Manifestações extrapulmonares de infecção pelo vírus sincicial respiratório

A infecção pelo vírus sincicial respiratório (RSV) é a causa mais comum de internação na unidade de terapia intensiva pediátrica (PICU) devido à insuficiência respiratória na infância [1]. Juntamente com o vírus da influenza, o RSV também é a causa mais comum de internações em adultos com distúrbios cardíacos e pulmonares crônicos e insuficiência respiratória aguda [2].

Apresentações extrapulmonares de infecção grave pelo RSV foram destacadas pela primeira vez em um relatório sobre uma epidemia que afeta bebês internados em um hospital infantil em Cleveland (OH, EUA).

Os autores descreveram as características de uma "síndrome de sepse" e observaram apneias em uma proporção significativa de bebês [3]. Os cuidadores precisam estar cientes das manifestações da infecção pelo RSV fora do trato respiratório, pois podem resultar em deteriorações inesperadas de outra forma em seus pacientes.

Para a equipe que cuida do paciente com infecção grave pelo RSV, podem causar problemas de diagnóstico e de manejo. A conscientização dos efeitos das infecções por RSV fora do trato respiratório são particularmente importantes no tratamento de pacientes com comorbidades subjacentes conhecidas [2].

É importante saber quanto de uma disfunção de órgãos é um efeito temporário do RSV ou um sinal de deterioração de uma doença pré-existente do órgão, por exemplo, em bebês com doença cardíaca congênita [4]. Esta revisão sistemática visa resumir evidências sobre efeitos extrapulmonares da infecção por RSV.

Esta revisão sistemática resume os achados de artigos que relatam manifestações de infecção por RSV fora do trato respiratório.

Foram incluídos na análise estudos em pacientes de todas as faixas etárias com infecção por RSV.

Foram excluídos estudos sobre manifestações que não eram específicas do RSV, mas eram efeitos imunológicos inespecíficos de uma infecção viral aguda.

> RSV e o sistema cardiovascular

O primeiro relato de envolvimento clinicamente sintomático do miocárdio durante bronquiolite por RSV foi o de um caso de miocardite intersticial fatal em uma criança em 1972 [6].

Outros relatos iniciais incluem também o desenvolvimento de um bloqueio cardíaco de segundo grau durante a doença. Posteriormente, apareceu um relato de uma taquicardia atrial multifocal associada ao RSV, um fenômeno que foi novamente relatado em uma série posterior de pacientes com taquicardias atriais associadas ao RSV [7,8].

Outras formas de taquicardias supraventriculares também foram relatadas durante a infecção por RSV; pareciam ocorrer em pacientes com corações estruturalmente normais e não estavam associadas à hipóxia ou à terapia beta-agonista [8,9]. Arritmias com risco de vida também foram relatadas. A vibração atrial foi associada com choque cardiogênico em um paciente. Este paciente previamente saudável também tinha longos episódios de taquicardia ventricular, incluindo torsades de pointes. Fibrilação ventricular desenvolvida após uma tentativa de estimulação excessiva [10].

Outro caso de taquicardia ventricular precisando de cardioversão foi relatado posteriormente [11]. Outra complicação com risco de vida pode ser a evolução do tamponamento cardíaco, evoluindo de efusão pericárdica [10,12].

O comprometimento cardiovascular na forma de hipotensão sem arritmias cardíacas também foi descrito e tem sido associado a evidências de danos do miocárdio, como indicado por níveis elevados de troponina cardíaca I e T. Características de choque foram descritas pela primeira vez em sete bebês em um estudo observacional em 218 bebês internados em um hospital infantil [3]. Níveis elevados de troponina cardíaca foram encontrados em 35 a 54% dos bebês com infecção por RSV ventilados em PICUs [13,14].

Níveis elevados de troponina cardíaca I também foram encontrados em crianças com infecção por RSV que não necessitam de ventilação mecânica [15]. O grau de apoio cardiovascular descrito variou desde a administração de bolus fluidos [14] até o suporte inotrópico [13,16].

> Manifestações do RSV no sistema nervoso central

Sinais neurológicos agudos e sintomas como apneias centrais, convulsões, letargia, dificuldades de alimentação ou deglutição, anormalidades de tom ou estrabismo, anormalidades do fluido cefalorraquidiano (CSF) ou eletroencefalograma foram encontrados em 39% (n = 121) dos pacientes positivos para RSV em uma PICU [19].

Em uma população de pacientes positivos para RSV internados na ala pediátrica geral – ou seja, com doença mais leve e excluindo pacientes com convulsões febris simples – complicações neurológicas – foram encontradas em 1,2% dos pacientes (n = 964) [20]. Olhando para a ocorrência de convulsões como manifestação de uma encefalopatia, outro grupo encontrou uma incidência de convulsões de 1,8% (n = 487) em pacientes com bronquiolite por RSV internados em um centro de referência pediátrico terciário [21].

O RSV foi detectado por RT-PCR no CSF de um bebê de quatro meses com apatia e o que parecia ser uma convulsão febril [22]. Anormalidades do CSF foram encontradas em um estudo em 12 dos 30 pacientes de RSV que tiveram uma punção lombar [19]. Outros estudos encontraram anticorpos específicos para RSV no CSF de pacientes com bronquiolite por RSV [23,24].

• Apneias centrais

Apneias definidas como parada respiratória por mais de 20 segundos e/ou bradicardia com cianose ou dessaturação associada ou oxigênio abaixo de 90% foram encontradas em 16 a 21% das crianças internadas no hospital com infecção por RSV [25]. O fator de risco mais importante associado às apneias foi a idade inferior a dois meses.

As apneias na admissão aumentaram o risco de apneias recorrentes, e essas crianças apresentaram uma probabilidade significativamente maior de precisar de ventilação mecânica [25]. Um estudo prospectivo experimental em bebês investigou respostas à apneia em bebês com infecção por RSV.

Tanto a duração da primeira apneia quanto a duração total da apneia (todas as apneias) foram significativamente maiores em pacientes com RSV do que em controles (ver Tabela 1). Houve correlação negativa significativa entre os níveis de IL-1β nasofaríngea e a duração da apneia [26]. β As apneias não foram associadas a um maior nível de citocinas pró-inflamatórias.

• Convulsões

Os tipos de convulsão associados à infecção por RSV incluem convulsões tônico-clônicas generalizadas e parciais com nível de consciência alterado e características motoras focais ou desvio ocular [19,20]. Foram encontrados em 0,7% (internações na enfermaria) a 6,6% (internações na PICU) dos pacientes. Alguns pacientes apresentaram estado epiléptico [20]. Anormalidades no eletroencefalograma foram observadas em alguns pacientes [19]. Uma causa das convulsões em bebês com infecção por RSV previamente identificada é a hiponatremia [27] 

• Outras manifestações neurológicas

Estrabismo foi relatado como uma complicação neurológica em dois grandes estudos [19,20]. Foi encontrado na forma de esotropia em quatro dos 12 pacientes com complicações neurológicas [20]. Um caso de polineuropatia axonal aguda [19] e um caso com características de encefalite em imagem com ressonância magnética e tomografia de emissão de pósitrons também foram descritos [28].

Vibração diafragmática caracterizada por contrações involuntárias de alta frequência do diafragma, ocorrendo a uma taxa de 150 a 480 contrações por minuto assíncronas com o batimento cardíaco [29]. A vibração diafragmática tem sido associada a incapacidade de desmamar pacientes de ventilação mecânica, bem como com a necessidade de ventilação assistida em adultos [30].

> Efeitos endócrinos da bronquiolite por RSV

• Hormônio antidiurético

A hiponatremia (nível de sódio sérico inferior a 136 mmol/l) foi encontrado em 33% dos bebês que necessitam de cuidados intensivos com infecção por RSV; 11% apresentaram nível de sódio sérico inferior a 130 mmol/l [27].

Em uma população menos selecionada de crianças, incluindo pacientes com doença mais leve, apenas 0,6% dos pacientes apresentavam um nível de sódio sérico inferior a 130 mmol/l [31].

Investigações posteriores revelaram que os níveis de ADH eram significativamente mais elevados em pacientes com bronquiolite do que em pacientes com apneias ou infecções do trato respiratório superior com RSV. Os níveis mais altos foram encontrados em pacientes que receberam ventilação mecânica [33].

O aumento dos níveis de ADH foi associado com pressão arterial parcial alta de CO₂ e hiperinflação em um raio-X do tórax. No entanto, não houve nenhuma associação entre os níveis de ADH e os níveis de sódio sérico neste estudo. Hiponatremia e convulsões hiponatrêmicas foram associadas neste contexto com a aplicação de fluidos hipotônicos a 100 a 150 ml/kg por dia [27].

•  Respostas hormonais de estresse

Um estudo prospectivo comparando bebês ventilados com infecção por RSV e pacientes admitidos na enfermaria mostrou que os pacientes com ventilados apresentaram maiores níveis hormonais de prolactina e crescimento e níveis significativamente menores de leptina e fator de crescimento semelhante a insulina-1.

Os níveis de cortisol não eram diferentes. Os níveis de leptina e o prolactina representaram 57% da variação na contagem de linfócitos, que foi significativamente menor em pacientes ventilados com infecção por RSV [34].

Níveis elevados de transaminase foram encontrados em 46 a 49% das crianças com bronquiolite por RSV ventiladas [35,36]. Foi notada hepatite grave com níveis de alanina aminotransferase de quase 3.000 IU/l e isso foi associado à coagulopatia [35]. O pico dos níveis de transaminase foi encontrado entre dois e quatro dias após a internação.

A doença respiratória, julgada pela duração da ventilação, foi mais grave em bebês com níveis elevados de transaminase [35,36]. A prevalência de hepatite foi de 80% em crianças com doença cardíaca congênita. Esta foi uma prevalência significativamente maior do que a encontrada em crianças sem doença cardíaca congênita [36].

Invasão direta do fígado em uma criança imunocomprometida com infecção por RSV foi documentada pela cultura bem-sucedida de RSV a partir de material de uma biópsia hepática [37]. O envolvimento hepático na forma de alterações gordurosas foi descrito em um caso fatal da síndrome de Reye associada à infecção por RSV [38].

> Outras manifestações extrapulmonares de bronquiolite por RSV

Várias outras manifestações extrapulmonares de infecção por RSV foram descritas, mas a maioria delas apenas em relatos de casos únicos e nenhum deles parece ser fatal. Eles incluem hipotermia [3], exantemas envolvendo o tronco e o rosto na forma de uma erupção cutânea finamente granular, escarlatiniforme [3,39], trombocitopenia e conjuntivite [40].

> Gerenciamento de apoio de manifestações extrapulmonares de infecção por vírus sincicial respiratório

Séries anteriores de casos mostraram que arritmias ventriculares associadas ao RSV podem responder a drogas antiarrítmicas como lidocaína e betabloqueadores, e cardioversão [10]. A hipotensão pode responder à simples ressuscitação de fluidos [14] e, se isso não for bem-sucedido, o suporte inotrópico por alguns dias [16].

As estratégias utilizadas para tratar apneias associadas ao RSV em estudos anteriores, nenhum dos quais foi um estudo controlado randomizado, incluíram carga de cafeína, pressão contínua positiva do ar nasal, ventilação de pressão negativa e intubação e ventilação mecânica [41,42].

A carga de cafeína reduziu significativamente a frequência de apneias em sete bebês com infecção por RSV. As convulsões hiponatrêmicas foram tratadas com sucesso e segurança, aumentando os níveis de sódio inferiores a 25 mmol/l ao longo de 48 horas (cerca de 0,5 mmol/l por hora). O envolvimento hepático deve levar o médico a investigar doenças cardíacas estruturais que causam hepatite isquêmica.

Manifestações extrapulmonares sugerem que o RSV pode infectar outros órgãos além do pulmão. É improvável que coinfecções sistêmicas com patógenos bacterianos seja responsável pela maioria das manifestações extrapulmonares.

Estudos anteriores mostraram que a infecção bacteriana grave está presente em 0,6 a 1,2% das crianças internadas com infecção por RSV [43]. Um estudo anterior descobriu que em 63% dos recém-nascidos e em 20% dos bebês com RSV detectado na aspiração nasofaríngea na PICU, o RNA do RSV foi detectável no sangue periférico pelo RT-PCR aninhada [44]. Esses achados demonstram a forma como o RSV é transportado para sítios extrapulmonares.

Pode ser postulado que apneias e arritmias levaram a mortes inesperadas em bebês com doença por RSV na comunidade, embora a detecção de ácido nucleico do RSV em tecido pós-morte de bebês que morreram de  síndrome da morte repentina infantil não era mais comum do que em bebês que morreram por causas não relacionadas durante o mesmo período [46].

> RSV e o sistema cardiovascular

Alguns dos autores de relatos sobre arritmias ou falha do miocárdio na infecção pelo RSV duvidaram de um papel direto do vírus. Como destacado em um relatório anterior [47], a decomposição ventricular direita devido à hipertensão pulmonar é uma possível causa para danos no miocárdio, elevação da troponina cardíaca e hipotensão sistólica. A doença pulmonar está associada à hipertensão pulmonar na bronquiolite [48].

A elevação da troponina T cardíaca já foi relatada anteriormente em pacientes com pneumonia bacteriana [49]. A cepa ventricular direita também pode precipitar arritmias [50]. No entanto, um envolvimento direto do RSV é sugerido pelo seu isolamento do tecido do miocárdio e pela ocorrência relatada de derrame pericárdico significativo.

> RSV e o sistema nervoso central

As apneias foram a manifestação neurológica mais comum da infecção pelo RSV. Um estudo experimental prospectivo que analisa o quimiorreflexo laríngeo [26] demonstrou claramente que há uma resposta anormal ao nível do sistema nervoso central envolvido, em vez de que as apneias são secundárias a comprometimento respiratório ou convulsões isoladas. A detecção de RSV no CSF também apoiou uma invasão direta do sistema nervoso central na doença do RSV.

> RSV e o sistema endócrino

A falta de associação dos níveis de ADH com os níveis reduzidos de sódio sérico pode ser devido à hiperreninemia associada e características do hiperaldosteronismo secundário que leva à retenção de sódio encontrada em outro estudo [51].

Pode-se especular que a hipovolemia percebida por receptores intratorácicos pode estar envolvida. Parece que o desenvolvimento de hiponatremia requer a presença de níveis elevados de ADH e uma fonte de água sem eletrólitos [27].

O estudo que analisou a resposta neuroendócrina ao estresse constatou que, de acordo com estudos anteriores, a linfopenia não está relacionada ao aumento dos níveis de cortisol e forneceu novos dados sobre uma possível relação da baixa contagem de linfócitos com aumento da prolactina e baixos níveis de leptina. Há boas evidências para um papel de leptina na prevenção da apoptose induzida pelo estresse dos linfócitos T [52].

> RSV e o fígado

A maior prevalência de hepatite em crianças com doença cardíaca congênita pode indicar que a congestão venosa hepática como resultado da falha ventricular direita que causa hepatite isquêmica pode estar envolvida na elevação da transaminase em algumas dessas crianças.

> Agenda para futuras investigações

Pesquisas futuras precisam incluir estudos controlados randomizados sobre o tratamento de apneias centrais relacionadas ao RSV por medicação, como a cafeína, que pode ser capaz de evitar a necessidade de ventilação mecânica.

Faltam dados sobre manifestações extrapulmonares da infecção pelo RSV em idosos quando comorbidades como doença cardíaca isquêmica e insuficiência cerebrovascular pode colocá-los em maior risco de suas complicações.

Estudos futuros precisam esclarecer como manifestações extrapulmonares comuns, como arritmia e hepatite são em pacientes com infecção leve por RSV. Estudos de acompanhamento de longo prazo de controle de caso, incluindo neuroimagem detalhada, de bebês com manifestações neurológicas agudas da infecção por RSV precisam esclarecer se há potenciais sequelas a longo prazo.

Manifestações extrapulmonares são comuns em bebês com infecção grave por RSV ventilados. Esta revisão sistemática destaca que o ritmo cardíaco e a pressão arterial precisam ser cuidadosamente monitorados nesses pacientes, para detectar complicações potencialmente fatais.

Os níveis de sódio plasmático precisam ser verificados diariamente em pacientes que necessitam de fluidos intravenosos, e a entrada de fluidos precisa ser ajustada para evitar o desenvolvimento de hiponatremia e as convulsões associadas.

Esses requisitos devem ser equilibrados em relação a potenciais complicações de monitoramento invasivo e tratamento excessivo de bebês com infecção por RSV na PICU, que estavam associados a aumentos de custos e morbidade sem melhora do resultado [54].

Resumo e comentário objetivo: Dra. Alejandra Coarasa