> Breve história do descobrimento de fármacos para os transtornos neuropsiquiátricos

A humanidade utilizou substâncias psicoativas durante milênios tanto para recreação como para aliviar o sofrimento.

O primeiro neuroléptico, a clorpromazina, foi lançado em 1952, seguido logo depois pelo primeiro antidepressivo tricíclico, a imipramina. Em 1949, a Classificação Estatística Internacional de Doenças (CID) incluiu uma seção sobre transtornos mentais pela primeira vez, enquanto o DSM-1 (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais) surgiu para classificar com precisão os transtornos psiquiátricos. Esses avanços levaram a grandes melhorias na percepção e no tratamento dos transtornos mentais, mas nem a classificação nem o tratamento foram baseados em qualquer compreensão da causa biológica.

É importante lembrar que a maioria das condições de saúde mental ainda é classificada, diagnosticada e tratada apenas com base nos sintomas observados. Hoje é reconhecido que muitas doenças neuropsiquiátricas compartilham sintomas, tornando difícil entender quais são os mecanismos fisiopatológicos.

Essa falta de compreensão das causas fisiopatológicas subjacentes dos transtornos neuropsiquiátricos é um dos motivos da lentidão no desenvolvimento de novos medicamentos para o tratamento dessas doenças.

O surgimento de novas maneiras de medir a atividade cerebral (por exemplo, ressonância magnética funcional (fRMI), que registra o fluxo sanguíneo para áreas funcionais do cérebro, ou o eletroencefalograma (EEG) para avaliar os potenciais evocados do cérebro) está abrindo a porta para o desenvolvimento de novas hipóteses baseadas na compreensão da perturbação dos sistemas cerebrais e circuitos neurais em diferentes condições de saúde mental.

Isso pode ser a base para uma nosologia aprimorada para descrever, classificar e diagnosticar distúrbios, orientar a prescrição, estimular a descoberta de novos medicamentos, identificar e melhorar as categorias regulatórias e aumentar a eficácia dos ensaios clínicos.

> Iniciativa de RDOC

Tendo em vista as limitações acima, em 2009, o Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH) propôs um novo sistema de classificação de pesquisa: Critério de Domínio da Pesquisa (CDoI). O espírito do CDoI é que problemas complexos não podem ser resolvidos com soluções simples, e que diferentes níveis de complexidade precisam ser dissecados de genes para comportamento, experiências subjetivas ou mesmo paradigmas.

Esta classificação é baseada em dimensões comportamentais observáveis ​​e medidas neurobiológicas para identificar componentes críticos que podem abranger múltiplos distúrbios. A estrutura do CDoI integra muitos níveis diferentes de dados para classificar um transtorno mental com base na fisiopatologia e, mais precisamente, vinculá-lo a intervenções para um determinado indivíduo.

É claro que uma série de modalidades de tratamento, incluindo tratamentos farmacêuticos e psicossociais ou comportamentais, bem como dispositivos médicos, têm se mostrado eficazes em uma ampla gama de distúrbios (por exemplo, inibidores seletivos da recaptação da serotonina para melhorar o estado de humor em muitos transtornos categóricos diferentes ou benzodiazepínicos para ansiedade em uma variedade de transtornos do DSM ou CDI).

O CDoI propõe enfocar um problema clínico definindo-o como um domínio ou construto (por exemplo, isolamento social), independentemente do diagnóstico DSM / ICD e inscrever pacientes em ensaios clínicos com base nos déficits desse mecanismo e não no diagnóstico do DSM/CID.

> Avanços técnicos

Como há uma crescente preocupação filosófica em tentar "modelar" transtornos complexos, como esquizofrenia e depressão, o advento de tecnologias que permitem o monitoramento fisiológico de alta resolução oferecem uma abordagem alternativa em potencial. Essas abordagens incluem eletrofisiologia, imagem de estrutura e função e neuroquímica.

Portanto, se tais técnicas e parâmetros forem usados, uma descrição quantitativa das anormalidades de aspectos específicos de um distúrbio particular pode ser feita. Alguns exemplos dos avanços observados incluem uma melhor compreensão da aplicação de tecnologias transgênicas, induzindo estados de doença neurodegenerativa usando proteínas, drogas e gatilhos optogenéticos clinicamente idênticos.

Os avanços da última década na pesquisa clínica em saúde mental são numerosos:

1. Em primeiro lugar, as técnicas de imagem cerebral, como MRI estrutural ou funcional (sRMI ou fRMI) e EEG, estão sendo amplamente aplicadas. Isso tornou possível examinar a estrutura e a atividade do cérebro para entender melhor o papel do cérebro nas condições e intervenções que alteram a saúde mental.
2. Em segundo lugar, a abordagem da biologia de sistemas tornou-se aplicável à pesquisa clínica em saúde mental. Isso permite uma exploração mais profunda dos padrões de expressão gênica, epigenética, metabolômica e proteômica e suas interações em uma escala mais ampla, e sua relação com as condições de saúde mental.
3. Terceiro, a aplicação da tecnologia de saúde eletrônica e mHealth é outra inovação técnica com impacto potencial. Ele permite que as pessoas sejam seguidas passiva e ativamente ao longo do tempo por meio de avaliações ambulatoriais do impacto das rotinas na vida diária e rastrear padrões de sintomas individuais de saúde mental, bem como alterações na atividade física e social.

A aplicação desses novos métodos clínicos pode gerar "big data" no campo da neuropsiquiatria. A abordagem baseada em dados é um campo emergente na neurociência computacional que busca identificar características específicas de distúrbios entre grandes dimensões multimodais de dados.

Técnicas emergentes, como aquelas que estimam modelos normativos para mapeamento entre biologia e comportamento, podem fornecer novas maneiras de analisar a heterogeneidade de doenças neuropsiquiátricas subjacentes.

> Esquema conceitual do enfoque

O esquema de classificação atual para transtornos neuropsiquiátricos separa cada doença em categorias diagnósticas não sobrepostas, que, embora forneçam uma base para o manejo clínico, não descrevem a neurobiologia subjacente que dá origem aos sintomas individuais.

A capacidade de vincular esses sintomas à neurobiologia subjacente proporcionaria aos pacientes uma melhor compreensão das complexidades de sua doença, facilitando seu manejo. A principal dificuldade na construção de diagnósticos biologicamente válidos é a falta de biomarcadores objetivos.

Isso se baseia em parte na noção de sobreposição etiológica entre transtornos psiquiátricos e neurodegenerativos, e é melhor descrito como domínios de transtorno cruzado em vez de categorias separáveis.

> Implementação do projeto PRISM

O projeto PRISM (Qualificações Psiquiátricas Usando Marcadores Estratificados Intermediários) foi fundado para desenvolver uma abordagem biológica quantitativa para a compreensão e classificação de doenças neuropsiquiátricas para acelerar a descoberta e o desenvolvimento de melhores tratamentos.

No PRISM, os pacientes com uma variedade de sintomas neuropsiquiátricos são avaliados usando várias plataformas analíticas para analisar os dados atuais de síndromes heterogêneas em grupos homogêneos. Além disso, uma compreensão mais profunda da biologia quantitativa do retraimento social é desenvolvida usando dados clínicos de pacientes com esquizofrenia (SZ), depressão maior (DM) e doença de Alzheimer (DA).

> Áreas chave para a implementação do PRISM

O desafio do projeto PRISM era identificar uma dimensão-alvo que satisfizesse um conjunto de critérios de elegibilidade. Embora o espectro dos transtornos neuropsiquiátricos seja heterogêneo, eles compartilham amplamente a expressão de sintomas negativos, particularmente o retraimento social. Na verdade, é um dos primeiros indicadores de transtornos psiquiátricos e neurológicos emergentes.

Embora o isolamento social seja um comportamento complexo que pode ser modulado por vários fatores, evidências crescentes sugerem que também pode ser, pelo menos em parte, um traço comportamental com um substrato biológico específico subjacente.

Uma síndrome psiquiátrica caracterizada por puro isolamento social (isolamento social juvenil ou comportamento "Hikikomori") de maior atenção foi recentemente descrita porque parece ser mais comum do que se pensava anteriormente e não parece estar limitada a culturas específicas.

O retraimento social é o resultado final de uma grande série de processos e é sensível aos déficits mais básicos de domínio.

Portanto, após uma análise cuidadosa, atenção, memória de trabalho e processamento sensorial foram identificados como potenciais confundidores para a variabilidade do isolamento social. Curiosamente, esses também são déficits cognitivos compartilhados em pacientes com EZ, AD e DM que contribuem para o comportamento interpessoal.

As anormalidades da memória de trabalho, atenção e processamento sensorial são semelhantes em todos os grupos de diagnóstico e são um complemento ideal para determinar um modelo causal de retraimento social. Na verdade, dados recentes sugerem que o comportamento interpessoal pode ser previsto pela velocidade de processamento, atenção e memória de trabalho, juntamente com funções executivas e sintomas depressivos e negativos.

Curiosamente, os efeitos da atenção, memória de trabalho e velocidade de processamento parecem ser mediados por seus efeitos na competência social. Portanto, pode-se hipotetizar que esses déficits cognitivos induzem déficits na competência social do paciente que eventualmente resultam em alto retraimento social.

Se biomarcadores baseados em fenótipos quantitativos que compartilham uma base neurobiológica comum pudessem ser projetados e desenvolvidos, o desenvolvimento de melhores ensaios e tratamentos pré-clínicos se seguirá.

A validade prognóstica, biológica e terapêutica dos diagnósticos psiquiátricos é moderada a ruim, dependendo do diagnóstico específico. Eles não constituem entidades separadas como em outras áreas médicas. Isso prejudica a investigação dos determinantes biológicos e a individualização dos tratamentos, o que levou ao desenvolvimento da iniciativa CDoI. Essa perspectiva tem despertado interesse nos últimos anos com o objetivo de identificar construtos clínicos e biológicos de diagnóstico cruzado.

A classificação clássica baseada em indicações de psicotrópicos em antidepressivos, antipsicóticos, ansiolíticos, hipnóticos e estabilizadores de humor não é mais a mais adequada para os tratamentos atuais.

A quetiapina exemplifica essa limitação: é um hipnótico em doses baixas (<100 mg), um antidepressivo em doses intermediárias (150-300 mg), um estabilizador de humor em 300-600 mg e um antipsicótico em doses mais altas. A nomenclatura baseada na neurociência segue essa linha, definindo compostos por seu mecanismo de ação e perfil de eficácia aprovado para todos os diagnósticos ou condições.

A necessidade médica não atendida em psiquiatria continua alta. Os recursos estão sendo dedicados a encontrar um tratamento modificador para transtornos neuropsiquiátricos. No entanto, idealmente, um tratamento bem-sucedido deve prevenir, em vez de reverter, os efeitos da doença e, se assim for, pelo menos uma, senão duas gerações de pacientes neuropsiquiátricos continuarão a necessitar de tratamento para o alívio de sintomas como o isolamento social.

No entanto, apesar da necessidade médica não atendida, a descoberta de medicamentos para o tratamento desses distúrbios tem sido amplamente malsucedida nas últimas décadas. Populações de teste heterogêneas com relação à causa e etiologias da doença diluem os sinais de eficácia e disfarçam o resultado positivo.

A nova abordagem do PRISM pede uma "reclassificação das doenças com base em sua causa raiz". Isso ajudará a atender às "necessidades terapêuticas não atendidas", que é um objetivo fundamental deste projeto.

Um dos resultados esperados é identificar as bases neurobiológicas de sintomas compartilhados entre diferentes doenças, determinando as bases neurobiológicas do isolamento social e déficits cognitivos, fornecendo uma análise das causas e efeitos plausíveis da relação na DA e esquizofrenia.

Eventualmente, ele fornecerá alvos relevantes para novos tratamentos que expandem os limites das doenças existentes em psiquiatria e neurologia. Além disso, ele fornecerá biomarcadores capazes de preencher a lacuna entre as leituras pré-clínicas e os resultados finais, facilitando a tradução dos achados pré-clínicos em ensaios clínicos. O PRISM abordará esses objetivos combinando nova tecnologia com as mais recentes técnicas de imagem para fornecer links entre dados do mundo real, sintomas e neurobiologia.

Em última análise, o PRISM fornecerá uma rede de ensaios clínicos multicêntricos para apoiar o desenvolvimento de medicamentos com dados confiáveis ​​e reproduzíveis.

Em resumo, o projeto apresenta uma abordagem sistemática sem precedentes para vincular sintomas relevantes em condições neurodegenerativas e psiquiátricas com dimensões biológicas quantificáveis.

Nesse sentido, é verdadeiramente inclusivo, abrangendo todas as fases do ciclo de desenvolvimento de medicamentos, desde a descoberta inicial do medicamento até o registro e acesso ao mercado - ou seja, a aceitação regulatória de medicamentos recém-identificados.

Desta forma, o projeto abre caminho para uma mudança de paradigma para a descoberta e desenvolvimento de medicamentos em neuropsiquiatria e tem o potencial de servir como um modelo para abordagens baseadas em CDoI, com rápida adoção e aceitação pela comunidade científica.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Alejandra Coarasa