Câncer de pâncreas

O câncer de pâncreas (CP) continua sendo uma doença maligna muito letal. Nos Estados Unidos, a taxa de sobrevida de 5 anos no momento do diagnóstico é de 10%, pois quase 80-85% dos pacientes têm doença irressecável ou metastática.

Mesmo para o pequeno subgrupo de pacientes com CPs ressecáveis, o prognóstico permanece ruim, com apenas 20% sobrevivendo 5 anos após a cirurgia.

Avanços na última década no diagnóstico, tratamentos, técnicas de radioterapia e terapias sistêmicas para doença avançada ganharam importância, mas com impacto modesto na evolução dos pacientes.

Os autores afirmam que novas estratégias de rastreamento para pacientes de alto risco são desesperadamente necessárias para detectar tumores pancreáticos em estágios iniciais e, portanto, têm um impacto clinicamente significativo.

De acordo com a American Cancer Society, o CP é o terceiro mais prevalente, atrás dos cânceres de pulmão e colorretal. É a sétima causa de morte por câncer em ambos os sexos, em todo o mundo. Na Europa, espera-se que o CP supere em breve o câncer de mama como a terceira principal causa de morte por câncer. Observou-se que certas variáveis, como raça, estado civil e nível de seguro, afetam os resultados em pacientes com diagnóstico de CP.

Os fatores de risco modificáveis ​​associados ao CP incluem obesidade, diabetes tipo 2 e tabagismo.

Um estudo de coorte do National Insititutes of Helath mostrou que pacientes com sobrepeso ou obesos eram mais propensos a desenvolver CP, em comparação com pacientes com índice de massa corporal normal. A infiltração de gordura do pâncreas foi correlacionada com o desenvolvimento de neoplasias intraepiteliais pancreáticas (NIEP), precursores do adenocarcinoma ductal pancreático (ADP).

O CP também foi associado a fatores genéticos. Mutações BRCA2 são os fatores de risco hereditários mais comuns para CP, com um risco relativo de 3,5 de desenvolver a doença. Mutações na linha germinativa também foram observadas em CDKN2A (melanoma multipolar atípico familiar), associadas a um risco aumentado de 17% de CP.

Mutações na linha germinativa em genes importantes para resposta a danos no DNA (por exemplo, ATM) e reparo de DNA (por exemplo, MLH1, H2, MSH6, como visto na síndrome de Lynch, PALB2) também estão associadas a um risco aumentado de desenvolver CP. Pacientes com a síndrome de Lynch têm risco quase 8,6 vezes maior de CP aos 70 anos do que a população em geral, com tumores que exibem instabilidade de microssatélites, sensibilizando-os principalmente para terapia com inibidor de checkpoint.

A pancreatite crônica é um fator de risco bem conhecido para o CP. Pacientes com pancreatite hereditária têm um risco de 40% de CP ao longo da vida. Existem outras doenças genéticas hereditárias bem conhecidas para a CP. Assim, importantes entidades científicas americanas recomendam testes de linha germinativa a todos os pacientes com diagnóstico de PC.

A maioria dos CPs são adenocarcinomas ductais e, portanto, representam malignidade do pâncreas exócrino, enquanto uma minoria são tumores neuroendócrinos.

A maioria dos ADPs origina-se de lesões precursoras, denominadas NIEP, que progridem em um processo escalonado, por meio da aquisição de alterações genéticas, e culminam no desenvolvimento do ADP manifesto.

Uma minoria desses adenocarcinomas surge de neoplasias císticas, como as neoplasias mucinosas papilares intraductais. No entanto, essas neoplasias são frequentemente localizadas como ADP e podem ter uma assinatura genética diferente, sugerindo desenvolvimento divergente.

A caracterização molecular da progressão de grau 1 e 2 da NIEP para ADP foi bem descrita na literatura, eles são caracterizados por mutações pontuais no oncogene KRAS (é encontrado em quase 90% dos ADPs). A NIEP grau 1 tem como característica o encurtamento dos telômeros, talvez com células que predispõem ao desenvolvimento de mutações, por meio da instabilidade cromossômica.

As primeiras NIEPs, particularmente lesões de grau 2, estão associados à inativação de 2 inibidores de quinases dependentes de ciclina e cromossômicas. Os estágios posteriores da carcinogênese, representando os graus 3 e 4 da NIEP, possuem marcas de identificação genética características, assim como 70% dos ADPs d.

Os avanços genômicos facilitaram as tentativas de promover a subclassificação do CP de acordo com diferentes assinaturas moleculares. Trabalhos anteriores usando expressão gênica perfilada de amostras primárias de ADP, juntamente com linhas de células murinas, identificaram 3 subtipos moleculares de doença, cada um com resultados clínicos diferentes: clássico, quase mesenquimal e exócrino.

Outro aspecto da pesquisa identificou 2 subtipos moleculares: clássico e um subconjunto basal. Este último tem características clínicas e moleculares semelhantes aos subconjuntos basais encontrados em outros tumores sólidos, como câncer de mama e câncer de bexiga. Outro esquema de categorização baseado em uma análise genômica de 456 amostras de ADP classificou os tumores em 4 subtipos diferentes: escamoso, progenitor pancreático, imunogênico e exócrino-endócrino diferenciado aberrante.

A aparência molecular dos cânceres tipo escamoso, basal e quase-mesenquimal foi considerada semelhante, então é provável que eles representem o mesmo subgrupo de ADP. Esses tumores também foram semelhantes em seus resultados clínicos, pressagiando um mau prognóstico e uma pior resposta à quimioterapia, em comparação com os subgrupos pancreáticos ou progenitores clássicos. Finalmente, uma análise molecular de 309 ADPs ressecados confirmou a presença dos subgrupos progenitores pancreáticos e basais, escamosos e quase mesenquimais.

Um estudo mais aprofundado caracterizou o microambiente tumoral e identificou mais 3 subgrupos: desmoplásico, imunológico clássico e ativado por estroma. As implicações clínicas deste trabalho ainda estão em seus estágios iniciais e, no entanto, esses dados moleculares não podem ser traduzidos de uma forma que permita a previsão e decisões terapêuticas.

> Apresentação e sintomas 

Consistente com o fato de que apenas uma minoria dos pacientes com diagnóstico de CP tem doença ressecável cirurgicamente, ela costuma ser assintomática ou os sintomas são raros até o estágio avançado.

Infelizmente, afirmam os autores, os pacientes sintomáticos costumam ter sintomas inespecíficos: dor epigástrica ou nas costas, náuseas, distensão abdominal, sensação de plenitude abdominal ou alterações na consistência das fezes: os sintomas são frequentemente atribuídos a outras causas benignas, que podem atrasar o diagnóstico.

As características clínicas mais comuns no momento do diagnóstico são: dor abdominal (40-60%), testes de função hepática anormais (~ 50%), icterícia (~ 30%), diabetes de início recente (13-20%), dispepsia (~ 20 %), náusea ou vômito (~ 16%), dor nas costas (~ 12%) e perda de peso (~ 10%).

A apresentação também depende da localização do tumor no pâncreas. Quase 60-70% dos tumores pancreáticos estão na cabeça ou pescoço do pâncreas e são mais propensos a causar obstrução biliar e, consequentemente, icterícia indolor.

O valor preditivo positivo de icterícia para diagnosticar CP varia entre 4% e 13%. Os tumores do corpo pancreático tendem a invadir as estruturas vasculares locais, incluindo os vasos celíacos, hepáticos e mesentéricos superiores, bem como a veia porta, menos provável, pode se manifestar com dor nas costas.

Freqüentemente, os tumores da cauda do pâncreas podem crescer desimpedidos porque faz fronteira com menos estruturas anatômicas, eles tendem a estar em um estágio avançado no momento do diagnóstico. Outros sintomas apresentados são obstrução gástrica ou da saída do intestino, perda de peso, anorexia, depressão, diabetes de início recente ou trombose venosa.

A obstrução maligna do ducto pancreático pode levar a sintomas de insuficiência das enzimas pancreáticas (dor abdominal pós-prandial, flatulência, fezes amolecidas e, em casos graves, esteatorreia); má absorção de gordura (e vitaminas solúveis em gordura, com deficiência associada, por exemplo, vitamina D) e, ocasionalmente, pancreatite.

> Diagnóstico por imagem

A técnica de imagem inicial recomendada para o diagnóstico preciso e oportuno do CP é a angiografia por tomografia computadorizada (TC) com múltiplos efetores, utilizando um protocolo pancreático, que apresenta sensibilidade de pelo menos 90%.

Em geral, os tumores pancreáticos são hipodensos em comparação ao parênquima pancreático, enquanto a fase dupla do protocolo permite a visualização dos vasos regionais, para avaliar o estadiamento e a ressecabilidade.

A ressonância magnética (RM) é uma modalidade alternativa que pode fornecer uma avaliação detalhada do trato biliar (por exemplo, colangiopancreatografia por RM), pois possui maior sensibilidade para detecção de lesões hepáticas.

A ultrassonografia endoscópica tem sido freqüentemente usada como uma ferramenta complementar para identificar os linfonodos regionais e avaliar a relação dos tumores com as estruturas vasculares próximas. Para pacientes com doença potencialmente ressecável, a ultrassonografia de aspiração com agulha fina endoscópica é um método seguro e de alto rendimento para a confirmação do tecido.

Se após várias biópsias a malignidade não puder ser confirmada, a terapia sistêmica inicial ou a ressecção não devem ser adiadas. Em situações onde a infiltração do tumor causa obstrução biliar, um stent biliar pode ser colocado usando colangiopancreatografia retrógrada endoscópica.

Por outro lado, esse método tem sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de CP> 90%. A descompressão biliar de rotina não é recomendada para pacientes submetidos à ressecção cirúrgica devido ao aumento de complicações.

PET-CT (Tomografia por Emissão de Pósitrons) não é indicada para avaliação diagnóstica de CP, mas deve ser considerada em pacientes com alto risco de doença metastática oculta, como aqueles com concentrações de antígeno de carboidrato (CA) 19-9, proporcional ao suspeito estágio do tumor.

> Biomarcadores séricos

CA19-9 é um biomarcador sérico bem documentado e validado associado ao CP. Possui sensibilidade de 79-81% e especificidade de 82-90% para o diagnóstico da doença em pacientes sintomáticos.

O antígeno carcinoembrionário (CEA) e o CA125 são marcadores inespecíficos que podem estar elevados em pacientes com CP. A medição em série de CA19-9 é útil para monitorar a resposta ao tratamento sistêmico, no cenário neoadjuvante ou metastático, e geralmente é um reflexo precoce da resposta na imagem.

O CA19-9 pré-operatório elevado também pode ajudar a identificar pacientes com menor probabilidade de obter um nível de R0 com a cirurgia (ressecção de margem microscopicamente negativa) e, após a ressecção, pode prever a sobrevida em longo prazo. As concentrações de CA-19 podem ter um valor prognóstico em pacientes com PC inoperável. É importante ressaltar que CA19-9 pode estar elevado em pacientes com obstrução biliar, destacando as limitações neste cenário.

> Triagem

No momento, não há recomendação para o rastreamento de CP em adultos assintomáticos, principalmente devido à baixa incidência em uma população não selecionada.

No entanto, o rastreamento é benéfico em indivíduos assintomáticos de alto risco que usam ultrassonografia endoscópica, ressonância magnética ou TC. Um estudo comparativo mostrou que o ultrassom e a ressonância magnética foram mais sensíveis do que a TC para detectar anormalidades.

Em 2011, o Consórcio Internacional de Triagem do Câncer do Pâncreas recomendou que indivíduos de alto risco (por exemplo, portadores de mutações na linha germinativa ou com história familiar positiva, ou ambos) fossem examinados por ultrassom endoscópico ou ressonância magnética, ou ambos. No entanto, a idade para iniciar a triagem e os intervalos de acompanhamento ideais não foram estabelecidos.

> Estratificação

Pacientes com CP podem ser classificados de acordo com a 8ª edição do Manual de Estadiamento do Câncer do American Joint Committee. No entanto, a maioria dos médicos usa o sistema de estratificação de 4 níveis, com base na ressecabilidade do tumor: ressecável, ressecável limítrofe, localmente avançado e metastático.

Em 2017, a International Association of Pancreatology publicou uma classificação modificada que amplia a definição anatômica de ressecabilidade limítrofe, levando em consideração o paciente e o risco biológico.

Embora a avaliação laparoscópica de rotina de pacientes com tumores ressecáveis ​​não seja recomendada, para descartar metástases ocultas, ela pode ser realizada se o paciente apresentar alto risco, determinado por achados radiográficos equívocos ou CA19-9 elevado. A decisão sobre o manejo ideal de pacientes com doença localizada deve ser tomada por uma equipe multidisciplinar de médicos experientes.

> Ressecável e limítrofe ressecável

Apesar das taxas de sobrevida em 5 anos de 10% a 25% para pacientes que podem ser submetidos à ressecção cirúrgica, a cirurgia continua sendo o único tratamento com potencial curativo.

Uma equipe multidisciplinar deve determinar o estado de ressecabilidade. Geralmente, os tumores da cabeça do pâncreas são ressecados por pancreaticoduodenectomia, que inclui a ressecção da cabeça do pâncreas, duodeno e jejuno proximal, vesícula biliar e ducto e um segmento do estômago.

As técnicas laparoscópicas e assistidas por robótica têm se mostrado comparáveis, em termos de segurança, à cirurgia aberta tradicional.

Um estudo da Mayo Clinic descobriu que a pancreaticoduodenectomia laparoscópica foi associada a menos perda de sangue, menor tempo de internação e melhor sobrevida livre de doença em comparação com a cirurgia aberta. Por outro lado, há evidências de que instituições com alto volume de pancreaticoduodenectomia (pelo menos 30 por ano) apresentam menor mortalidade pós-operatória.

Os tumores localizados no corpo ou na cauda do pâncreas podem ser tratados por uma pancreatectomia distal, geralmente combinada com esplenectomia. As ressecções vasculares no momento da ressecção do tumor são frequentemente realizadas para obter margens cirúrgicas negativas. Ao contrário da ressecção venosa, a ressecção arterial pode estar associada a uma maior morbidade pós-operatória e só deve ser considerada em centros de cirurgia de alto volume.

O papel da terapia sistêmica em pacientes com ressecabilidade e ressecabilidade limítrofes tem sido o mais estudado no pós-operatório. Um estudo europeu (ESPAC) estabeleceu que a quimioterapia adjuvante, com fluorouracil mais ácido folínico (leucovorina), obteve uma melhora moderada na sobrevida global, em comparação com nenhuma quimioterapia pós-operatória.

Depois que o ensaio ESPAC-3 confirmou a eficácia da gencitabina adjuvante, o estudo ESPAC-4 de pacientes randomizados para gencitabina adjuvante com ou sem capecitabina, uma fluoropirimidina oral, mostrou um aumento médio na sobrevida global de 25,5 meses a 28 meses.

Em 2018, o estudo PRODIGE-24 foi publicado comparando 6 meses de terapia adjuvante com fluorouracil modificado mais leucovorina, oxaliplatina e irinotecano (mFOLFIRINOX) à monoterapia com gencitabina.

A terapia combinada aumentou a sobrevida livre de doença de 12,8 para 21,6 meses e a sobrevida global mediana de 35 para 54,4 meses. Com base nesses dados, recomenda-se 6 meses de terapia adjuvante com FOLFIRINOX para pacientes que podem apresentar um bom estado funcional após a ressecção do ADP, em qualquer uma de suas fases.

Em 2019, o estudo APACT concluiu que 6 meses de adjuvante gemcitabina mais paclitaxel nanoparticulado ligado à albumina (nab-paclitaxel) não melhorou a sobrevida livre de doença em comparação com a gemcitabina sozinha.

A gencitabina com ou sem capecitabina continua sendo uma opção terapêutica para pacientes com contra-indicações ao mFOLFIRINOX ou para aqueles com desempenho inferior ao ideal. Foi demonstrado que os pacientes que iniciaram a terapia adjuvante entre 28 e 59 dias após a ressecção cirúrgica tiveram melhor sobrevida do que aqueles que iniciaram antes de 28 ou após 59 dias.

Apesar das poucas evidências de alto nível para apoiar seu uso, a terapia neoadjuvante é usada por muitos centros cirúrgicos de grande volume em pacientes com tumores ressecáveis ​​e limítrofes.

Os objetivos da terapia sistêmica pré-operatória incluem pacientes excluídos por doença rapidamente progressiva que provavelmente não se beneficiariam de uma cirurgia de grande porte, aumentando a chance de obter uma ressecção.

Uma revisão retrospectiva de pacientes submetidos à ressecção descobriu que aqueles tratados com terapia neoadjuvante melhoraram a sobrevida global em comparação com aqueles que receberam terapia adjuvante. Em 2020, tornou-se conhecido o estudo de fase 3 PREOPANC-185, no qual a quimiorradiação neoadjuvante com gencitabina foi comparada com a cirurgia imediata em pacientes com ADP ressecável e limítrofe ressecável.

Embora não tenha havido diferença estatisticamente significativa na sobrevida, a quimiorradiação neoadjuvante foi associada a uma maior taxa de ressecção R0 e sobrevida livre de doença prolongada. Em uma análise de subgrupo, os pacientes com CP ressecável tiveram melhor sobrevida global com terapia neoadjuvante. Estudos comparativos de terapia neoadjuvante com ressecção cirúrgica inicial seguida de terapia adjuvante estão em andamento.

> Doença localmente avançada

Pelo menos um terço dos pacientes com CP apresenta doença localmente avançada, geralmente devido ao extenso envolvimento vascular que impede a ressecção cirúrgica.

O tratamento para esse grupo de pacientes envolve principalmente quimioterapia, uma terapia sistêmica que foi aprovada no cenário metastático, com gencitabina associada a nab-paclitaxel ou FOLFIRINOX. Embora uma pequena minoria desses pacientes tenha uma excelente resposta à quimioterapia e possam ser elegíveis para ressecção cirúrgica, na grande maioria a doença é incurável.

O estudo multicêntrico LAPACT de fase 2 avaliou a indução com gencitabina mais nab-paclitaxel em pacientes com doença localmente avançada, seguida por quimioterapia, quimiorradiação ou cirurgia continuada de escolha do investigador, para pacientes sem progressão da doença. O tempo médio para a falha do tratamento foi de 9 meses, com uma sobrevida global mediana de 18,8 meses. Em particular, de 17 pacientes que foram submetidos à ressecção, 7 alcançaram uma ressecção R0.

O papel da quimiorradiação para pacientes com doença localmente avançada é um tanto controverso, pois os estudos produziram resultados mistos. Em 2020, o estudo LAP07 concluiu que a quimiorradiação não prolongou a sobrevida de pacientes com CP localmente avançado após o tratamento com quimioterapia sistêmica (gencitabina com ou sem erlotinibe), embora os pacientes tratados com quimiorradiação experimentaram melhores taxas de controle local e mais tempo sem tratamento.

Ainda não está claro se essas conclusões podem ser aplicadas no contexto de novos regimes de quimioterapia de combinação e melhores técnicas de radioterapia, como radiação corporal estereotáxica e terapia de prótons.

> Doença metastática

Quase 50% dos pacientes apresentam metástases no momento do diagnóstico. A quimioterapia sistêmica continua sendo a principal modalidade terapêutica, voltada para o alívio dos sintomas relacionados ao câncer, prolongando a vida. Em pacientes metastáticos não tratados, a combinação FOLFIRINOX teve um desempenho melhor do que a gencitabina sozinha, com uma melhora média na sobrevida global de 6,8 para 11,1 meses.

Embora a gencitabina mais nab-paclitaxel nunca tenha sido comparada em um ensaio clínico, no mundo real, análises retrospectivas indicam que pacientes mais jovens e fisicamente aptos são mais propensos a receber FOLFIRINOX, com uma tendência maior de melhorar a sobrevida global em comparação com gencitabina mais nab-paclitaxel. A monoterapia com gencitabina continua sendo uma opção para pacientes cujo status de desempenho ou comorbidades impedem a quimioterapia combinada.

5-9% dos pacientes com CP têm mutações somáticas ou germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2. Dados sobre câncer de ovário e PC indicam que há uma resposta à inibição de PARP.

Os dados sobre o benefício da inibição de PARP como terapia de manutenção em pacientes com mutações somáticas ou germinativas BRCA1 ou BRACA2 podem apoiar a terapia direcionada. Esses achados levaram ao POLO, estudo de fase 3, que avaliou o papel como terapia de manutenção de olaparibe, um inibidor de PARP, em pacientes com mutações BRCA1 ou BRCA2 da linha germinativa que não progrediram após pelo menos 16 semanas de tratamento com platina de primeira linha à base de quimioterapia.

Em comparação com o placebo, o olaparibe melhorou a sobrevida livre de progressão mediana de 3,8 para 7,4 meses. Nenhuma diferença na sobrevida global foi encontrada entre os grupos, embora os dados de sobrevida não tivessem atingido a maturidade no momento da publicação. Em dezembro de 2019, o olaparibe foi aprovado nos Estados Unidos Para ser usado como medicamento direcionado de primeira linha para CP.

A única terapia de segunda linha para CP metastático que mostrou uma vantagem de sobrevivência é a combinação de fluorouracil mais leucovorina com irinotecano nanoliposomal.

No estudo NAPOLI-1, em pacientes com doença metastática que progrediram com terapia à base de gencitabina, houve um aumento na sobrevida global mediana com fluorouracil mais leucovorina com irinotecano nanoliposomal, em comparação com fluorouracil mais leucovorina. Para pacientes que progrediram durante a quimioterapia de primeira linha com FOLFIRINOX, a gencitabina é uma opção de segunda linha adequada para pacientes com boa função.

> Cuidados de suporte

Os cuidados de suporte são um componente crucial do tratamento de pacientes com CP avançada. A dor é um sintoma quase universal, mesmo nos estágios iniciais da doença. As opções de tratamento incluem opioides e intervenções, como neurólise do plexo celíaco.

O alívio da obstrução biliar com a colocação de stent pode reduzir o risco de colangite e garantir a segurança da quimioterapia, preferencialmente com stents metálicos, devido à sua melhor permeabilidade e menor risco potencial de infecção. Pacientes com colangite costumam apresentar quadro agudo, que pode ser confundido com progressão do CP avançado e deve ser tratado devido à seu potencial infecção reversível.

O tromboembolismo venoso é uma fonte potencial de morbidade e mortalidade em pacientes com ADP e, embora as evidências apoiem ​​a profilaxia com rivaroxabana, a decisão deve ser tomada individualmente, após pesar o benefício potencial contra os riscos de complicações hemorrágicas. Depressão, ansiedade, anorexia e perda de peso também são sintomas comuns que devem ser tratados pelos médicos, incluindo o uso de medicamentos.

A obstrução do ducto pancreático principal pode resultar em insuficiência pancreática exócrina, manifestada por dor abdominal, distensão abdominal e esteatorreia. A suplementação de enzimas pancreáticas pode melhorar a absorção de gordura e esses sintomas. Ao fazer o diagnóstico de doença metastática, a American Oncology Society recomenda metas de atendimento e discussão de manejo a serem seguidas, após uma avaliação completa dos sintomas, estado psicológico e suporte social e, em geral, a necessidade de consultar os cuidados paliativos.

A participação nesta especialidade mostrou estar associada a reduções na admissão à unidade de terapia intensiva, quimioterapia perto da morte, múltiplas visitas ao departamento de emergência e hospitalizações.

O CP continua sendo uma das neoplasias mais letais, responsável por significativa morbimortalidade em todo o mundo. A triste realidade, dizem os autores, é que a maioria dos pacientes tem doença avançada ou metastática no momento do diagnóstico e, portanto, há grande interesse em melhorar a detecção precoce.

As diretrizes atuais recomendam a triagem apenas em pacientes com alto risco de CP (definido como tendo 2 ou mais parentes de primeiro grau com esse câncer ou sendo portadores de uma variante genética de linha germinativa conhecida associada a um risco aumentado de CP ou ambos os fatores).

Vários grupos estão determinando a validade das biópsias líquidas como uma modalidade menos invasiva para detecção precoce, mas o DNA tumoral circulante só é detectável em aproximadamente 50% dos pacientes com doença localizada. Assim, até agora, as tentativas de usar DNA tumoral circulante têm sido limitadas por baixa sensibilidade e especificidade.

Os avanços na técnica cirúrgica oferecem uma oportunidade de melhorar os resultados para pacientes com doença localmente avançada. O advento da quimioterapia neoadjuvante e as melhorias na reconstrução arterial e venosa tornaram alguns tumores anteriormente designados como inoperáveis, agora candidatos à operação.

Da mesma forma, a radioterapia pré-operatória moderna (por exemplo, radioterapia estereotáxica corporal) e a radioterapia ablativa também podem desempenhar um papel na melhoria dos resultados em pacientes com doença localmente avançada.

Finalmente, os autores afirmam que terapias sistêmicas mais eficazes são enfaticamente necessárias para pacientes com doença metastática. Para tanto, pacientes com desempenho adequado devem ser considerados candidatos a ensaios clínicos.

Atualmente, os autores estão trabalhando ativamente para colocar em prática as novidades na caracterização molecular do CP e terapia direcionada. A pesquisa destinada a identificar a interferência entre as células tumorais e o microambiente tumoral continua promissora.

Os inibidores do ponto de verificação imunológico mostraram benefício clínico de longa duração. em uma ampla gama de doenças malignas, mas esse benefício não foi alcançado no ADP devido, em parte, ao efeito complexo e altamente imunossupressor do microambiente CP, que contém um grande número de supressores derivados de células mieloides, células T reguladoras, macrófagos ativados alternadamente (macrófagos M2) e fibroblastos associados ao câncer, todos os quais funcionam para amortecer efetivamente as respostas imunes antitumorais, promovendo a proliferação tumoral e a invasão celular.

O compartimento mieloide supressor usando um agonista do anticorpo CD40, que serve para ativar e polarizar macrófagos em direção a um fenótipo M1 (antitumoral) e longe de um fenótipo M2 (pró-tumor), mostrou benefício pré-clínico. O microambiente tumoral ADP também é caracterizado por uma escassez de células T efetoras infiltrantes de qualidade. Várias vacinas estão sendo estudadas para induzir a infiltração de células T efetoras.

Uma dessas abordagens usa células tumorais pancreáticas alogênicas, secretoras de fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos, para induzir a ação das células T contra um amplo repertório de antígenos PC, mas as melhorias ainda não foram feitas para os resultados clínicos.

Estratégias imunoterapêuticas eficazes podem exigir uma abordagem multifacetada que incorpore estratégias para induzir a infiltração de células T (por exemplo, vacinas), combinadas com imunoestimulantes (por exemplo, inibidores de checkpoint), bem como estratégias para atacar o microambiente imunossupressor (por exemplo, agonistas de anticorpos CD40).

Os autores destacam os resultados decepcionantes de vários ensaios clínicos recentes envolvendo a adição de novas terapias à quimioterapia. Esses agentes incluíram PEGPH20, uma enzima que visa o ácido hialurônico estromal, peguilodecacina, uma IL-10 peguilada, ibrutinibe, um inibidor da tirosina quinase de Bruton e napabucasina, um inibidor de STAT3, com o objetivo de atingir as chamadas células-tronco cancerígenas.

Vários outros novos alvos terapêuticos estão sob investigação. Uma dessas moléculas, chamada CPI-613 (devimistat), é um inibidor de 2 enzimas-chave do ciclo do ácido tricarboxílico, a piruvato desidrogenase e o α-cetoglutarato.

A abordagem explora a dependência relativa das células CP no metabolismo mitocondrial. O estudo AVENGER 500 em andamento avalia a eficácia do FOLFIRINOX com ou sem CPI-613 e outra nova abordagem visa o estroma pancreático heterogeneamente denso, resultando em diminuição da perfusão vascular e liberação do medicamento.

Losartan, um bloqueador do receptor de angiotensina, demonstrou diminuir a produção de colágeno e hialuronano no estroma de CP, o que subsequentemente resulta em diminuição do estresse de excisão ao aumentar sua liberação. Atualmente está sendo avaliado em ensaios clínicos combinados com quimioterapia, imunoterapia e radiação em pacientes com PC.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Marta Papponetti