Nos últimos anos, houve uma escalada dramática de prescrições não aprovadas de gabapentina e pregabalina (gabapentinoides) devido, em parte, às versões genéricas de cada um deles sendo lançadas nas últimas duas décadas, mas também em parte como resposta aos pedidos crescentes de estratégias de controle da dor sem o uso opioides.

Nesse contexto, vários artigos recentes foram publicados alegando abuso generalizado, especulando sobre o potencial aditivo subestimado da classe de drogas gabapentinoides.

Relatórios de prevalência de abuso em nível populacional de 1% vêm de uma única pesquisa na Internet no Reino Unido, e os resultados de eventos adversos extremamente pequenos não apoiam tal frequência.

 Nesta revisão narrativa dirigida, pretendemos separar os médicos da dor e outros médicos, farmacêuticos e legisladores sobre os mitos positivos e negativos associados aos medicamentos gabapentinoides.

Os gabapentinoides inibem a ação conjunta das subunidades α2δ do canal de cálcio dependente de voltagem (CCDV) juntamente com o receptor n-metil-D-aspartato (NMDA), com subsequente regulação negativa da expressão e liberação de CCDV neurotransmissores excitatórios e, possivelmente, também sinaptogênese, por meio de ações sobre as trombospondinas. Essas atividades reduzem a probabilidade de sensibilização central, o que explica em parte a eficácia dos gabapentinoides no tratamento da dor neuropática.

Os gabapentinoides também facilitam o sono de ondas lentas, um fenômeno relativamente raro entre os agentes que atuam no sistema nervoso central, que também é considerado responsável por alguns dos benefícios terapêuticos dessa classe em condições como a fibromialgia. O número necessário para tratar para ver o benefício se sobrepõe ao dos anti-inflamatórios não esteroidais, mas com um perfil de segurança significativamente melhorado.

Nesse sentido, no contexto de mais de 50 milhões de prescrições por ano apenas nos Estados Unidos, os gabapentinoides apresentam risco extremamente baixo, incluindo riscos de uso indevido, abuso e dependência.

Além disso, a neurobiologia desses agentes não dá plausibilidade às acusações, uma vez que eles nunca foram mostrados para provocar atividade dopaminérgica dentro do nucleus accumbens e, além disso, eles provavelmente conferem um "ciclo de feedback negativo" para habituação e dependência, servindo como antagonistas. de NMDA, possivelmente por meio de suas ações sobre as trombospondinas.

Estudos clínicos e epidemiológicos da dependência corroboram a ausência de potencial aditivo significativo dos gabapentinoides, e essas drogas são cada vez mais utilizadas no tratamento da dependência de outras substâncias, com excelentes resultados e sem evidências de dependência cruzada. No entanto, entre pessoas com outros transtornos por uso de substâncias, e em particular transtorno por uso de opioides, há dados consistentes que mostram o uso indevido de gabapentinoides em até 20% dessa população.

Embora haja alegações do uso de gabapentinoides para amplificar os efeitos hedônicos dos opioides, a grande maioria dos casos de uso indevido parece ocorrer na tentativa de melhorar os sintomas de abstinência dos opioides. Além disso, pode ocorrer depressão respiratória rara, mas potencialmente grave, novamente amplificada no contexto do uso de opioides ou outros sedativos.

Risco cuidadoso: a avaliação e a estratificação dos benefícios são garantidas quando a prescrição de um gabapentinoide está sendo considerada, principalmente entre pessoas que usam opioides.

A prescrição de gabapentinoides triplicou nos EUA nos últimos 15 anos, em parte devido ao vencimento da patente do medicamento original, a gabapentina. A maioria dessas prescrições é escrita para indicações "off-label" (não aprovadas pela Food and Drug Administration [FDA]), e esse fenômeno pode ser devido a uma maior conscientização da necessidade de medicamentos não opioides.

No entanto, críticas recentes a esta prática destacaram o número de gabapentinoides necessários para tratar (NNT) para se beneficiar em uma faixa de 3 a 8, assumindo um limite de pelo menos 50% de melhora no relato de dor, que para a suposição é um resultado subjetivo.

Deve-se notar que esta figura se sobrepõe a (mas com um perfil de segurança muito maior em comparação a) antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) e é uma a duas ordens de magnitude menor do que o necessário para ver um benefício em asma no tratamento com beta-agonistas de longa ação mais corticosteroides inalatórios (NNT 73) e na prevenção de acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio por tratamento com estatinas (NNT 200-300).

Porém, está claro que os agentes não beneficiam a todos, e a estratificação com base na fisiopatologia e no perfil dos sintomas é lógica, pois é o pré-requisito para o entendimento do mecanismo de ação dos gabapentinoides.

Parece haver uma população de pacientes com risco aumentado de uso indevido de gabapentinoides. Várias fontes de dados e publicações sugerem que os usuários de opioides são mais propensos a abusar e abusar dos gabapentinoides.

Embora o auto-relato (desproporcionalmente divulgado) de alguns desses indivíduos alegue que a administração concomitante aumenta um estado alterado de consciência ou euforia, estudos mais intelectuais e metodologicamente rigorosos geralmente favorecem a teoria de que usuários de opióides autoadministram ligantes α2δ em uma tentativa de diminuir os sintomas de abstinência e, inversamente, também de melhorar a tolerância (provavelmente mediada por NMDAR) à droga de escolha.

A situação provavelmente será muito mais complexa e possivelmente até recíproca. Há ampla evidência pré-clínica de que o bloqueio NMDA parece aumentar a busca / uso de opioides em certas circunstâncias, sugerindo que esse antagonismo pode causar um aumento compensatório no uso de opioides para compensar a redução na recompensa e reforço.

Como tal, é possível que na população dependente de opióides, ligantes α2δ, que servem como antagonistas NMDA funcionais (reduzindo o tráfego e a expressão do heterômero CCα2δ-NMDAR) podem mitigar a tolerância indesejável e fenômenos de retirada a ele. tempo que leva ao uso crescente de opioides.

Além disso, o risco raro, mas potencialmente sério de hipoventilação observado em alguns modelos animais e também em alguns estudos clínicos perioperatórios é, como esperado, ampliado no contexto da co-administração de sedativos ou opioides.

Independentemente dos mecanismos finais envolvidos, parece que os usuários de opióides incluíam um grupo de alto risco para o uso indevido de gabapentinoides e, como acontece com qualquer medicamento ou terapia prescrita, a estratificação de risco apropriada junto com o monitoramento contínuo é recomendada quando o médico assistente está considerando tratar esse grupo com gabapentinoides por qualquer motivo.

Gabapentinoides continuam sendo uma ferramenta vital no arsenal multimodal do clínico da dor, mas esses medicamentos podem não ser eficazes em todas as situações clínicas.

Pessoas com sensibilização central e dor associada a déficits de sono de ondas lentas e potencialmente pessoas com vícios comórbidos podem se beneficiar mais.

Os gabapentinoides parecem não ter potencial aditivo por conta própria, com base em dados laboratoriais e clínicos, mas podem ser abusados ​​por pessoas com transtornos por uso de opioides; portanto, estratificação de risco cautelosa deve ser realizada.