Todo efecto perjudicial o indeseado que aparece luego del uso de un fármaco a dosis de profilaxis, diagnostico o tratamiento. La OMS estima que se trata de alrededor de un 15% de todas las reacciones adversas a fármacos.

Se las puede clasificar en simples o no complicadas (90-95% de los casos) en las cuales se observa un compromiso cutáneo leve, sin compromiso sistémico y, complejas o complicadas (2-5% de los casos), las cuales presentan compromiso cutáneo severo y/o afectación sistémica. En este último grupo se suelen apreciar alteraciones del laboratorio, signo Nikolsky, pústulas generalizadas, lesiones en diana, purpúricas o eritrodermia.

En base a la severidad del cuadro se las puede abordar de la siguiente forma:

CADR: reacción adversa cutánea por drogas
AGEP: exantema pustuloso generalizado agudo
SJS/TEN: síndrome de Steven-Johnson/necrolisis epidérmica toxica
DRESS/DIHS: reacción adversa a drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos/síndrome de hipersensibilidad inducido por drogas.

Cabe destacar que no todos los cuadros presentan el mismo tiempo de latencia tras la introducción del medicamento, obligándonos a interrogar hasta por aquellos consumidos hasta 40 días previos a la aparición del cuadro cutáneo.

Swanson L, Colven RM. Approach to the Patient with a Suspected Cutaneous Adverse Drug Reaction. Med Clin North Am. 2015 Nov;99(6):1337-48

En cuanto al estudio de estos cuadros clínicos es indispensable un estudio de laboratorio, tanto para evaluar el daño de órgano blanco, como para descartar otros diagnósticos diferenciales.

Conjunto de enfermedades malignas en las que se observa un acumulo patológico de mastocitos en los distintos tejidos. Se deben a una mutación clonal del gen kit. Puede comenzar a distintas edades y presentar distintos fenotipos clínicos, lo cual, complejiza su clasificación.

La OMS reconoce solamente 3 subtipos en pacientes pediátricos basada en el número de lesiones, dejando afuera ciertos parámetros como la genética, la morfología, la histología ni el comportamiento de la enfermedad. Esta clasificación genera mucha polémica, utilizando términos ambiguos, no pudiendo clasificarse a menudo, los pacientes que evaluamos a diario.

Torrelo, dada su experiencia en éste tema, propone 2 tipos de mastocitosis infantil, tipo 1 y 2. La primera, o clásica, es el tipo observado en adultos. El tipo 2 o bien diferenciado, frecuentemente observado en niños.

Tipo 1: lesiones cutáneas maculares o papulares, pequeñas y melánicas; número variable de lesiones. A la dermatoscopía se observan telengiectasias. Signo de Darier + pero de difícil provocación. Pueden observarse ampollas ocasionalmente. A la histopatología se observan mastocitos fusiformes perivasculares en número moderado. Raramente se acompaña de síntomas sistémicos. Mastocitos con mutación del gen kit en codón 815 u 816. Los mastocitos de la medula ósea, son fusiformes y marcan en la citometría de flujo positivamente CD2 y CD25. No responde al imatinib pero si lo hace a la midostaurina.

Es la variedad más observada en la niñez.

Tipo 2: maculas, placas, papulas, nódulos de gran tamaño y puede haber gran número de lesiones. A menudo se pueden observar ampollas. Con la evolución se puede observar anetodermia y formas eritrodérmicas. Signo de Darier + prominente. La histopatología muestra mastocitos redondos y granulados, con núcleos polilobulados. Los síntomas sistémicos son frecuentes. Los mastocitos de la medula ósea marcan negativamente en la citometría de flujo para CD2 y CD25. Las mutaciones en el kit no se observan en el codón 815 u 816, responde muy bien al inhibidor de tirosin kinasa imatinib. Esta variedad se corresponde con el 5-10% de los casos de mastocitosis observados en la vida adulta, ya que tiene tendencia a la desaparición.

Ollague propone (en base a una serie de pacientes evaluados en su consultorio) pensar en una subvariedad de dermatitis atópica (DA) en pacientes que presentan placas discoides y liquenoides, simétricamente localizadas en zonas de extensión de miembros, respetando las flexuras, acompañándose de hiperqueratosis palmo-plantar. Además, se destaca Ig E muy elevada en suero traduciéndose clínicamente como prurito intenso acompañante. En la histopatología de éstos pacientes se destaca la presencia de cambios psoriasiformes en epidermis y eosinófilos en dermis.

Diferenciar la DA discoide y liquenoide del síndrome de Sulzberger-Garbe, se propone dicha subvariedad como una entidad independiente.

La DA presenta una fisiopatogenia muy compleja, resultado de una interacción de múltiples actores. Ciertamente presenta un sustento genético, pool de genes, relacionados con la barrera cutánea, el prurito y la inmunidad. Por otro lado, es importante destacar el rol del microbioma tanto en la génesis como en la perpetuidad de la DA.

Hoy en día se sabe que el origen de la DA no reside únicamente en la vía Th2 sino también en la Th1, con múltiples citoquinas involucradas además de la 4 y 13 ampliamente conocidas (inhibidas por el dupilumab); la IL 31 responsable del prurito, entre otras.

En la práctica clínica observamos distintos fenotipos de DA, observándose diferencias según la raza, el tiempo evolutivo y el grupo etario, entre otros factores en cuestión. Esto se podría corresponder a las vías inflamatorias involucradas en cada caso en particular. El tratamiento de ésta patología está evolucionando a un paradigma de “traje a medida”, acertando el tratamiento para cada paciente en base a la vía/s comprometida/s. La gran heterogeneidad clínica como fisiopatogénica hace que existan múltiples opciones terapéuticas, variables en eficacia, desde inhibidores celulares a inhibidores altamente específicos como los biológicos.

Los inhibidores JAK son moderadamente específicos, inhiben varias citoquinas a lo largo de la vía JAK-STAT. Impiden la fosforilación de STAT, activación y, por lo tanto, su acción a nivel del núcleo celular modulando la transcripción genética.

Actas Dermosifiliográficas 21 de enero de 2021

JAK tiene 4 subvariedades, siendo funcionales en forma de dímeros, actuando como recetor de distintas citoquinas y de esta forma activando vías fisiológicas.

Existen 3 inhibidores JAK para uso sistémico: baricitinib, abrocitinib y upadacitinib; el único aprobado en Europa para DA (y en vías de aprobación en USA) es el baricitinib, selectivo para JAK 1 y 2. Los otros dos son selectivos para JAK 1. El baricitinib y el upadacitinib, se encuentran aprobados en nuestro país para el tratamiento de AR. Actualmente se están realizando protocolos de investigación a fin de aprobar el baricitinib para la DA de niños y adultos; asimismo con el upacitinib. Estas 3 drogas son consideradas pequeñas moléculas, todos se ingieren por vía oral en una sola toma diaria, presentando un rápido inicio de acción. Hasta el momento se vió que los inhibidores del JAK proporcionan un gran alivio del prurito y muy rápidamente en los pacientes con DA, principal limitante de la calidad de vida.

Entre los efectos adversos de clase se pueden mencionar linfomas, trombosis e infecciones, que han sido mínimamente reportados en los protocolos de investigación. El baricitinib presenta como efecto adverso eccema herpeticum y herpes zoster; el upadacitinib reacción acneiforme, habitualmente visto en los protocolos de investigación.

Estas moléculas parecerían ser un grupo terapéutico prometedor para los pacientes con DA.

La micosis fungoide (MF) es una neoplasia que evoluciona en un vasto rango de manifestaciones clínicas. Inicialmente, por lo general, se presenta como placas apenas infiltradas evolucionando con el tiempo a lesiones tumorales notablemente infiltradas y ulcerados. La génesis de la misma radica en los linfocitos T maduros, atípicos, que comprometen inicialmente la epidermis y en la medida que progrese el cuadro también lo hacen a nivel de ganglios linfáticos, sangre periférica y órganos a distancia.

En cuanto al tratamiento de la MF no existen directrices claras. Se trata de una patología incurable a pesar de los tratamientos con los que contamos hasta el momento.

El tratamiento se basa en la extensión de las manifestaciones clínicas, el tipo de lesiones presentes, la presencia de enfermedad sistémica. Contamos con alternativas tópicas y sistémicas en base a estos parámetros previamente mencionados. Dentro del primer grupo se incluyen: corticoides tópicos, mecloretamina, carmustine, bexaroteno, imiquimod y resiquimode. Además, se puede mencionar como tratamiento físico, la fototerapia tanto UVB como PUVA, terapia fotodinámica y radioterapia.

Como novedad dentro del espectro de tratamiento tópico existe el resiquimode. Es un agonista de los Toll-R 7/8 que es muy útil en estadios iniciales de la MF y presenta muy baja toxicidad (irritación local). Su presentación es en forma de gel, al 0.03 o 0.06%. Rook et al han probado que tiene una mejoría significativa en el 75% de los pacientes tratados, las lesiones tratadas mejoran todas e incluso se vio regresión de lesiones no tratadas

Dentro de las opciones sistémicas se encuentran las drogas modificadoras de las respuestas biológicas como ser el interferón, bexaroteno, acitretin, alemtuzumab, vorinostate/romidepsina y brentuximab vedotin; agentes quimioterápicos, como el clorambucilo, metotrexato, gemcitabina, doxorrubicina liposomal, entre otras. Éstos dos últimos son las drogas más usadas como opciones de monoterapia. Fotoaféresis extracorpórea y el trasplante de células madre también son alternativas. Como se mencionó anteriormente, dado que la MF es hasta el momento una neoplasia incurable y deoendiendo del compromiso de cada caso en particular, las tasas de respuesta objetiva con estos tratamientos alcanzan el 30-50%.

Para estadios tempranos el interferón sigue siendo la primera elección terapéutica.

El brentuximab vedotin, es una alternativa sistémica, es un anticuerpo monoclonal al igual que el mogalizumab. Se encuentran en estudio bajo protocolos de investigación, pero el primero aparentemente tendría una tasa de remisión global del 60%.

Sospecha clínica en contexto de eritrodermia (compromiso de más del 80% de la superficie corporal, T4), adenomegalias y células de Sezary en sangre periférica.

> Concepto vigente: uso de terapias multimodales dirigidas a la piel asociadas a terapias sistémicas en tándem rotativas (con agentes biológicos nuevos e inmunomoduladores). Quimioterapias citotóxicas únicamente para un contexto de progresión de la enfermedad o fallo en la respuesta clínica a otro tratamiento instaurado.

Los tratamientos son los mencionados previamente.

La fototerapia es una excelente alternativa para tratar el prurito, habitualmente limitante en estos pacientes. Asimismo, el baño de electrones, que se puede combinar con tratamientos tópicos, IFN o fotoféresis. Más de 30 Gy es efectivo, pero se asocia a toxicidad cutánea significativa o, se puede usar menor dosis en lesiones localizadas. Esto deja la posibilidad de realizar tratamientos más cortos y retratar. 

La fotoféresis es una buena primera opción terapéutica. Se hace 2 días consecutivos cada 2, 3 o 4 semanas. Se puede utilizar sola o combinada a otras terapias. La respuesta global es de un 40% pero los estudios son de pocos pacientes. Requiere de un sistema inmune “intacto”, por lo que se la recomienda utilizarla previo a un tratamiento inmunosupresor.

El vorinostat y la romidepsina son inhibidores de la acetilación de histonas. No existen estudios comparativos entre ambos. Ambos tienen respuestas globales de alrededor del 35%. 

El mogalizumab fue aprobado en el 2018, es un anti-CCR4. Tiene respuesta global del 37% en SS. Es útil en combinación con otros tratamientos inmunomoduladores.

El brentuximab se utiliza en pacientes que tienen >10% de linfocitos CD30+ en las biopsias de piel de pacientes con SS.

El alemtuzumab tiene varios eventos adversos graves (inmunosupresión e infecciones con muerte), se están haciendo protocolos para SS a dosis bajas.

El transplante alogénico de medula ósea es una alternativa en pacientes con buen estado general que no han respondido a primera línea de tratamiento. Puede ser una alternativa curativa.

¿Monoterapia o tratamientos multimodales para SS? Muchos estudios hablan de combinar fotoféresis con tratamientos inmunomoduladores tiene aumento de efectividad con respuesta global cercana al 80%.  El tratamiento multimodal seria la conducta adecuada.

Enz comentó que un paciente con SS en tratamiento con fotoféresis y bexarotene tuvo durante el 2020 infección por COVID en un mal momento de su compromiso cutáneo. Tras la infección evoluciono muy favorablemente de la piel.

> Futuro: viroterapia oncolítica, con vectores virales de sarampión. En estudio, pero aparentemente presenta buena respuesta hasta el momento.

Incluye al linfoma anaplásico de células grandes primario cutáneo (LACGCP) y a la papulosis linfomatoide (PL). Éstos representan aproximadamente el 25% de los linfomas cutáneos primarios, segundos en frecuencia tras la MF y SS.

LACGCP: adultos, hombres (3:1), sobrevida a 10 años del 90%. Tumores eritemato-violáceos de crecimiento rápido, pudiendo ulcerarse, grandes por lo general, en cualquier sitio anatómico. Hasta el 40% de los casos pueden tener regresión espontanea, así como también pueden recurrir. Es frecuente la progresión extracutánea, particularmente a nivel de ganglios linfáticos, ensombreciendo el pronóstico. Asimismo, amerita especial atención aquellos casos de tumores múltiples a nivel de miembros inferiores; ya que suelen presentar compromiso ganglionar.

PL: adultos, excelente pronostico con sobrevida a 10 años del 100%. Alta asociación con otros linfomas, habitualmente con MF. Amerita un seguimiento estrecho. Erupción crónica y recurrente de papulas y nódulos que pueden ulcerarse, a nivel de tronco y miembros. Es muy frecuente la autoinvolución comportándose con episodios de brotes y remisiones.

Es clave evitar el sobretratamiento ya que estas neoplasias tienen muy buen pronóstico. La elección del mismo se basa en la extensión y la cantidad de lesiones. Poca evidencia científica para aquellos casos de recurrencias o con compromiso sistémico.

Para LACGCP:

> Lesión única o lesiones agrupadas: extirpación quirúrgica asociada a radioterapia localizada ó radioterapia localizada únicamente con un margen tanto lateral como en profundidad de 2 cm. Con compromiso ganglionar asociado: radioterapia localizada de piel y ganglios ± brentuximab ó radioterapia localizada de piel y ganglios (1° línea NCCN 2021).

> Lesiones multifocales: brentuximab vedotin como 1° línea (NCCN 2021); como otras opciones se propone asociación de tratamientos sistémicos +/- tratamientos dirigidos a la piel (tópicos o físicos).

Revisión de 10 publicaciones de linfomas cutáneos primarios tratados con brentuximab vedotin: 100% de los pacientes presento respuesta completa en un tiempo medio de 5 semanas; reportes de efectos adversos leves.

Para PL se puede hacer observación sabiendo que la limitante es la presencia de un 2° linfoma asociado.

> Lesiones agrupadas: fototerapia o corticoides tópicos.

> Lesiones extendidas: metotrexato, fototerapia (NCCN 2021), retinoides sistémicos.

Desde hace 30 años el entendimiento de la psoriasis ha evolucionado increíblemente. El los 80´s considerábamos su génesis como un trastorno de la diferenciación epidérmica, por lo que se comenzaron a utilizar drogas inmunosupresoras como el metotrexato. Luego, la atención se posó sobre la inmunología y aquí se comienza a utilizar la ciclosporina, a partir de un estudio suizo en el que se evaluaba pacientes con artritis reumatoidea tratados con ésta droga. En los últimos 20 años apuntamos a estratificar cada caso en particular para ofrecerle un tratamiento dirigido, entendiendo que los linfocitos cutáneos sintetizan un gran número de citoquinas que conforman una red intrincada que dan lugar a distintos cuadros clínicos. Nos encontramos en la era de los tratamientos biológicos. Sin duda han cambiado el curso de la psoriasis, pero como todo tratamiento tienen sus limitaciones. Son muy caros, no son efectivos en todos los tipos de psoriasis, su efecto va disminuyendo con el tiempo, por supuesto tienen sus efectos adversos, etc.

En el Reino Unido, los tratamientos biológicos son aprobados por el servicio nacional de salud con estrictos controles. Los equipos tratantes dosan los niveles de las distintas drogas biológicas al mes de iniciado el tratamiento ya que se vio que aquellos pacientes que no alcanzan cierto rango deseado de concentración de la misma en suero, son candidatos a suspender el biológico y rotar el tratamiento por otro. Lo hacen como estrategia para ahorrar recursos sabiendo que dichos pacientes son más propensos a los fallos primarios por un biológico. Barker comento que lo llevaron a cabo para adalimumab puntualmente. 

Es imposible no mencionar la pandemia de COVID en relación a estos pacientes. Barker llevo a cabo registros acerca del seguimiento de pacientes con psoriasis tratados con biológicos, por lo que, a futuro tendremos éstos resultados. En relación con la vacuna para COVID, se desconoce que tanto efecto protector va a tener en este grupo de pacientes y que tan segura es. Si bien hay que ser cauto con las recomendaciones, él la está recomendando para sus pacientes.

Barker estima que en los próximos 10 años van a surgir distintas opciones tópicas y se va a extender el uso de biomarcadores en la práctica clínica, a fin de categorizar los pacientes y ofrecerle un tratamiento dirigido “a medida”.

Propone métodos diagnósticos para poder caracterizar más fácilmente distintos desafíos diagnósticos de la practica clinica: lepra indeterminada sin alteración de la sensibilidad, diagnóstico diferencial entre reacción reversa y recidiva en pacientes paucibacilares, diagnóstico diferencial entre reacción reversa y recidiva en pacientes multibacilares, formas neurales puras, parálisis neural silenciosa y diagnostico precoz tanto de pacientes multi como paucibacilar en áreas endémicas. 

> Herramientas diagnosticas:

Clínica LA MAS IMPORTANTE (sensibilidad térmica, compromiso motor);

• Laboratorio: Baciloscopía (especialmente importante en pacientes multibacilares).

• Histopatología (diagnóstico diferencial de recidiva o patrón reaccional en MB).

• Prueba de histamina (diagnostico diferencial de formas indeterminadas, útil en pacientes pediátricos para distinguirla de eccematides acromiantes observadas en la DA).

• Electromiograma: hasta un 40% de los pacientes que aún no presentan manifestaciones clínicas de neuritis presentan de antemano compromiso por EMG; dd con otras patologías que dan neuropatías; la contra es que no da cambios patognomónicos.

• Ecografía neural: útil para evaluar engrosamiento, especialmente en casos donde hay que descomprimir y para realizar biopsias dirigidas.

• Serología: se dosan anticuerpos anti-lepra. Cuando más concentración de Ac tenga el paciente se infiere una gran respuesta humoral y, por lo tanto, se interpreta un paciente multibacilar. Útil para seguimiento de pacientes que viven en áreas endémicas. Una serología + no implica que el paciente este enfermo, sino que tuvo contacto con el bacilo M. leprae y, por lo tanto, amerita un seguimiento cercano. La detección se hace por método de ELISA, con un 98% de especificidad. Poco valioso para los pacientes paucibacilares.

• PCR de M. leprae: detecta el bacilo vivo o viables, útil para las formas neurales, indeterminadas, para diferenciar fenómenos reaccionales de reinfección (puede ser otro tipo de bacilo) o recidiva (mismo bacilo) y para pacientes paucibacilares.

-Tipo convencional: amplifica tanto bacilos vivos como muertos.

-Tipo cuantitativa en tiempo real.

-Transcriptasa reversa: +; significa bacilo vivo (recidiva y no reacción).

• Biopsia de nervio: nervio sensitivo; raramente sobre nervios motores (mucho riesgo de lesión). Dirigirla con ultrasonografía. Se puede hacer PCR del nervio.

• Estudio del genoma del bacilo: útil para estudios poblacionales, para determinar reinfección de recaída. En estudio la posibilidad de desarrollar una vacuna.