A9 son liberadas por neutrófilos, monocitos y macrófagos activados. Sus niveles se asocian con pérdida de cartílago y estimulación de condrocitos para que produzcan más MPMs y citocinas (factores catabólicos) pero menos colágeno tipo II y agrecano (factores anabólicos). S100A8/S100A9 tiene un rol en la formación de osteofitos y en la activación sinovial en la OA, y se demostró su asociación con el aumento de los síntomas, los defectos del cartílago y los niveles séricos de MPM-3. Los niveles de S100A10 en el líquido sinovial pueden correlacionarse con la gravedad clínica de la OA, y tendrían influencia sobre la inmunidad innata mediante la relación con receptores RAGE.

HMGB1 es liberado por células necróticas o secretado por macrófagos y otras células mieloides en respuesta a citocinas inflamatorias (IL-1β y TNF). Actúa como alarmina vinculante a una gran cantidad de receptores, citocinas y quimiocinas para estimular el sistema inmune innato; mediante la producción de citocinas a través de TLR-4, promueve la quimiotaxis. En sinoviocitos de OA, HMGB1 coopera con la IL-1β para amplificar la respuesta inflamatoria. También puede desencadenar y prolongar esta respuesta a través de TLRs.

• Cristales: Los microcristales asociados con enfermedad articular desencadenan inflamación y respuestas de inmunidad innata a través de vías dependientes e independientes del inflamasoma. Los cristales que contienen pirofosfato de calcio dehidratado (CPPD) y fosfato de calcio básico (BCP) contribuyen a la patogenia de la OA al ejercer efectos directos en sinoviocitos y condrocitos. Los cristales también pueden inducir la producción de NO, inhibir la apoptosis de neutrófilos y extender la respuesta inflamatoria.

Los PMADs ejercen sus actividades biológicas a través de los receptores TLR, NLR y RAGE.  Las vías de señalización activadas por TLR implican el reclutamiento de proteínas adaptadoras como MyD88, interferón inductor del adaptador que contiene el dominio TIR (TRIF), molécula adaptadora relacionada con TRIF (TRAM), MyD88 tipo adaptador (Mal), y la activación de factores nucleares como NF-kB. TLR 2 y 4 juegan un rol clave en la patogénesis de la OA ya que su expresión aumenta en los sitios de lesión del cartílago y en membranas sinoviales inflamadas. TLR-4 es expresado por numerosas células en la articulación, incluidas células inmunes, condrocitos, osteoblastos y sinoviocitos.

La activación de TLR-4 conduce a la regulación positiva de IL-1β, expresión de MPMs, liberación de NO y síntesis de PGE2, así como a la regulación negativa de la proteína núcleo de agrecano y la síntesis de colágeno tipo II. Las concentraciones aumentadas de varios PMADs en fluidos y tejidos de la articulación sinovial pueden activar los TLRs.

Los NLRs son sensores intracelulares de PMADs endógenos o asociados a patógenos. El NLR mejor caracterizado es NLRP3, altamente expresado en macrófagos, condrocitos, sinoviocitos y osteoblastos.

Una vez activado, NLRP3 forma un oligómero que interactúa con proteínas adaptadoras, creando un complejo capaz de reclutar procaspasa-1. A su vez, se activa resultando en una estructura multimérica llamada "inflamasoma", capaz de inducir la maduración y secreción de citocinas proinflamatorias. En la OA, NLRP3 se asocia con inflamación inducida por cristales de ácido úrico, pirofosfato de calcio, e hidroxiapatita. Estos microcristales son interpretados como PMADs por el sistema inmune innato causando inflamación.

RAGE, un receptor transmembrana perteneciente a la familia de genes de inmunoglobulina, también está ligado a PMADs. Su activación conduce a la activación de las vías NF-kB y MAPK, que en sí mismas inducen la expresión de genes proinflamatorios y catabólicos.

Las actividades de señalización de TLR 4 pueden regularse negativamente por bloqueantes agonistas, activadores de vías antagonistas o nuevas moléculas. Entre los bloqueantes agonistas, el AH de alto PM actúa bloqueando el acceso de TLR a oligosacáridos de AH cortos. Otro agonista, el péptido bloqueante Pep-1, inhibe la unión del AH de bajo PM a TLR-4.

Otra estrategia es la activación de vías antagonistas. El receptor activado por proliferadores peroxisomales (PPAR-γ) ha sido bien caracterizado como receptor intracelular y factor de transcripción con funciones antiinflamatorias en el cartílago. Rosiglitazona y pioglitazona, agonistas de PPAR-γ, bloquean la vía de señalización de TLR-4. Así, la estimulación de condrocitos y fibroblastos sinoviales por rosiglitazona inhibe la activación de TLR4, lo que conduce a la inhibición del catabolismo inducido por TLR-4 y la inflamación mediada por el amiloide A sérico.

La pioglitazona inhibe los efectos de los productos finales de glicación mediados por TLR-4. La PGD₂ es un inhibidor de la inmunidad innata. Inhibe la inducción de TLR-4 dependiente de PGE₂ y la síntesis de IL-6 por condrocitos. Finalmente, el péptido intestinal vasoactivo (VIP), un neuropéptido producido por células inmunes, también es capaz de inhibir en sinoviocitos de OA las respuestas proinflamatorias y la expresión de TLR-4.

Entre los nuevos compuestos dirigidos a TLR-4 en tejidos articulares, se encuentra el 6-Shogoal que parece reducir las respuestas de inmunidad innata y las vías de señalización catabólicas mediadas por TLR-4 en condrocitos humanos. El TLR-2 es otro objetivo terapéutico potencial.

El sistema de complemento también puede ser un objetivo terapéutico. Eculizumab, un anticuerpo monoclonal, es un inhibidor de la vía terminal del complemento. Se une específicamente a C5, inhibiendo el CAM. Están siendo evaluados los efectos de la metilprednisolona sobre la activación del complemento en pacientes sometidos a artroplastia total de rodilla.

Otro enfoque es bloquear la actividad biológica de los PMADs utilizando un ligando específico. Se encuentran ejemplos prometedores para el bloqueo mediante anticuerpos de S100A8/A9, HMGB1 y NLRP3.

Además del aspecto terapéutico, surge la pregunta en cuanto a la utilidad clínica de los PMADs. Se sugiere la posibilidad de que estos PMADs se puedan utilizar como biomarcadores diagnósticos y pronósticos en la OA.