Introducción

La hipertensión arterial en la mediana edad se asocia con un mayor riesgo de incidencia de demencia. Los estudios sobre la disminución de la presión arterial (PA) en personas mayores, sin embargo, muestran efectos mixtos sobre el riesgo de demencia. La evidencia acumulada sugiere que algunos medicamentos antihipertensivos de acuerdo a las subclases pueden reducir la demencia incidente más allá de su efecto sobre la PA.

Las subclases más consistentemente asociadas con un riesgo reducido de demencia en comparación con otros antihipertensivos son los bloqueadores de los receptores de angiotensina, ciertos bloqueadores de los canales de calcio y los diuréticos.

Los mecanismos subyacentes a estos efectos diferenciales no están claros. Pueden estar relacionados con el sistema renina-angiotensina. En el RAS, la angiotensina II reduce la PA, principalmente a través de la actividad de la angiotensina. receptores tipo 1 (AT1). También activa los receptores AT2 y los receptores AT4 que tienen una serie de efectos asociados (vasodilatación, apoptosis). Hipotéticamente, el RAS también ayuda mantener la función cerebral.

La angiotensina II y IV parecen proteger contra la isquemia, especialmente a través de AT2, preservar la memoria a través de AT4. Además, la enzima convertidora de angiotensina media la degradación de β-amiloide (Aβ) en el cerebro.

Sobre estos efectos, los fármacos que aumentan la actividad mediada por angiotensina II en los receptores AT2 y AT4 (estimulantes de la angiotensina II) pueden proporcionar protección cerebral en comparación con los que disminuyen la actividad en estos receptores (inhibidores de la angiotensina II). Esta hipótesis de la angiotensina está respaldada tanto por estudios experimentales como en humanos. Sin embargo, existe poca evidencia empírica que evalúe la hipótesis en una sola población bien delineada.

Interacción de diferentes tipos de antihipertensivos con el sistema renina-angiotensina: Las tiazidas y los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos (DiCCB) aumentan la renina. Los bloqueadores β (BB) reducen la producción de renina mediada por β1. Las formas de acción prolongada de verapamilo y diltiazem (no DiCCB) no afectan ni reducen la renina. La renina genera angiotensina I (Ang-I), que se convierte en angiotensina II (Ang-II) por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que ejerce efectos fisiológicos al unirse a AT1 o AT2 o puede metabolizarse posteriormente en Ang-IV. que se une a AT4. Los inhibidores de la ECA (IECA) inhiben directamente la actividad de la ECA, inhibiendo así la producción de angiotensina II. Los bloqueadores del receptor 1 de angiotensina (ARB) inhiben la actividad de la angiotensina II directamente en el receptor AT1, pero dejan intacta la producción de angiotensina II.

Hipótesis de la angiotensina: Se informa que la ECA degrada el β-amiloide (Aβ), un componente principal de las placas neuríticas cerebrales asociadas con la enfermedad de Alzheimer. Los IECA pueden inhibir esta degradación, facilitando así la acumulación de placas Aβ. Los ARB inhiben selectivamente la Ang-II en el receptor de angiotensina 1 (AT1) sin inhibir la ECA, lo que permite que la ECA degrade el Aβ. Además, la actividad de Ang-II y Ang-IV se ha asociado con la protección frente a la isquemia mediante la actividad en AT2 y posiblemente en AT4. Además, la actividad de Ang-II y Ang-IV se ha asociado con efectos directos sobre la memoria.

En conjunto, se plantea la hipótesis de que los antihipertensivos que aumentan la actividad en AT2 y AT4 (antihipertensivos estimulantes de Ang-II) tienen mayores efectos protectores del cerebro que los que disminuyen la actividad en los mismos receptores (antihipertensivos inhibidores de Ang-II). Texto azul: antihipertensivos estimulantes de Ang-II; texto en rojo: antihipertensivos inhibidores de Ang-II; recuadros de color azul claro: péptidos de angiotensina; círculos verdes: receptores de angiotensina.

Objetivo

Evaluar si los antihipertensivos estimulantes de la angiotensina II (tiazidas, bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos y bloqueadores del receptor de angiotensina I) conllevan un riesgo menor de demencia incidente en comparación con los antihipertensivos inhibidores de la angiotensina II (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores β y bloqueadores de los canales de calcio no dihidropridinas), de acuerdo con la "hipótesis de la angiotensina".

Métodos

Realizamos análisis de regresión de Cox del incidente de demencia (o la mortalidad como riesgo competitivo) durante 6 a 8 años de seguimiento en una muestra de población de 1.909 personas que viven en la comunidad (54% mujeres) sin demencia, de 70 a 78 años de edad (media 74,5 ± 2,5) años.

Resultados

Después de una mediana de 6,7 años de seguimiento, el estado de demencia estaba disponible para 1.870 (98%) y la mortalidad para 1.904 (> 99%) participantes.

La incidencia de demencia fue del 5,6% (27/480) en los que estimulaban la angiotensina II, el 8,2% (59/721) en los inhibidores de la angiotensina II y el 6,9% (46/669) en los usuarios de los dos tipos antihipertensivo.

Ajustado por factores de riesgo de demencia, incluida la presión arterial y el historial médico, los usuarios de antihipertensivos estimulantes de la angiotensina II tuvieron una tasa de incidencia de demencia un 45% menor (índice de riesgo [HR], 0,55; IC del 95%, 0,34-0,89) sin exceso de mortalidad (HR, 0,86 ; IC del 95%, 0,64-1,16), y los individuos que usaban ambos tipos tenían una tasa de demencia no significativa un 20% menor (HR, 0,80; IC del 95%, 0,53-1,20) sin exceso de mortalidad (HR, 0,97; IC del 95%, 0,76– 1.24), en comparación con los usuarios de antihipertensivos inhibidores de la angiotensina II.

Los resultados fueron consistentes para los subgrupos basados ​​en la diabetes y el historial de accidentes cerebrovasculares, pero pueden ser específicos para personas sin antecedentes de enfermedad cardiovascular.

Conclusiones

• Los usuarios de antihipertensivos estimulantes de la angiotensina II tuvieron tasas de demencia más bajas en comparación con los usuarios de antihipertensivos inhibidores de la angiotensina II, lo que apoya la hipótesis de la angiotensina.
   
• La confusión por indicación debe examinarse más a fondo, aunque los subanálisis sugieren que esto no influyó en los resultados.
   
• Si se replica, la prevención de la demencia podría convertirse en una indicación convincente para las personas mayores que reciben tratamiento antihipertensivo.

Este estudio encontró que las personas que usaban antihipertensivos estimulantes de la angiotensina II tenían tasas de demencia aproximadamente un 40% más bajas en comparación con las que usaban antihipertensivos inhibidores de la angiotensina II.

Esta asociación no se debió a un aumento de la mortalidad y fue independiente de los factores de riesgo cardiovascular y la comorbilidad, pero puede ser específica para los individuos sin ECV.

Aunque probamos una hipótesis preespecificada, este estudio es el primero en evaluar estas asociaciones y es necesaria la replicación para permitir conclusiones definitivas. Si se reproducen, los efectos beneficiosos asociados con los antihipertensivos estimulantes de la angiotensina II podrían tener una gran influencia en la práctica clínica, proporcionando una estrategia de tratamiento que es fácil y económica de implementar a gran escala y podría reducir notablemente el riesgo de demencia a nivel de población.