Uma mulher de uns 20 anos, sem histórico pessoal ou familiar de doença mental, apresentou-se ao clínico geral com ansiedade e mau humor. A licença médica de estresse não melhorou seus sintomas. Por 5 semanas, seu humor, apetite e sono deterioraram rapidamente. Ela experimentou graves ataques de pânico e, mais tarde, uma alucinação auditiva, pelo menos uma vez.

Mirtazapina e zopiclona não trouxeram nenhum benefício imediato, por isso ela foi encaminhada com urgência ao serviço de Saúde Mental. Seu comportamento foi seriamente perturbado em sua casa. Ela mostrou uma rápida alternância entre raiva e silêncio curioso. Ela falava em vozes estranhas, às vezes com conteúdo absurdo. De vez em quando, e ao acaso, ela começava a cantar. Ela se agachava repetidamente e mordia o lábio. Ela seguiu seus pais para dentro de casa, temendo que eles pudessem se machucar.

Em diferentes momentos, queixou-se de "dor de cabeça" e de pernas "flácidas". Dada a grave deterioração de sua saúde mental, ela foi levada às pressas para o hospital. Na admissão, anamnese completa e exames de rotina e proteína C reativa foram coletados, os quais foram normais.

Na sala, ela parecia profundamente deprimida, com uma linguagem extremamente empobrecida e indiscernível. Às vezes, ela parecia terrivelmente hiper vigilante ou perplexa. Ele exibiu silêncio, olhares estereotipados e gestos sugestivos de catatonia. Seu julgamento social foi afetado e ela carecia de discernimento. Ela precisava de cuidados intensivos diretamente, principalmente com higiene e vestimenta, o que implica uma grave disfunção cognitiva.

O diagnóstico inicial foi de um episódio depressivo grave com sintomas de episódios psicóticos, marcando a importância de seu humor gravemente deprimido que precedeu o comportamento desorganizado, fala pobre e retardo psicomotor. Nas 4 semanas que ela ficou hospitalizada, ela recebeu venlafaxina, olanzapina (doses baixas) e lorazepam (para catatonia), seu humor melhorou parcialmente. Depois de alguns dias sem incidentes, ela teve alta do hospital, com a ajuda de seu pai. No entanto, a revisão clínica alguns dias depois, confirmou sua piora cognitiva, diminuição das habilidades motoras, tanto finas quanto grossas, e movimentos involuntários das mãos.

Dado o início de novos déficits neurológicos focais, exames de sangue foram solicitados para detectar encefalite autoimune (DA). O achado de anticorpos contra o receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR) no soro motivou sua internação urgente no Serviço de Neurologia, onde foi iniciado tratamento para provável encefalite anti-NMDAR.

A análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) também detectou anticorpos NMDAR, confirmando o diagnóstico. Em particular, os resultados da ressonância magnética (MRI) do crânio e do EEG foram normais.

A encefalite progrediu, apesar do tratamento com esteróides e imunoglobulinas intravenosas, levando a flutuações da consciência e instabilidade autonômica por 1–2 semanas. O tratamento com rituximabe foi então iniciado, com resposta gradual, acentuada e sustentada. As imagens descartaram a presença de teratoma ovariano e outros tumores. Um ano após o início da doença, a recuperação da paciente continuou em casa.

A encefalite autoimune (DA) é uma doença inflamatória do sistema nervoso central associada a anticorpos contra proteínas da superfície neuronal ou da sinapse. Manifesta-se através de sintomas psiquiátricos e/ou neurológicos dependendo dos anticorpos específicos.

O número de autoanticorpos conhecidos que estão patologicamente implicados em casos de DA está se expandindo a cada ano, conforme novas descobertas são feitas, como as proteínas do complexo de autoanticorpos LGI1 e CASPR2, AMPA e GABA_B do canal de potássio anti-voltagem controlada (VGKC). No entanto, o tipo mais comum de DA, e o mais frequentemente associado aos primeiros sintomas psiquiátricos, é a encefalite anti-NMDAR.

> Fisiopatologia

Na encefalite anti-NMDAR, a ação dos autoanticorpos de imunoglobulina G (IgG) específicos para a subunidade GluN1 do receptor de glutamato NMDA resulta em hipofunção glutamatérgica geral. Isso causa interrupção da atividade da rede cortical e subcortical, mesmo na ausência de lesões neuronais estruturais notáveis.

Às vezes, o gatilho para esses autoanticorpos pode ser um teratoma ovariano ou infecções (por exemplo, herpes simplex), no entanto, na maioria dos casos, a etiologia permanece obscura.

> Epidemiologia

Os grupos demográficos mais comumente afetados pela encefalite anti-NMDAR são mulheres adolescentes e adultos jovens (mediana de 21 anos, proporção mulher/homem 8:2). É uma condição rara, com uma incidência estimada de apenas 1,5 casos por milhão por ano. No entanto, 1 em cada 5 casos no Reino Unido e 4 em 5 nos EUA começaram com sintomas psiquiátricos. Portanto, é importante que os psiquiatras que atuam em todos os contextos tenham conhecimento dessa doença.

> Apresentação

Inicialmente, na maioria dos casos, há uma fase prodrômica inespecífica de sintomas semelhantes aos da gripe (dor de cabeça, febre, vômitos, diarreia e sintomas do trato respiratório superior e digestivo). Em vários dias, um amplo espectro de sintomas psiquiátricos aparece. Isso motiva um contato inicial com os profissionais de saúde. Esta fase é altamente variável e dura de 1 a 2 semanas. É marcada por psicopatologias significativas em relação ao comportamento, psicose, humor, catatonia e sono, com a complexidade do quadro psiquiátrico. Esta é uma característica consistente e distinta da encefalite anti-NMDAR.

Os 3 sintomas psiquiátricos mais comuns são:

1. Agitação (59%)
2. Psicose (por exemplo, alucinações auditivas/visuais, delírios paranóicos persecutórios e comportamento desorganizado; 54%)
3. Catatonia (42% em adultos), normalmente flutuando entre a forma clássica de cama rígida e o tipo hipercinético.

Em um terço dos casos os principais sintomas são os do humor: ansiedade, instabilidade do humor, depressão e mania.

A perda de memória anterógrada é considerada uma marca registrada, mas geralmente é mascarada por outros sintomas.

Posteriormente, um distúrbio neurológico característico distinto (com convulsões tônico-clônicas generalizadas ou complexo parcial), discinesias e distúrbios do movimento (por exemplo, discinesia orofacial e coreoatetose), disfunção cognitiva grave, instabilidade autonômica (por exemplo, flutuações na frequência cardíaca, termorregulação e sangue pressão), hipoventilação central, consciência flutuante ou coma.

Dada a sobreposição substancial da idade típica de início com os sintomas psiquiátricos primários de encefalite anti-NMDAR (como um primeiro episódio de psicose/esquizofrenia e transtorno bipolar), é importante ter um alto índice de suspeita, desde o início. O diagnóstico oportuno é especialmente importante por causa do tratamento.

Uma vez considerado o diagnóstico diferencial de encefalite anti-NMDAR, a investigação prioritária deve ser a detecção de anticorpos NMDAR no soro.

Na prática, isso pode ser facilmente realizado em ambientes de saúde mental simplesmente puxando o sangue para um tubo amarelo/dourado (Tubo separado do soro; SST). Para o teste padrão ouro, uma amostra de LCR também deve ser obtida ao mesmo tempo, entretanto, a punção obriga o paciente a ser hospitalizado, por isso, o exame costuma ser feito mais tarde.

É importante ressaltar que as taxas de soropositividade para anticorpos anti-NMDAR (de todas as classes de Ig que visam GluN1, incluindo IgG) em indivíduos saudáveis ​​são surpreendentemente altas> 10%. Por outro lado, as taxas de soropositividade em indivíduos saudáveis ​​não diferem significativamente das taxas de indivíduos afetados.

Acredita-se que os principais determinantes do desenvolvimento da doença sejam: a permeabilidade da barreira hematoencefálica e a ativação da produção intratecal de anticorpos. Portanto, na prática, um resultado soropositivo, mesmo em um paciente com psicose, não equivale automaticamente ao diagnóstico de encefalite anti-NMDAR. Esta desvantagem implica a necessidade de novas investigações e estudos do LCR, EEG, ressonância magnética e da opinião do especialista.

Na maioria dos casos de encefalite anti-NMDAR, tanto o soro quanto o LCR apresentam anticorpos NMDAR detectáveis. No entanto, pelo menos 1 em cada 10 casos é soronegativo, mas LCR positivo. Portanto, além do resultado sérico, quando há alta suspeita clínica, a punção lombar é justificada. Outros achados no LCR que apoiam o diagnóstico de encefalite anti-NMDAR são pleocitose linfocítica, concentração protéica levemente elevada e presença de bandas oligoclonais, restritas ao LCR (indicando síntese intratecal de IgG). Deve-se notar que às vezes é difícil realizar uma punção lombar ou ressonância magnética em um paciente agitado com sintomas psicóticos.

Nestes casos, a intervenção do psiquiatra pode dar o enquadramento legal a todo o processo de investigação. A equipe de enfermagem deve ter experiência no manejo desses pacientes. O diagnóstico precoce e o tratamento com imunoterapia são de grande importância, independentemente da especialidade do médico assistente, dados os enormes benefícios desta prática.

O teste laboratorial de referência para anticorpos é atualmente a única opção em muitos ambientes e pode exigir um tempo de resposta de várias semanas. No futuro, a acessibilidade aos testes crescerá à medida que os laboratórios locais desenvolverem suas capacidades para testar os anticorpos neuronais mais comumente implicados na encefalite autoimune. A demora na obtenção dos resultados laboratoriais não deve atrasar o início do tratamento, se o nível de suspeita de encefalite anti-NMDAR ou lesão orgânica for alto.

Os resultados dos exames de sangue de rotina (incluindo proteína C reativa e contagem de leucócitos) costumam ser normais, assim como REM e EEG. Ocasionalmente, a neuroimagem pode mostrar alterações leves e transitórias (inespecíficas) na substância branca de qualquer área do cérebro (67-89% dos casos).

Em comparação com a ressonância magnética, a TC do crânio fornece menos detalhes para a detecção de quaisquer alterações inflamatórias no SNC, que podem ser vistas na encefalite autoimune e, portanto, a ressonância magnética é preferida. No entanto, como uma abordagem ampla e rápida, a TC continua útil para excluir patologias graves do SNC, como lesões que ocupam espaço e hemorragia intracraniana.

Os achados do EEG são anormais em 90% das encefalites anti-NMDAR, mas geralmente são inespecíficos (atividade focal ou difusa, desorganizada ou epiléptica lenta). No entanto, sugere-se que um padrão de "escova delta extrema" é uma característica única da encefalite anti-NMDAR. Portanto, é importante que os resultados normais dessas investigações, ou mesmo de qualquer uma delas (exames de sangue de rotina, tomografia computadorizada, ressonância magnética e EEG), não excluam um possível diagnóstico de encefalite anti-NMDAR. Isso reforça a importância diagnóstica dos testes de anticorpos séricos e do LCR em casos suspeitos.

Em casos confirmados de encefalite anti-NMDAR, estudos de imagem de corpo inteiro devem ser feitos para detectar tumores. Especificamente, um teratoma ovariano deve ser pesquisado em mulheres adolescentes e adultos jovens por ultrassom e ressonância magnética da pelve.

É importante ressaltar que as taxas de soropositividade para anticorpos anti-NMDAR (de todas as classes de Ig que visam GluN1, incluindo IgG) em indivíduos saudáveis ​​são surpreendentemente altas> 10%. Por outro lado, as taxas de soropositividade em indivíduos saudáveis ​​não diferem significativamente das taxas de indivíduos afetados.

Acredita-se que a permeabilidade da barreira hematoencefálica e a ativação da produção intratecal de anticorpos sejam os principais fatores determinantes do desenvolvimento da doença. Portanto, na prática, um resultado soropositivo, mesmo em um paciente com psicose, não equivale automaticamente ao diagnóstico de encefalite anti-NMDAR. Isso significa que uma investigação mais aprofundada é necessária, no mínimo com análise de LCR, EEG e ressonância magnética do crânio, além de cuidados especializados.

Na maioria dos casos de encefalite anti-NMDAR, tanto o soro quanto o LCR apresentam anticorpos NMDAR detectáveis. No entanto, pelo menos 1 em cada 10 casos é seronegativo, mas LCR positivo. Portanto, independentemente do resultado sérico, em casos de alta suspeita clínica, o exame de LCR está indicado.

Outros achados no LCR que apoiam o diagnóstico de encefalite anti-NMDAR são: pleocitose linfocítica, concentração protéica levemente elevada e presença de bandas oligoclonais restritas no LCR (indicando síntese de IgG intratecal).

Certos problemas práticos devem ser levados em consideração. Por exemplo, fazer uma ressonância magnética ou punção lombar em um paciente agitado com sintomas psicóticos pode ser muito difícil e às vezes requer sedação pesada ou até mesmo anestesia geral.

Os psiquiatras podem ajudar assegurando o enquadramento legal em matéria de detenção, capacidade e consentimento. A equipe de enfermagem deve estar preparada para otimizar o cuidado.

Os enormes benefícios do diagnóstico precoce e do início da imunoterapia justificam o início do tratamento quando os resultados dos testes ainda não são conhecidos. Atualmente, o teste de anticorpos de laboratório de referência é a única opção em muitos ambientes e pode exigir uma espera por uma resposta de várias semanas.

No futuro, a acessibilidade aos testes crescerá à medida que os laboratórios locais desenvolvem seus próprios recursos de teste para os anticorpos neuronais mais comumente implicados na encefalite autoimune.

Os critérios clínicos para encefalite anti-NMDAR provável e definitiva foram desenvolvidos por consenso de especialistas em 2016. Até agora, o tratamento da encefalite anti-NMDAR era baseado no consenso de especialistas.

• Em geral, o tratamento precoce e agressivo oferece melhores resultados. O tratamento de primeira linha geralmente consiste em corticosteroides em altas doses (inicialmente por via intravenosa e depois por via oral) e imunoglobulinas intravenosas.

• Se a resposta for insuficiente (geralmente observada em 50% dos casos), o rituximabe (tratamento com anticorpos monoclonais direcionados às células B, reduzindo, portanto, a produção de anticorpos) é indicado como terapia de segunda linha.

• A ciclofosfamida é reservada como terapia complementar para casos refratários.

• Além desse tratamento, o achado de um tumor (por exemplo, teratoma ovariano) deve ser removido cirurgicamente.

A consulta com a neuropsiquiatria pode ser feita para aconselhamento sobre o tratamento sintomático da agitação ou psicose. A base será garantir a segurança do paciente e uma assistência de enfermagem especializada. A detenção e o tratamento podem ser feitos de acordo com a legislação de saúde mental vigente.

Deve-se ter cautela quanto ao uso de medicação psicotrópica, pois pode dificultar a flutuação do quadro clínico.

Por exemplo, os benzodiazepínicos podem exacerbar a depressão respiratória e o comprometimento da consciência. Por outro lado, na encefalite anti-NMDAR pode haver associação entre antipsicóticos e síndrome neuroléptica maligna.

Em geral, esses riscos devem ser ponderados em relação ao benefício potencial de aliviar o sofrimento e o comportamento perigoso. Se o paciente estiver em uso de antipsicóticos, é melhor descontinuá-los gradativamente, uma vez que a encefalite esteja controlada, para reduzir o risco de efeitos colaterais metabólicos (agravados pelos esteroides).

A consulta com a neuropsiquiatria pode ser feita para aconselhamento sobre o tratamento sintomático da agitação ou psicose. A base será garantir a segurança do paciente e uma assistência de enfermagem especializada. A detenção e o tratamento podem ser feitos de acordo com a legislação de saúde mental vigente.

Deve-se ter cautela quanto ao uso de medicação psicotrópica, pois pode dificultar a flutuação do quadro clínico.

Por exemplo, os benzodiazepínicos podem exacerbar a depressão respiratória e o comprometimento da consciência. Por outro lado, na encefalite anti-NMDAR pode haver associação entre antipsicóticos e síndrome neuroléptica maligna.

Em geral, esses riscos devem ser ponderados em relação ao benefício potencial de aliviar o sofrimento e o comportamento perigoso. Se o paciente estiver em uso de antipsicóticos, é melhor descontinuá-los gradativamente, uma vez que a encefalite esteja controlada, para reduzir o risco de efeitos colaterais metabólicos (agravados pelos esteroides).

1) Internação na UTI

2) Atraso do tratamento> 4 semanas.

3) Ausência de melhora clínica em 4 semanas.

4) RM anormal

5) Pleiocitose> 20 células/μL no LCR. Após a recuperação aguda da encefalite anti-NMDAR, é aconselhável transferir o paciente para um centro especializado de reabilitação neurológica.

Recomenda-se o acompanhamento com avaliações neurocognitivas repetidas. Com tratamento por 18 a 24 meses, 8 em cada 10 pacientes se recuperam de forma gradual, mas significativa. Déficits prolongados podem incluir disfunção executiva, impulsividade, desinibição e distúrbios do sono. Os pacientes geralmente têm poucas lembranças de sua doença.

Existe um risco de 12% de recidiva em 2 anos, especialmente em casos não associados a um tumor na apresentação, a maioria é de natureza menos grave em comparação com a doença-índice. As recidivas requerem tratamento adicional com imunoterapia. Em particular, um quarto das recaídas ocorrem apenas com sintomas psiquiátricos. Portanto, os psiquiatras devem estar atentos a esse fato ao cuidar de uma pessoa com histórico médico de encefalite anti-NMDAR.

Em retrospecto, o paciente apresentava muitos dos sinais de encefalite autoimune, e quase todas as pistas diagnósticas estavam presentes. Isso enfatiza a importância de tornar conhecidas as características sugestivas da doença aos psiquiatras, para permitir o seu reconhecimento precoce.

Além disso, este caso demonstra a importância de um estudo especializado abrangente e sistemático, incluindo teste de anticorpos séricos/LCR, em casos suspeitos de encefalite anti-NMDAR. Nesse caso, os resultados de EEG e RM corresponderam a um estágio avançado de encefalite.

O verdadeiro diagnóstico só foi revelado por testes de anticorpos séricos e liquóricos. Por fim, o médico deve estar atento ao risco de perder o diagnóstico por estar mascarado pelo quadro psiquiátrico e pelos sinais físicos coexistirem. Você precisa estar preparado para defender seus pacientes, para garantir que eles recebam cuidados médicos adequados.

Em geral, a encefalite anti-NMDAR se apresenta inicialmente com uma constelação complexa de sintomas psiquiátricos, com início agudo, como agitação, psicose e catatonia. Como no caso descrito, o paciente pode consultar previamente o Serviço de Psiquiatria. Portanto, os psiquiatras desempenham um papel crucial no reconhecimento precoce da encefalite anti-NMDAR e devem estar familiarizados com as características da doença, tanto físicas (estado neurológico) quanto mentais.

A suspeita clínica deve desencadear uma discussão precoce com o neurologista e a indicação de testes sorológicos (e, idealmente, LCR) para anticorpos NMDAR. O trabalho colaborativo auxilia no diagnóstico precoce e na imunoterapia oportuna, resultando em melhores resultados a longo prazo.

No futuro, o rastreamento de autoanticorpos de rotina em pacientes que apresentam sintomas psiquiátricos pode se tornar uma prática comum, e estudos estão em andamento para avaliar o papel potencial da imunoterapia na prática psiquiátrica.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Marta Papponetti