Importância

Os benefícios e malefícios da adição de antagonistas muscarínicos de ação prolongada (LAMA) aos corticosteroides inalados (ICS) e β2 agonistas de ação prolongada (LABAs) para asma moderada a grave permanecem obscuros.

Objetivo

Para sintetizar sistematicamente os resultados e eventos adversos associados à terapia tripla (ICS, LABA e LAMA) versus terapia dupla (ICS mais LABA) em crianças e adultos com asma persistente não controlada.

Fonte de dados

Bases de dados MEDLINE, Embase, CENTRAL, ICTRP, FDA e EMA de novembro de 2017 a 8 de dezembro de 2020, sem restrição de idioma.

Seleção de estudos

Dois investigadores selecionaram independentemente ensaios clínicos randomizados (RCTs) comparando terapia tripla versus terapia dupla em pacientes com asma moderada a grave.

Extração e síntese de dados

Dois revisores extraíram independentemente os dados e avaliaram o risco de viés. Metanálises de efeitos aleatórios foram utilizadas, incluindo dados de exacerbação no nível do paciente individual. A abordagem GRADE (classificação de recomendações, avaliação, desenvolvimento e avaliação) foi usada para avaliar a certeza (qualidade) das evidências.

Principais medidas

Exacerbações graves, controle da asma (medido usando o Questionário de Controle da Asma [ACQ-7], uma lista de 7 itens com cada item variando de 0 [totalmente controlado] a 6 [gravemente não controlado]; diferença significativa mínima, 0, 5), qualidade de vida (medido com a ferramenta Qualidade de Vida Relacionada à Asma [AQLQ]; faixa de pontuação, 1 [deterioração grave] a 7 [sem deterioração]; diferença mínima importante, 0,5), mortalidade e eventos adversos.

Resultados

Vinte ensaios clínicos randomizados usando 3 tipos de LAMA foram incluídos, inscrevendo 11.894 crianças e adultos (idade média, 52 anos [variação, 9-71 anos]; 57,7% mulheres).

Evidências de alta certeza mostraram que a terapia tripla versus terapia dupla foi significativamente associada a um risco reduzido de exacerbações graves (9 ensaios [9.932 pacientes]; 22,7% vs 27,4%; razão de risco, 0, 83 [IC 95%, 0,77 a 0,90] ) e uma melhora no controle da asma (14 ensaios [11.230 pacientes]; diferença média padronizada [SMD], −0,06 [IC de 95%, −0,10 a −0,02]; diferença média na escala ACQ-7, −0,04 [95% CI, - 0,07 a −0,01]).

Não houve diferença significativa na qualidade de vida relacionada à asma (7 ensaios [5.247 pacientes]; SMD, 0,05 [IC de 95%, −0,03 a 0,13]; diferença média na pontuação AQLQ, 0, 05 [IC de 95%, −0,03 a 0,13]; evidência de certeza moderada) ou mortalidade (17 ensaios [11.595 pacientes]; 0,12% vs 0,12%; razão de risco, 0, 96 [IC de 95%, 0,33 a 2,75]; evidência de alta certeza) entre duplo e triplo terapia.

A terapia tripla foi significativamente associada com aumento da boca seca e disfonia (10 ensaios [7395 pacientes]; 3,0% vs 1,8%; razão de risco, 1,65 [IC 95%, 1,14 a 2,38]; evidência de alta certeza), mas relacionada ao tratamento e eventos adversos graves não foram significativamente diferentes entre os grupos (evidência de certeza moderada).

Figura 1: A exacerbação grave da asma foi definida pela necessidade de esteróides sistêmicos por ≥3 dias, hospitalização, admissão em terapia intensiva ou intubação ou visitas ao pronto-socorro. A terapia tripla indica corticosteroides inalados (ICS), β2 agonistas de longa ação (LABA) e antagonistas muscarínicos de longa ação (LAMA), e a terapia dupla indica ICS com um LABA. A taxa de risco (0,84 [IC 95%, 0,77-0,92]) foi calculada a partir do modelo de regressão de Cox com fragilidade compartilhada por estudo. Estatísticas resumidas por paciente no tempo de observação: média (DP), 37,8 (16,5) semanas; mediana, 46,4 semanas (intervalo, 0,2-52 semanas [intervalo interquartil [IQR], 35,3-52,0 semanas, calculado sob a suposição de que IQR = 1,35 × DP).

Discussão

Nesta revisão sistemática e meta-análise de 20 ensaios clínicos randomizados que incluíram 11.894 crianças (de 6 a 18 anos) e adultos com asma moderada a grave não controlada, a terapia tripla em comparação com a terapia dupla foi significativamente associada a menos exacerbações graves e melhorias modestas no controle da asma sem diferenças significativas na qualidade de vida ou mortalidade. Nenhuma diferença significativa foi observada em eventos adversos graves ou relacionados ao tratamento.

Esses achados são consistentes com várias linhas de evidência que apoiam os efeitos protetores antimuscarínicos contra as exacerbações. Em estudos pré-clínicos e clínicos, os antimuscarínicos de curta ação melhoraram a broncodilatação das vias aéreas e foram associados a um menor risco de hospitalização durante asma aguda e LAMAs protegidos por broncoprovocação.

Isso também é consistente com os resultados do estudo que mostram que não há diferenças de subgrupo em 3 tipos de LAMA em associação com exacerbações que suportam um efeito de classe. Na prática clínica, os LAMAs podem ter benefícios adicionais, além de reduzir as exacerbações.

As propriedades broncodilatadoras complementares de um LABA a um LABA permitem seu uso em pacientes que desenvolveram taquifilaxia para LABAs ou em pacientes limitados pelos efeitos adversos dos LABAs, como a taquicardia. Em comparação com as terapias biológicas, os LAMAs podem ser favoráveis ​​em termos de independência do fenótipo inflamatório, custo e outros fatores contextuais.

Nesta revisão sistemática e meta-análise, a terapia tripla foi associada a benefícios estatisticamente significativos, mas potencialmente sem importância nos sintomas de asma, e não houve diferenças significativas entre a terapia tripla e a terapia dupla com relação à qualidade de vida relacionada. As alterações no VEF1 também foram pequenas, mas o significado clínico dessas alterações é difícil de qualificar sem os limites de diferença mínima importante estabelecidos em pacientes com doença moderada a grave e recebendo tratamento com mais de uma classe de broncodilatador.

A dissociação entre as taxas de controle da asma e as exacerbações é consistente com os achados de estudos anteriores em asma grave. Por exemplo, vários ensaios com terapias biológicas encontraram uma redução clinicamente importante nas exacerbações graves com melhorias nos sintomas da asma abaixo da diferença minimamente importante. Esses achados podem refletir uma fisiopatologia diferente entre as exacerbações e o controle dos sintomas.

Mais geralmente, os resultados desta meta-análise para asma são semelhantes aos da doença pulmonar obstrutiva crônica, mostrando uma direção e magnitude comparáveis ​​de associação em exacerbações, qualidade de vida, VEF1 e eventos adversos com a doença. Terapia tripla (CSI, LABA e LAMA) versus terapia dupla (CSI mais LABA).