Introducción

El trastorno depresivo mayor (TDM) es un trastorno mental con una alta prevalencia y se estima que es el principal contribuyente a la pérdida de salud no fatal a nivel mundial. El trabajo experimental ha revelado que las alteraciones en el dominio de valencia positiva, según se evalúan con las tareas de recompensa, pueden ser fundamentales para la sintomatología depresiva.

El sistema de recompensa consta de varios subprocesos que cumplen diferentes funciones dentro de la anticipación, el acercamiento y el consumo de estímulos gratificantes. En el contexto de la depresión, se ha prestado mucha atención a los procesos de predicción de recompensas y señalización de errores de predicción. Esto siguió la hipótesis de que el hallazgo común de anhedonia en la depresión refleja déficits en la predicción del valor de un estímulo anticipado.

De hecho, varios estudios han observado diferencias grupales en el cuerpo estriado durante la anticipación de la recompensa, cuando la tarea contenía un componente de aprendizaje. Este no fue el caso en una tarea de no aprendizaje: Rutledge et al. mostró que los individuos con depresión exhiben predicción de recompensa y señales de error de predicción en el cuerpo estriado ventral similares a los controles. En base a esto, se propuso que la evidencia de la señalización de errores de predicción atenuada en la depresión podría reflejar los efectos posteriores más estrechamente relacionados con el comportamiento aberrante.

Uno de esos subprocesos descendentes es la regulación positiva y el mantenimiento de la excitación después de la predicción de recompensa. Rudebeck y col. utilizó pupilometría para rastrear la excitación sostenida hasta una recompensa esperada en los monos macacos, y reveló que una lesión en la corteza cingulada anterior subgenual (en algunos casos se extiende hasta la cingulada anterior dorsal) alteraba la excitación sostenida en una tarea de retraso de recompensa.

La evidencia anatómica indica conexiones funcionales directas desde el cingulado anterior dorsal y la corteza prefrontal medial hasta el locus coeruleus (el principal centro de producción noradrenérgica en el cerebro) en monos macacos; esto proporciona una vía anatómica a través de la cual la prominencia inducida por la recompensa podría conducir a la excitación fisiológica.

En nuestro estudio anterior de pupilometría / resonancia magnética funcional (fMRI), trasladamos estos hallazgos a sujetos sanos mediante el empleo de una tarea de anticipación de recompensa bien validada. Observamos que el cambio en el tamaño de la pupila (dilatación de la pupila) durante la anticipación de la recompensa se asoció con la actividad en el cíngulo anterior dorsal y la ínsula bilateral, es decir, la red de prominencia. Esta regulación positiva de la excitación durante la anticipación de la recompensa probablemente facilita las conductas de aproximación a la recompensa, lo que está en línea con nuestra observación anterior de que la dilatación de la pupila se correlaciona con los tiempos de respuesta (asociados a la recompensa) a un estímulo objetivo.

Hasta donde sabemos, ningún estudio en humanos ha explorado la relación entre la regulación de la excitación anticipatoria de recompensa y la depresión.

El objetivo de este estudio fue examinar si la interrupción del proceso fisiológico de regulación positiva y mantenimiento de la excitación en anticipación de la recompensa contribuye a la expresión fenotípica de los síntomas depresivos. Con este fin, utilizamos medidas simultáneas de pupilometría y resonancia magnética funcional durante la tarea de anticipación de recompensa mencionada anteriormente en una muestra de participantes no medicados con depresión mayor (n = 41), incluida la depresión mayor subumbral, y 25 participantes de control.

Nuestras hipótesis eran que los participantes deprimidos no podrían regular al alza la excitación como se refleja en la dilatación reducida de la pupila durante la anticipación de la recompensa y que esto se correlacionaría con la carga de síntomas depresivos. Además, planteamos la hipótesis de que los déficits en la excitación sostenida se originarían por una actividad reducida en las regiones de la red de prominencia: el cíngulo anterior dorsal y la ínsula bilateral.

Resultados

Comparación de grupos clásicos

Los controles sanos exhibieron una fuerte dilatación de la pupila en respuesta al estímulo de recompensa, una dilatación moderada de la pupila en respuesta al estímulo neutro y una constricción de la pupila durante el estímulo de control sin respuesta.

Los participantes deprimidos revelaron patrones de dilatación pupilar similares a los tres estímulos. El ANOVA bayesiano no proporcionó evidencia para los modelos que comprenden efectos de grupo o interacciones, aunque hubo evidencia abrumadora para los modelos que incluyen el efecto de estímulo (P (datos proporcionados por el modelo) = 0,999 para los 12 modelos que contienen el efecto del estímulo versus P (datos proporcionados por el modelo) = 0,001 para los ocho modelos sin el efecto de estímulo).

Correlación entre dilatación pupilar y respuesta motora

Encontramos pruebas muy sólidas de una correlación negativa entre la dilatación de la pupila al estímulo de recompensa y la mediana del tiempo de respuesta (RT) al mismo estímulo en los sujetos de control y los pacientes deprimidos, r = −0,48, BF10 = 581,7.

De manera similar, existió una correlación negativa entre la dilatación de la pupila al estímulo neutro y la mediana del TR al mismo estímulo, r = −0,50, BF10 = 1349,1.

Esto indica que la dilatación de la pupila durante la anticipación de la recompensa sigue un proceso que tiene relevancia funcional.

Tamaño de la pupila (paneles de la izquierda) y dilatación de la pupila (paneles de la derecha) durante la presentación de los tres estímulos en sujetos de control sanos (A) y participantes deprimidos (B), promediados en todos los sujetos y ensayos. (C) Tamaño promedio de la pupila y cambio / dilatación de la pupila durante la presentación del estímulo de recompensa. Los valores de la pupila se transforman en z, las barras verticales representan intervalos de confianza del 95%.

Discusión

No observamos diferencias de grupo sólidas entre los participantes deprimidos y los controles sanos en la dilatación de la pupila o la resonancia magnética funcional durante la anticipación de la recompensa. Sin embargo, observamos una fuerte evidencia de correlación negativa entre una medida pupilométrica de la excitación anticipatoria de recompensa y la carga de síntomas depresivos. Esta asociación existió tanto en los controles sanos como en los participantes depresivos, así como solo dentro del último grupo.

Reflejando los hallazgos pupilométricos, la activación relacionada con la tarea en la ínsula y el PCC también se correlacionó con la carga de síntomas depresivos en el grupo de participantes depresivos. Además, observamos una relación inversa entre la dilatación de la pupila y los tiempos de respuesta, lo que indica que la regulación de la excitación durante la anticipación de la recompensa tiene relevancia funcional.

En conjunto, estos hallazgos sugieren que las alteraciones en el proceso fisiológico de la regulación de la excitación contribuyen a la expresión fenotípica de los estados depresivos.

Interpretamos la variación observada en la dilatación de la pupila como un reflejo directo (estado) de las diferencias en la excitación anticipatoria durante la anticipación de la recompensa. Esta interpretación se basa en el trabajo experimental en monos macacos que ha demostrado un vínculo causal directo entre la neuroanatomía de la supervisión de la prominencia / regulación de la excitación y la dilatación de la pupila durante la anticipación de la recompensa.

Anteriormente, pudimos traducir estos hallazgos a los seres humanos mediante el uso de pupilometría concurrente / fMRI, donde encontramos que la dilatación de la pupila anticipatoria de recompensa se correlaciona con la actividad en la red de prominencia. De acuerdo con los modelos predominantes sobre la participación del locus coeruleus (LC) tanto en la dilatación de la pupila como en la ganancia neural y el desempeño óptimo de la tarea, proponemos que después de la predicción de recompensa inicial en el inicio del estímulo, la transferencia de la predicción de recompensa a la preparación para la acción podría ser un proceso relevante alterado en participantes con síntomas depresivos.

Si la actividad de LC es de hecho menor, la señal de ganancia neural que silencia las regiones inactivas y activa las regiones ya activas para prepararse para la respuesta motora apropiada, debería debilitarse, con una dirección de objetivo guiada por estímulos reducidos como consecuencia. Esta hipótesis también está respaldada por pruebas sólidas de una correlación negativa entre la dilatación de la pupila durante la anticipación de la recompensa y los tiempos de respuesta.

Curiosamente, un impulso reducido para realizar actividades placenteras (o necesarias) —en psicopatología alemana “Antriebsstörung”, o “avolición” en inglés— es una característica fenomenológica común que puede observarse clínicamente en pacientes deprimidos. Sin embargo, muchos cuestionarios de autoevaluación no contienen elementos para evaluar esta característica fenomenológica. Como tal, nuestros resultados ejemplifican cómo las medidas objetivas de los procesos fisiológicos podrían servir para estratificar a los pacientes en dimensiones que no se reflejan necesariamente en los síntomas evaluados.