A síndrome inflamatória multissistêmica em crianças (MIS-C) é uma nova doença inflamatória que surgiu em todo o mundo entre abril e maio de 2020.^1-5 É caracterizada por febre e uma ampla gama de sinais e sintomas e frequentemente se apresenta com choque, e uma morbidade importante associada ao MIS-C é a lesão cardíaca com disfunção cardíaca e, ocasionalmente, aneurismas.^6,7

MIS-C foi temporariamente associado à infecção por síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) e parece estar relacionado a uma resposta imune desregulada a esta infecção que ocorre principalmente em crianças.⁸

Questões críticas e desafios surgiram desde os primeiros relatórios descritivos do MIS-C.

1. Primeiro, não se sabe se a “ponta do iceberg” ⁹ e se os casos admitidos até o momento representam uma fração pequena, mas grave de um fenótipo semelhante que foi observado no ambiente ambulatorial.

2. Em segundo, os médicos enfrentam dificuldade em discriminar os pacientes com MIS-C que requerem encaminhamento para avaliação cardíaca do grande número de crianças que se apresentam para atendimento médico na atenção primária e outros ambientes ambulatoriais devido à febre.

Ampliando ainda mais o desafio, os pacientes com MIS-C pode apresentar ou não o choque e com e sem características que se sobrepõem à doença de Kawasaki (KD) e à síndrome do choque tóxico. Nem a presença de choque nem as características de KD foram úteis na previsão de complicações cardíacas, incluindo aneurismas, inflamação cardíaca e disfunção mecânica.^5,7,9

Além disso, com a expansão da telemedicina, o horário limitado e a capacidade dos consultórios dos pediatras e a relutância da família em buscar visitas aos consultórios e departamentos de emergência, os pediatras costumam avaliar os pacientes remotamente com tratamento para fraturas de outros serviços de atendimento de urgência ou telemedicina.

Em reconhecimento a esses desafios, os autores analisaram os registros ambulatoriais para determinar se as apresentações clínicas dos pacientes admitidos e tratados pelo MIS-C eram semelhantes ou distinguíveis de outros pacientes febris no serviço ambulatorial.

Dada a ampla natureza de alguns guias para diagnóstico de MIS-C, a intenção dos autores era procurar "bandeiras vermelhas" para indicar a necessidade de requerer encaminhamento e avaliação adicional.

Os autores revisaram retrospectivamente os registros médicos de pacientes com MIS-C que se apresentaram a um hospital terciário durante o pico de casos de MIS-C e todos os encontros de consultas médicas em pacientes febris em um subconjunto de clínicas pediátricas de atenção primária afiliadas. Durante o mesmo período, a equipe do estudo revisou cada encontro de pacientes que preencheram os critérios de inclusão relacionados ao episódio febril de interesse.

Para construir a coorte MIS-C, eles revisaram os registros dos pacientes relatados pela instituição dos autores como possível MIS-C ao Departamento de Saúde da Cidade de Nova York de 16 de abril a 10 de junho de 2020.¹

Pacientes com MIS-C foram então definidos como pacientes em tratamento com corticosteroides e imunoglobulina, após consulta a reumatologistas e médicos infectologistas, que determinaram que os casos eram compatíveis com MIS-C.

Identificaram pacientes com EK que foram avaliados pelos mesmos serviços da instituição, que determinaram com base nas diretrizes da American Heart Association de 201710 e por critérios clínicos, que apresentavam sintomas compatíveis apenas com DK, esses casos foram excluídos da maioria das análises.

A análise se concentra nos sintomas relatados na apresentação para pacientes MIS-C e, embora os registros ambulatoriais não estivessem disponíveis para os casos MIS-C, informações relevantes da documentação do pronto-socorro foram revisadas e usadas.

A coorte ambulatorial febril foi construída usando uma lista completa de todas as visitas ambulatoriais agudas às clínicas de atenção primária afiliadas ao hospital participante durante o mesmo período. Os pacientes foram incluídos se tivessem sido trazidos para avaliação de uma doença febril.

Como não havia bebês com MIS-C, pacientes com menos de 12 meses de idade foram excluídos. Um subconjunto de pacientes ambulatoriais febris também foram avaliados após a visita clínica do departamento de emergência para a mesma condição febril. Esses encontros foram incluídos como parte do grupo maior de pacientes ambulatoriais febris e como um subconjunto separado ("grupo ED") para algumas análises.

Três crianças no grupo de pacientes ambulatoriais febris tiveram mais de 1 episódio febril durante o período do estudo, com períodos documentados de bem-estar entre eles, para facilitar a interpretação, apenas o episódio febril final foi incluído na análise principal.

Todos os encontros revisados ​​incluíram dados demográficos, sintomatologia relatada durante o curso de sua doença até o momento da apresentação, achados de exames, resultados de testes laboratoriais básicos, suspeita ou confirmação de exposição ao SARS-CoV-2 e o diagnóstico documentado final.

As variáveis ​​clínicas históricas que não foram documentadas como presentes pelos provedores foram consideradas negativas. Para fins de análise, o episódio febril de cada paciente foi representado como um encontro clínico. Para pacientes com vários encontros para a mesma doença, cada visita foi revisada e todas as informações do último encontro foram incluídas nos sintomas do paciente.

Os dados objetivos, incluindo sinais vitais e resultados de testes laboratoriais, foram capturados como medidas repetidas se houvesse vários encontros/ testes com pacientes ambulatoriais ou na sala de emergência.

Febre foi definida como uma temperatura ≥38 C. A temperatura máxima relatada baseou-se no relato dos pais. Se o histórico médico de um paciente documentou febre relatada, mas não documentou uma temperatura medida, ou a única temperatura medida foi <38 C, o paciente foi considerado febril pela análise de dados, mas seu registro de pico de febre foi registrado como 'subjetivo'.

> Análise estatística

As variáveis ​​clínicas e demográficas foram descritas por meio de estatísticas resumidas e comparadas por meio de análises univariadas entre pacientes febris ambulatoriais, febris ambulatoriais encaminhados para ED e pacientes com MIS-C. Para comparações de grau de temperatura e duração, o teste t de Student foi realizado com análise de falsa descoberta usando o procedimento de escalonamento linear de 2 estágios de Benjamini, Krieger e Yekutieli, com Q = 1%. Cada linha foi analisada individualmente.

Para comparações de temperatura para duração e grau, curvas polinomiais de segunda ordem foram ajustadas aos pontos de dados de todos os pacientes ambulatoriais e pacientes encaminhados para ED, e as bandas de IC de 95% foram plotadas para todos os pacientes com MIS-C. Para as características do paciente associadas ao MIS-C, níveis de significância ≤ 0,1 foram testados em regressão logística usando um procedimento progressivo.

As características dos pacientes com níveis de significância <0,05 nas análises multivariadas foram mantidas nos modelos finais. Os modelos foram testados para fatores de confusão e modificação de efeito. Nas análises de sensibilidade, eles repetiram as análises, incluindo os 3 pacientes com mais de 1 episódio febril, e reuniram os DSs para reincidentes.

Para as variáveis ​​colineares, o R² ajustado foi usado para determinar a inclusão das variáveis. Para os ORs, foi realizado um modelo de regressão logística não parcimonioso e sem etapas utilizando todas as variáveis. A análise estatística foi realizada usando STATA versão 16 (StataCorp LLC) e figuras/ estatísticas adicionais usando PRISM 8.3 (GraphPad Software).

O estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional da Columbia University Irving Medical Center. Foi fornecida uma renúncia ao consentimento informado.

Identificaram 59 pacientes que atendiam aos critérios de notificação do Departamento de Saúde da Cidade de Nova York para um possível MIS-C¹¹ que foram admitidos na instituição dos autores durante o período do estudo.

Destes, 44 pacientes foram diagnosticados e tratados para MIS-C; 7 preencheram os critérios apenas para KD e foram excluídos. No total, 181 pacientes controle com 184 episódios febris separados foram identificados. Dos pacientes atendidos inicialmente no ambulatório, 23 pacientes também foram atendidos no pronto-socorro.

Os pacientes com MIS-C eram geralmente mais velhos do que os pacientes com outras doenças febris e KD, com uma idade mediana de 8,2 anos (IQR 5,3-13 anos) vs 3,5 anos (IQR 1,4-6, 9 anos) vs 2,4 anos (1,3-3,9 anos, p <0,001), consistente com relatórios anteriores.^1-5.7,11

Não houve diferenças significativas entre os grupos de pacientes ambulatoriais MIS-C e febris em relação ao sexo, raça ou etnia. Mais de 50% dos pacientes em ambos os grupos foram identificados como hispânicos, compatível com a população atendida na instituição.

> Complexo clínico e sintomático de pacientes com MIS-C vs controles febris

Os pacientes admitidos e tratados para MIS-C tinham níveis mais elevados da associação SARS-CoV-2 (contato relatado e confirmado por laboratório), temperaturas máximas relatadas significativamente mais altas (40⁰C vs 38,9⁰C, P <0,001) e febre total relatada de maior duração no momento da consulta médica (5 dias vs. 2 dias, P <0,001) do que outros pacientes ambulatoriais febris. Além disso, 42 pacientes ambulatoriais de controle febril, e um que foi encaminhado ao ED, tiveram uma febre que havia curado antes de receberem atenção médica.

Nenhum dos pacientes do grupo MIS-C apresentou febre que desapareceu antes do tratamento, incluindo um paciente que só foi reconhecido como MIS-C 15 dias após sua hospitalização e apresentou febre persistente durante todo esse período.

Os pacientes que necessitaram de hospitalização e tratamento para MIS-C tiveram uma temperatura mais alta em todos os momentos em comparação com pacientes ambulatoriais febris. Quando comparados por idade e local de apresentação (somente pacientes com DE e MIS-C), a descoberta de que os pacientes com MIS-C tinham temperaturas significativamente mais altas em comparação com outras crianças febris persistiu.

Uma correlação sintomática de todas as variáveis ​​e uma regressão multivariada foram realizadas para ver correlações e sintomas significativos. A resolução da febre e da presença de congestão respiratória mostrou uma tendência de correlação negativa modesta com a ausência de MIS-C que requer tratamento devido à evidência de possível lesão cardíaca. A presença de dor abdominal, vômitos, irritação da mucosa, dor ou rigidez cervical e erupção cutânea foram associados a uma correlação significativa (P <0,05) com MIS-C que requer tratamento.

> Comparação das características laboratoriais e ecocardiográficas

Dos 181 pacientes ambulatoriais com febre, a maioria foi vista como visitas de telessaúde, que não incluíram exames laboratoriais; somente os pacientes encaminhados para o pronto-socorro e, em casos raros, os pacientes atendidos pessoalmente em um ambulatório tiveram exames de sangue ou urina realizados. Portanto, eles apenas compararam os resultados dos testes de laboratório para o grupo ED para MIS-C.

Na apresentação, a coorte MIS-C em comparação com pacientes febris em ED demonstrou linfopenia profunda (contagens absolutas de linfócitos de 900 células/mL, 490-1700 vs 2860, 1900-5400, respectivamente; P <0,001) e maior porcentagem de neutrófilos (80,5 %, 71,6-85,7 vs 40,1%, 19-60, respectivamente; P <0,001).

Pacientes com MIS-C que requerem admissão e tratamento também tendem a ter contagens de plaquetas mais baixas (179.000/mL, 130.000 - 243.000 vs 224.000/mL, 195.000-308.000; P <0,05) do que outros pacientes febris.

Finalmente, os pacientes com MIS-C demonstraram concentrações séricas marcadamente mais altas de proteína C reativa (164 mg/L, 52-250) e níveis de peptídeo natriurético cerebral N-terminal (ntBNP) (6700 pg/mL, 2509-25 550). Estes foram estatisticamente maiores do que aqueles observados em pacientes ambulatoriais febris (4 mg/L, IQR <1-14,8 e 98, IQR 65-194; P <0,001 para ambos); no entanto, esses testes foram realizados em apenas 14 e 9 pacientes ambulatoriais, respectivamente.

Os pacientes com KD apresentaram maior valor absoluto de contagens de linfócitos e ntBNPs mais baixos do que os pacientes com MIS-C, mas compostos por um número muito pequeno de pacientes.

A maioria dos pacientes tratados com MIS-C apresentou alguma evidência de disfunção de órgão-alvo na forma de choque e/ou evidência ecocardiográfica de comprometimento ou disfunção cardíaca.

Os autores encontraram uma diferença clara na apresentação dos sintomas e achados de testes laboratoriais básicos em pacientes diagnosticados e tratados para MIS-C em comparação com pacientes ambulatoriais febris que receberam outros diagnósticos.

As consequências de um diagnóstico perdido de MIS-C ainda não são conhecidas, mas em várias séries de pacientes (com o número total de pacientes descritos até o momento <1000), a incidência de dano cardíaco na forma de um aneurisma é pequena, mas presente (aproximadamente 8% - 10%), e poucos pacientes morreram.^2,3,5,7,11

Ao mesmo tempo, existe o risco de superdiagnóstico e tratamento excessivo de pacientes com suspeita de MIS-C. Relatórios não publicados sugerem que pacientes com outras condições graves, incluindo neoplasias, foram tratados com corticosteroides e imunoglobulina intravenosa para suspeita de MIS-C antes de um diagnóstico correto.

Embora os pacientes em choque sejam claramente diferentes daqueles com febre baixa, a MIS-C teve que ser descartada na maioria das crianças que procuram atendimento devido à febre.

A questão de quando encaminhar pacientes para avaliação laboratorial e cardíaca surgiu em provedores ambulatoriais. O estudo mostra algumas "bandeiras vermelhas" úteis. Por exemplo, um paciente idoso com febre alta prolongada, erupção cutânea, dor abdominal intensa e dor ou rigidez no pescoço, com uma história de suspeita de exposição ao SARS-CoV-2, deve ser encaminhado. Um paciente mais jovem com febre baixa e congestão respiratória alta deve ter acompanhamento, mas nenhuma avaliação adicional.

A dificuldade de identificar claramente o MIS-C em um ambiente clínico se estende à dificuldade de estudar e compreender a doença em um ambiente de pesquisa. Esta questão foi levantada por Rowley, que observou que a "definição de caso muito ampla para MIS-C é preocupante porque incluir crianças que têm outras condições distorcerá os resultados e obscurecerá as conclusões precisas." ¹²

Portanto, eles definiram a coorte MIS-C para o estudo como pacientes que receberam tratamento não apenas após atender aos critérios sugeridos para MIS-C, mas também tendo evidências de possível envolvimento cardíaco devido a disfunção cardíaca na ecocardiografia, anormalidades coronárias ou ntBNP sustentado, progressivo ou acentuadamente elevado.

Foi relatado que ntBNP elevado está associado a disfunção cardíaca ou choque cardiogênico no contexto de MIS-C.^13,14 No entanto, deve-se observar nesta coorte que os 44 pacientes da coorte MIS-C que foram tratados tinham ntBNP anormal e apenas 56% tinham função anormal no ecocardiograma e 5% tinham anormalidades coronárias. Isso enfatiza a natureza inespecífica do ntBNP como um marcador de disfunção cardíaca, mas sugere que ele pode ter um papel na solicitação de uma avaliação cardíaca para suspeitar de MIS-C.

O estudo tem limitações importantes. Talvez seja importante notar que os casos de MIS-C foram inicialmente observados no ED, enquanto a maioria dos controles foram vistos em consultas ambulatoriais de telessaúde.

Ainda que isto apresente alguns desafios para a interpretação, 4 pontos são de especial importância:

1. O registro de ambos os grupos era de encontro inicial com o sistema de saúde, e portanto, tinham um históricos completo que potencialmente proporcionava efetivamente a mesma informação para ambos os grupos

2. À luz das limitações introduzidas pela pandemia, as visitas ambulatoriais de telessaúde substituíram as visitas de atendimento de urgência pessoalmente. Pacientes MIS-C e pacientes ambulatoriais febris tinham distribuição semelhante de sexo, raça e etnia, foram retirados da área de referência do hospital e durante o mesmo período de tempo.

3. Os dados laboratoriais dos pacientes febris ambulatoriais são limitados.

4. Os dados sobre a história da doença atual e as exposições são limitadas a uma revisão retrospectiva.

Esses dados foram provavelmente mais fortes naqueles hospitalizados por MIS-C. Não houve acompanhamento formal de crianças febris. No entanto, nenhum dos pacientes de controle foi posteriormente admitido no sistema com um diagnóstico de MIS-C.

Os sintomas em um determinado momento podem não ser relatados em estudos retrospectivos. No entanto, a dor abdominal associada ao MIS-C é tipicamente severa e sugestiva de irritação peritoneal, com defesa quase sempre está presente.

A erupção nesses pacientes, por outro lado, é geralmente polimórfica, às vezes evanescente, muitas vezes difusa com predomínio do tronco, com lesões maculares eritematosas e clareadoras. Da mesma forma, algumas características laboratoriais observadas na apresentação inicial do MIS-C não são estáticas. Embora as contagens de plaquetas diminuam durante a apresentação inicial, elas tendem a aumentar dramaticamente (2 a 3 vezes a faixa normal) em pacientes em momentos posteriores.

Embora KD e MIS-C possam ter características sobrepostas,^9,15,16 para o estudo, eles excluíram pacientes com KD reconhecível e sem características estendidas como visto em MIS-C de comparações formais. Os achados em pacientes com KD foram incluídos para fornecer aos leitores uma visão abrangente dos dados.

Os dados sugerem que as crianças que necessitarão de intervenção para MIS-C são clinicamente distinguíveis de outras crianças febris e que se pode procurar sinais de alerta e identificar os pacientes que necessitarão de avaliação adicional. Outros estudos de longo prazo com crianças expostas ao SARS-COV-2 são necessários para esclarecer se existe um espectro de fenótipos MIS-C que também podem estar associados a lesão cardíaca de longo prazo ou sequelas cardíacas.

O presente estudo tenta determinar os fatores que distinguem pacientes pediátricos febris que necessitarão de intervenções para MIS-C.

Os autores ressaltam que os pacientes com diagnóstico final de MIS-C apresentaram temperaturas médias mais elevadas, maior frequência de dor abdominal e cervical, conjuntivite, irritação da mucosa oral, erupção cutânea em extremidades e erupção cutânea generalizada.

Eles também tinham uma contagem total de linfócitos e plaquetas mais baixa e concentrações mais altas de proteína C reativa. É importante destacar que mais estudos serão necessários em diferentes cenários para poder generalizar esses achados.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Alejandra Coarasa