Antecedentes

COVID-19 está associado a um estado pró-trombótico que leva a resultados clínicos adversos. Não se sabe se a anticoagulação terapêutica melhora os resultados em pacientes hospitalizados com COVID-19.

O objetivo do estudo foi comparar a eficácia e segurança da anticoagulação terapêutica versus profilática nesta população.

Métodos

Conduziu-se um ensaio clínico pragmático, aberto (cego), multicêntrico, randomizado e controlado em 31 locais no Brasil. Pacientes (≥18 anos) hospitalizados com COVID-19 e níveis elevados de dímero D, e que apresentavam sintomas de COVID-19 por até 14 dias antes da randomização, foram randomizados (1: 1) para receber anticoagulação terapêutica ou profilática.

A anticoagulação terapêutica foi rivaroxabana oral intra-hospitalar (20 mg ou 15 mg por dia) para pacientes estáveis, ou enoxaparina subcutânea inicial (1 mg/kg duas vezes ao dia) ou heparina intravenosa não fracionada (para atingir uma concentração de 0,3–0 7 IU/mL de concentração de anti-Xa) para pacientes clinicamente instáveis, seguido de rivaroxabana até o dia 30.

A anticoagulação profilática foi enoxaparina hospitalar padrão ou heparina não fracionada. O resultado de eficácia primária foi uma análise hierárquica do tempo até a morte, duração da hospitalização ou duração do oxigênio suplementar até o dia 30, analisada usando o método de taxa de vitória (um índice> 1 reflete um melhor resultado no grupo de anticoagulação terapêutica) no população-intenção a ser tratada.

O resultado de segurança primário foi hemorragia principal ou não importante clinicamente relevante durante 30 dias. Este estudo está registrado com ClinicalTrials.gov (NCT04394377) e está concluído.

Resultados

De 24 de junho de 2020 a 26 de fevereiro de 2021, 3.331 pacientes foram selecionados e 615 atribuídos aleatoriamente (311 para o grupo de anticoagulação terapêutica e 304 para o grupo de anticoagulação profilática). 576 eram clinicamente estáveis ​​e 39 eram clinicamente instáveis.

Um paciente, do grupo terapêutico, perdeu o seguimento devido à retirada do consentimento e não foi incluído na análise primária.

O resultado de eficácia primária não foi diferente entre os pacientes designados para anticoagulação terapêutica ou profilática, com 28.899 (34,8%) vitórias no grupo terapêutico e 34.288 (41,3%) no grupo profilático (proporção de vitórias 0,86 [IC 95% 0,59-1 · 22], p = 0 · 40).

Resultados consistentes foram observados em pacientes clinicamente estáveis ​​e clinicamente instáveis.

O resultado de segurança primário de sangramento clinicamente relevante ou não maior ocorreu em 26 (8%) pacientes que receberam anticoagulação terapêutica e sete (2%) que receberam anticoagulação profilática (risco relativo 3,64 [IC 95% 1,61 –8,27], p = 0,0010).

A reação alérgica ao medicamento em estudo ocorreu em dois (1%) pacientes no grupo de anticoagulação terapêutica e três (1%) no grupo de anticoagulação profilática.

Figura 1: Análise do desfecho primário: (A) Análise hierárquica da taxa de mortalidade, tempo de hospitalização e duração do uso de oxigênio (desfecho primário) por 30 dias. (B) Curvas de mortalidade cumulativas ao longo de 30 dias nos dois grupos de estudo. (C) Número de vitórias por grupo para componentes individuais do resultado primário.

Investigação em contexto

Evidência antes deste estudo

COVID-19 foi associado a uma maior incidência e magnitude de complicações trombóticas em comparação com outras infecções respiratórias, e a trombose demonstrou levar a piores desfechos nesses pacientes. Estudos observacionais sugeriram que tanto a anticoagulação terapêutica quanto a profilática podem estar associadas a menor mortalidade hospitalar e intubação menos frequente em comparação com nenhum tratamento anticoagulante. Portanto, a anticoagulação terapêutica tem sido considerada uma opção de tratamento para pacientes com COVID-19 hospitalizados, com base em evidências de baixa qualidade.

Pesquisou-se no MEDLINE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Web of Science e Scopus ​​usando os termos (“rivaroxaban” OR “apixaban” OR “dabigatran” OR “edoxaban” OR “heparin” OR “enoxaparin”) e (“SARS-CoV-2” OU “COVID” OU “coronavírus” OU “COVID-19”) e (“randomizados” OU “ensaios clínicos”), sem restrições de data ou idioma. Os autores não encontraram nenhum ensaio clínico randomizado publicado que avaliasse os efeitos da anticoagulação terapêutica nos desfechos clínicos em COVID-19.

Valor agregado deste estudo

O estudo foi o primeiro ensaio clínico randomizado com um tamanho de amostra calculado para avaliar o efeito do uso terapêutico de um anticoagulante oral sobre os resultados clínicos em pacientes hospitalizados com COVID-19 e concentração elevada de dímero D em comparação com anticoagulação profilática.

Os resultados do presente estudo mostram que, em pacientes hospitalizados com COVID-19 e níveis elevados de dímero D, a anticoagulação terapêutica com rivaroxaban em pacientes clinicamente estáveis ​​e heparina em pacientes clinicamente instáveis ​​não melhorou os desfechos clínicos ou reduziu o óbito e aumentou o sangramento quando comparada à tromboprofilaxia com heparina.

O protocolo e plano de análise estatística foram tornados públicos e registrados antes do fechamento do banco de dados, e o estudo foi desenhado para minimizar o viés usando um protocolo pragmático que foi estritamente seguido. Todos os resultados clínicos, incluindo sangramento e eventos trombóticos, foram julgados sistematicamente e centralmente por um comitê de eventos clínicos cujos membros foram mascarados para atribuição de tratamento.

Os autores forneceram descrições claras e detalhadas de parâmetros clínicos e definições de resultados clínicos. Portanto, o estudo forneceu evidências de alta qualidade para orientar a prática clínica em um campo onde a maioria das decisões médicas foram feitas com base em evidências de baixa qualidade.

Implicações de toda evidência possível

Ao contrário do que foi demonstrado em dados preliminares com o uso de heparinas, o estudo mostrou que uma estratégia que utiliza principalmente um anticoagulante oral em dose terapêutica não resultou em melhora clínica em pacientes com COVID-19 hospitalizados.

Como a abordagem de anticoagulação mais favorável durante a hospitalização ainda não está definida e muitas estratégias não autorizadas e não baseadas em evidências têm sido usadas, os resultados ajudarão os médicos no processo de tomada de decisão ao tratar pacientes neste ambiente clínico.

Financiamento: Coalizão COVID-19 Brasil, Bayer SA.