Actualmente, aunque sigue habiendo mucha controversia con respecto a la morbilidad perinatal, la evidencia ha demostrado menos síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO) y tasas de nacidos vivos (LBR) comparables en la transferencia de embriones congelados (FET) en comparación con la transferencia fresca, que ha dio lugar a un mayor uso de ciclos congelados.

Sin embargo, aunque en varios países europeos, FET representó aproximadamente el 40% de todos los ciclos de transferencia en 2015, la tasa de embarazo por descongelación varió del 19,3% al 46,0%, y todavía hay mucho margen de mejora según un informe oficial que contiene datos de 38 países participantes.

En el presente estudio, analizamos la LBR en una población de 10.069 mujeres infértiles con endometrio adecuado (≥7 mm cuando se inició la progesterona) que estaban siendo sometidas a su primera TFE con THS. Para superar el sesgo metodológico, se tuvieron en cuenta y se ajustaron 12 factores de confusión importantes en nuestros análisis. Además, también se exploraron el grosor de la EM (EMT) y otros resultados del embarazo, como la implantación, la tasa de embarazo químico, la tasa de embarazo clínico, el aborto espontáneo, el embarazo en curso, el peso al nacer y el parto prematuro (PTB).

Investigar los efectos del citrato de sildenafil (SC) en las tasas de nacidos vivos (LBR) durante las mujeres que se someten a sus primeras transferencias de embriones congelados (FET) con terapia de reemplazo hormonal (TRH).

Este estudio de cohorte retrospectivo incluyó un total de 10.069 mujeres infértiles con un grosor endometrial adecuado (≥7 mm cuando se inició la progesterona) en su primer ciclo de TFE con terapia de reemplazo hormonal. Las mujeres recibieron SC vaginal o ningún adyuvante durante su primer ciclo de transferencia, según la preferencia del paciente o del médico.

En el grupo de sildenafil, 1098 mujeres se sometieron a TRH FET con uso vaginal adyuvante de SC, y se incluyeron 8971 mujeres como controles. La medida de resultado primaria fue LBR, definida como la probabilidad de nacimiento vivo por ciclo de transferencia.

También se registraron el grosor del endometrio (EMT), la implantación, el embarazo químico, el embarazo clínico, el aborto espontáneo, el embarazo en curso, el peso al nacer y el parto prematuro (PTB).

Las características basales fueron comparables entre los dos grupos. En el análisis crudo, el LBR no ajustado fue significativamente mayor en el grupo SC vaginal (scHRT-FET) que en el grupo de control (HRT-FET) (40,3% vs 36,1%).

Después del ajuste de 12 factores de confusión relacionados con el embarazo, el análisis de regresión logística mostró que el LBR permaneció significativamente más alto en el grupo de scHRT-FET que en el grupo de HRT-FET (razón de posibilidades ajustada [aOR] 1,31, intervalo de confianza [IC] del 95%) 1,14-1,49).

Además, después del ajuste, la tasa de embarazo en curso fue significativamente más alta (ORa 1,29, IC del 95% 1,13-1,47), y la tasa de aborto espontáneo fue significativamente menor (ORa 0,58, IC del 95% 0,43-0,77), en el scHRT -Grupo FET en comparación con el grupo HRT-FET.

El uso vaginal adyuvante de SC no aumentó el grosor del endometrio y no tuvo un efecto significativo sobre el peso al nacer o el parto prematuro.

Los resultados de este estudio indicaron que el uso vaginal adyuvante de sildenafil mejoró significativamente las tasas de nacidos vivos (LBR) en comparación con ningún adyuvante en el primer ciclo de FET con un programa de TRH en toda la población de mujeres infértiles con endometrio adecuado. Además, el uso adyuvante de silednafil (SC) aumentó significativamente la tasa de embarazo en curso y redujo la tasa de aborto espontáneo, especialmente la tasa de pérdida temprana del embarazo, lo que podría atribuirse a los efectos paliativos del suministro de sangre endometrial y la receptividad. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en el grosor del endometrio y no se mostraron diferencias significativas en el peso al nacer o el parto prematuro entre los dos grupos.

Como es bien sabido, en comparación con la ET fresca con hormonas suprafisiológicas, los embriones pueden transferirse a un entorno intrauterino más fisiológico en los programas de FET; además, para mejorar el resultado del ciclo durante la preparación del endometrio, se han utilizado empíricamente varias terapias adyuvantes, incluido el sildenafil vaginal.

Aunque se desconocen los mecanismos que subyacen al efecto beneficioso del uso adyuvante de sildenafil vaginal sobre los resultados del embarazo, la mejoría probablemente se deba al efecto vasodilatador del sildenafil en el útero. En estudios murinos, se ha demostrado que el sildenafil mejora el flujo sanguíneo arterial uterino, aumenta el peso al nacer y el peso de la placenta y disminuye la mortalidad fetal en ratas preñadas; otro estudio concluyó que el sildenafil tuvo un efecto significativo sobre el índice de resistencia en la arteria uterina en ratas preeclámpticas y podría mejorar el aumento de peso y aumentar las tasas de supervivencia sin efectos fetotóxicos; y un estudio de Dilworth confirmó y amplió la evidencia de que el sildenafil puede mejorar el crecimiento fetal incluso en modelos de ratón con flujo sanguíneo placentario normal, lo que indica que el sildenafil podría ser útil en poblaciones aún más amplias.

En la investigación clínica, a pesar de la controversia, se encontró que el sildenafil promueve el aumento de peso fetal al aumentar el flujo sanguíneo dentro del lecho úteroplacentario y prolongar el tiempo de embarazo en la RCIU y la preeclampsia. En segundo lugar, en lugar de aumentar el grosor de la ME, el sildenafil puede mejorar la función del trofoblasto y mejorar la receptividad endometrial. Aunque algunos estudios sugirieron que el sildenafil mejoró el grosor de la ME entre pacientes con endometrio delgado.

Otros estudios demostraron que el sildenafil podría prevenir la apoptosis de las células trofoblásticas humanas del primer trimestre expuestas a estrés oxidativo; alterar el fenotipo del trofoblasto y estimular la invasión del trofoblasto humano; 17 y mejorar directamente la receptividad endometrial al afectar los niveles de expresión de la integrina β3 y VEGF en la ventana de implantación murina.

En tercer lugar, todavía se están descubriendo otros mecanismos en relación con el sildenafil; un estudio mostró que el sildenafil podría bloquear la lesión inflamatoria en un modelo de aborto de ratón inducido por LPS, por lo tanto, disminuir la pérdida de embarazos, y otro estudio mostró que el sildenafil podría disminuir la actividad de las células asesinas naturales y podría aumentar las posibilidades de un embarazo exitoso en mujeres con abortos espontáneos recurrentes. Además, un modelo animal demostró que el pretratamiento con sildenafil podría proteger los ovarios del daño inducido por cisplatino en ratas; y Trakakis informaron que el sildenafil podría mejorar la respuesta ovárica y dar como resultado un nacimiento vivo exitoso en una mujer sin respuesta previa al uso exclusivo de gonadotropina como complemento de los protocolos de HOC. Todos estos hallazgos juntos podrían contribuir a la disminución de la tasa de abortos espontáneos y a la elevación continua tasa de embarazo y LBR con la suplementación vaginal de sildenafil.

El uso de tecnologías de reproducción asistida (ART), incluida la FIV, ha contribuido al aumento de las tasas de nacimiento de gemelos en comparación con la concepción natural. En nuestro estudio, las tasas de implantación entre los dos grupos fueron comparables; sin embargo, la proporción de embarazos múltiples durante la etapa de implantación fue mayor en el grupo no SC. Este fenómeno es complicado y todavía no lo entendemos del todo. Estudios anteriores han sugerido que la perturbación receptiva endometrial podría ser un factor de riesgo para embarazos múltiples, especialmente gemelos monocigóticos después de la fertilización in vitro; dado que la mayoría de los embarazos múltiples en este estudio son dicigóticos, especulamos que esto también podría aplicarse al gemelo dicigótico. Aunque investigaciones anteriores mostraron que los embarazos gemelares después de la FIV tienen una mayor probabilidad de supervivencia que los embarazos únicos, en nuestro estudio, las proporciones de embarazos múltiples entre los abortos espontáneos entre los dos grupos no son estadísticamente diferentes.

Además, un estudio reciente sugirió que los perfiles de citocinas periimplantacionales difieren entre los embarazos de fecundación in vitro única y gemelar; Específicamente, se encontró que los niveles séricos maternos de CXCL10 eran significativamente más bajos en la fase de implantación más temprana en las concepciones de gemelos dicigóticos en comparación con las concepciones de un solo hijo. Creemos que, como vasodilatador, el sildenafil podría influir en el microambiente de las citocinas durante la etapa de implantación. Si el sildenafil podría cambiar el perfil de citocinas periimplantacionales es una pregunta interesante, y se necesitan estudios futuros para confirmar aún más la influencia de la CS en el embarazo múltiple durante el período periimplantacional.

Este estudio es un estudio de cohorte retrospectivo, con el sesgo inherente asociado. Con esto en mente, tomamos medidas para minimizar posibles fallas en nuestros datos. Las mayores ventajas de este estudio fueron que se incluyeron 10.069 mujeres que se sometieron a su primera FET de reemplazo hormonal, se ajustaron los posibles factores de confusión relacionados con los resultados reproductivos y se informó la LBR; todos estos esfuerzos faltaban en los estudios existentes. Otra limitación de los estudios previos fue que solo se estudiaron pacientes con ME delgada (<7 mm); los resultados de este estudio podrían sugerir una nueva práctica clínica para mejorar los resultados reproductivos en una población infértil mucho mayor.

En resumen, después del ajuste por factores de confusión relacionados con el embarazo, nuestro gran estudio retrospectivo demostró que el uso vaginal adyuvante de citrato de sildenafil aumentó significativamente la tasa de embarazo en curso y disminuyó la tasa de aborto espontáneo, especialmente la tasa de aborto espontáneo temprano, en el reemplazo hormonal FET, mejorando así significativamente la LBR en comparación con el grupo de control. Esta mejora podría deberse a un mayor suministro de sangre endometrial y receptividad en el grupo de sildenafil.

No se encontraron diferencias significativas en el grosor de la ME, el peso al nacer o el parto prematuro después del uso vaginal adyuvante de sildenafil en la TEF de reemplazo hormonal. Además, los estudios futuros para investigar más a fondo la receptividad endometrial humana después del uso adyuvante de sildenafil y los estudios prospectivos más amplios también son bienvenidos.

El uso vaginal adyuvante de SC en TRH FET se asoció con un LBR más alto y mejores resultados del embarazo en una población infértil con un grosor endometrial adecuado.

El efecto beneficioso de la CS puede deberse no a un aumento de la EMT, sino a mejorar el flujo sanguíneo endometrial y la receptividad, lo que podría merecer la atención de los médicos para mejorar las prácticas generales de FIV.