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98478 Na combinação monoclonal Regeneron do grupo soronegativo: - Redução nas mortes (24% vs 30%, RR 0,80, p = 0,001) - Redução do tempo de internação hospitalar (mediana 13 vs 17 dias) - Redução do risco de ir a um ventilador mecânico ou morrer (30% vs 37%, RR 0,83, IC 95% 0,75-0,92) Efeito observado em todos os subgrupos pré-especificados, por exemplo, efeito observado em pacientes soronegativos, independentemente da idade, sexo, tempo decorrido desde o início da doença, gravidade, etc. Nenhum benefício foi observado na população geral combinando pacientes soronegativos (32%), soropositivos (54%) e sorologia desconhecida (14%). Esta é a primeira demonstração de um antiviral que reduz a mortalidade em pacientes hospitalizados com COVID-19.
Sir Peter Horby |
O estudo Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) mostrou que a combinação de anticorpos em investigação desenvolvida pela Regeneron reduz o risco de morte quando administrada a pacientes hospitalizados com COVID-19 grave que não geraram uma resposta natural de anticorpos própria.
O tratamento usa uma combinação de dois anticorpos monoclonais (casirivimab e imdevimab, conhecido como REGEN-COV nos EUA) que se ligam especificamente a dois locais diferentes na proteína spike do coronavírus, neutralizando a capacidade do vírus de infectar células.
Estudos anteriores em pacientes com COVID-19 não hospitalizados mostraram que o tratamento reduz a carga viral, encurta o tempo de resolução dos sintomas e reduz significativamente o risco de hospitalização ou morte.
Em um pequeno ensaio em pacientes hospitalizados, evidências preliminares sugeriram um benefício clínico em pacientes que não haviam montado uma resposta natural de anticorpos próprios quando entraram no ensaio (eles eram soronegativos). RECOVERY é o primeiro estudo grande o suficiente para determinar definitivamente se este tratamento reduz a mortalidade em pacientes hospitalizados com COVID-19 grave.
Entre 18 de setembro de 2020 e 22 de maio de 2021, 9.785 pacientes com COVID-19 hospitalizados foram aleatoriamente designados para receber cuidados usuais mais terapia combinada de anticorpos (casirivimabe 4g com imdevimabe 4g por infusão intravenosa) ou cuidados habituais isoladamente como parte do estudo RECOVERY.
Destes, aproximadamente um terço era soronegativo no início do estudo (ou seja, eles não haviam montado uma resposta natural de anticorpos próprios), metade era soropositivo (ou seja, eles já haviam desenvolvido anticorpos naturais) e um sexto tinha um estado sorológico desconhecido.
Entre os pacientes que receberam apenas os cuidados habituais, a mortalidade em 28 dias foi duas vezes maior naqueles que eram soronegativos (30%) em comparação com aqueles que eram soropositivos (15%) no início do estudo.
O acompanhamento está completo para 99% dos participantes e os resultados preliminares foram anunciados hoje.
Entre os pacientes que eram soronegativos no início do estudo (a população de análise principal para esta comparação), a combinação de anticorpos reduziu significativamente o resultado primário de mortalidade em 28 dias em um quinto em comparação com o tratamento usual sozinho (24% dos pacientes no grupo de combinação de anticorpos morreram vs 30% dos pacientes no grupo de tratamento usual; razão de taxa 0,80; intervalo de confiança de 95% 0,70-0,91; p = 0,001).
Portanto, para cada 100 desses pacientes tratados com a combinação de anticorpos, haveria seis mortes a menos.
Havia evidências claras de que o efeito do tratamento em pacientes soronegativos diferia daquele em pacientes soropositivos (teste de heterogeneidade p = 0,001).
Ao combinar o maior grupo soropositivo (bem como aqueles com status desconhecido) com pacientes soronegativos, não houve mais um efeito significativo na mortalidade em 28 dias (no geral, 20% dos pacientes no grupo de combinação de anticorpos morreram contra 21% dos pacientes em o grupo de cuidados habituais, razão de taxa 0,96, intervalo de confiança de 95% 0,86–1,03; p = 0,17).
Para pacientes soronegativos, o tempo de internação hospitalar foi quatro dias mais curto (média de 13 dias vs. 17 dias) entre aqueles designados para a combinação de anticorpos do que o grupo de tratamento usual, e a proporção de pacientes que receberam alta com vida no dia 28 foi maior (64% vs 58%, razão de taxa 1,19, intervalo de confiança de 95% 1,08 a 1,30).
Entre os pacientes soronegativos que não receberam ventilação mecânica invasiva no início do estudo, o risco de progredir para o desfecho combinado de ventilação mecânica invasiva ou morte foi menor entre aqueles atribuídos à combinação de anticorpos do que o grupo de tratamento usual (30% vs. 37%; razão de risco 0,83, intervalo de confiança de 95%: 0,75 a 0,92).
Nenhum desses benefícios foi observado na população geral do estudo (combinando pacientes com sorologia negativa, positiva ou desconhecida).
Comentários
Sir Peter Horby, professor de Doenças Infecciosas Emergentes no Departamento de Medicina de Nuffield, Universidade de Oxford, e investigador principal adjunto do estudo RECOVERY, disse: “Esses resultados são muito interessantes. A esperança era que, ao administrar uma combinação de anticorpos direcionados ao vírus SARS-CoV-2, pudéssemos reduzir as piores manifestações do COVID-19. No entanto, havia grande incerteza sobre o valor das terapias antivirais na doença COVID-19 em estágio avançado. É maravilhoso saber que mesmo na doença COVID-19 avançada, atacar o vírus pode reduzir a mortalidade em pacientes que não conseguiram gerar uma resposta própria de anticorpos."
Sir Martin Landray, Professor de Medicina e Epidemiologia do Departamento de Saúde da População de Nuffield, da Universidade de Oxford, e investigador principal associado, disse: ``Agora sabemos que esta combinação de anticorpos não é apenas ruim para o vírus, mas que é também é bom para os mais doentes, pacientes que não conseguiram montar sua própria resposta imunológica natural. Essa é uma ótima notícia, é a primeira vez que um tratamento antiviral demonstrou salvar vidas em pacientes COVID-19 hospitalizados. Somos extremamente gratos à equipe do NHS e aos pacientes que contribuíram para a descoberta de hoje."
O participante da RECOVERY Kimberley Featherstone (37) foi tratado no Huddersfield Royal Infirmary and Calderdale Royal Hospital e randomizado para a combinação de anticorpo antiviral monoclonal. Ela disse: “Certamente fiquei feliz em participar do estudo RECOVERY. Sinto-me muito feliz por o estudo estar em andamento quando fui levada ao hospital com COVID-19 e pude receber este tratamento inovador. Fico feliz que, ao participar, tenha participado da descoberta de que esse tratamento é um sucesso”.
Os resultados preliminares desta avaliação do pool de anticorpos monoclonais estarão disponíveis como uma pré-impressão no medRxiv e serão submetidos a uma importante publicação médica revisada por pares.
A professora Fiona Watt, CEO do Conselho de Pesquisa Médica, que ajudou a financiar o estudo, disse: “O estudo RECOVERY, mais uma vez, mostra a importância de estudos clínicos bem elaborados para identificar tratamentos que salvam vidas. Este resultado significa que, para os pacientes hospitalizados com COVID-19 que não produzem seus próprios anticorpos contra o vírus, o tratamento com medicamentos baseados em anticorpos contra a proteína pode reduzir o risco de morte e o tempo que passam no hospital. Pacientes que produziram seus próprios anticorpos contra o vírus não se beneficiam com o novo tratamento, o que também é uma informação importante dado o custo dos medicamentos”.
O professor Nick Lemoine, diretor médico da NIHR Clinical Research Network, disse: “É uma notícia fantástica que o estudo RECOVERY forneceu evidências para estabelecer outro tratamento para salvar vidas contra COVID-19 por meio desta combinação de anticorpos antivirais monoclonais. O incrível impacto que o ensaio continua a ter é testemunho para cientistas e profissionais de saúde, mas igualmente para as dezenas de milhares de pacientes que participaram. Queremos agradecer sinceramente a cada um deles por sua contribuição."