Investigadores del Centro de Enfermedades Tropicales y Globales Emergentes de la Universidad de Georgia han descubierto que un régimen farmacológico más intensivo y menos frecuente con las terapias disponibles actualmente podría curar la infección que causa la enfermedad de Chagas, una enfermedad potencialmente mortal que afecta a hasta 300.000 personas en los Estados Unidos. Estados Unidos.
Trypanosoma cruzi es un organismo parasitario unicelular que causa la enfermedad de Chagas. Al menos 6 millones de personas están infectadas por T. cruzi, principalmente en América del Sur. Las terapias farmacológicas actuales han sido ineficaces para eliminar completamente la infección y están asociadas con efectos secundarios adversos graves.
Se ha demostrado que una sola dosis de benznidazol es muy eficaz para matar más del 90% de los parásitos. Sin embargo, después de que un equipo de CTEGD descubrió que algunos de los parásitos entran en una etapa de inactividad, los investigadores plantearon la hipótesis de que un programa de tratamiento intermitente podría ser eficaz.
"En este sistema podemos ver lo que hace una sola dosis de fármaco", dijo Rick Tarleton, profesor de Regents en el departamento de biología celular de la UGA. "¿Tiene sentido administrar un medicamento dos veces al día cuando los parásitos inactivos restantes son insensibles a él?"
Los investigadores encontraron que administrar tan solo dos veces y media la dosis diaria típica de benznidazol, una vez por semana durante 30 semanas, eliminó por completo la infección, mientras que administrar la dosis diaria estándar una vez a la semana durante un período más prolongado no lo hizo. .
"Los ensayos en humanos actuales solo buscan dar dosis más bajas durante un período de tiempo más corto, que es exactamente lo contrario de lo que mostramos que funciona", dijo Tarleton.
Dado que el equipo de Tarleton trabajó con un modelo de ratón, aún se desconoce cómo se traducirá este cambio en el régimen de tratamiento en los humanos, al igual que los posibles efectos secundarios de las dosis más altas. Las reacciones adversas ya son un problema con los tratamientos actuales; la esperanza es que los efectos secundarios de una dosis menos frecuente sean más tolerables.
Evaluar el éxito de los tratamientos en la enfermedad de Chagas es un desafío importante. Es posible que las muestras de tejido de organismos infectados no sean representativas de todo el órgano o animal, ya que es difícil detectar un número reducido de parásitos latentes persistentes. Por lo tanto, el grupo de Tarleton utilizó microscopía de fluorescencia de lámina de luz para ver órganos completos intactos de ratones infectados.
"Con la microscopía de fluorescencia de lámina de luz, tiene una visión amplia de potencialmente cualquier tejido en el ratón que permite una evaluación confiable de la carga y persistencia de parásitos", dijo Tarleton. "Te da una vista increíble de la infección".
Usando esta tecnología, aprendieron algo nuevo sobre los parásitos inactivos: algunos todavía eran susceptibles al tratamiento con medicamentos. Esto brinda la esperanza de que se puedan desarrollar nuevas terapias con medicamentos para atacar estos parásitos.
"El descubrimiento de nuevos fármacos debería continuar", dijo Tarleton. "Todavía necesitamos mejores medicamentos".
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La infección por Trypanosoma cruzi causa la enfermedad de Chagas en millones de personas en América Latina y, con frecuencia, el tratamiento farmacológico intensivo no tiene éxito. Bustamante y col. demostraron que altas dosis semanales de benznidazol oral durante 30 semanas, en lugar del tratamiento actual de dosis más pequeñas dos veces al día durante 2 meses, dieron como resultado una mejor eliminación de tripanosomas tanto en replicación activa como latentes en modelos de ratón con enfermedad de Chagas. La eliminación de parásitos inactivos se confirmó mediante microscopía de fluorescencia de lámina de luz, que permitió a los autores obtener imágenes de órganos completos y tejidos intactos de ratones infectados. Más estudios determinarán si este régimen de medicamentos tendrá éxito para tratar a las personas con enfermedad de Chagas. Resumen Un factor importante que contribuye al fracaso del tratamiento en la enfermedad de Chagas, causada por la infección con el parásito protozoario Trypanosoma cruzi, es que los regímenes de tratamiento actuales no abordan la insensibilidad a los medicamentos de los amastigotes de T. cruzi latentes de forma transitoria. Aquí, demostramos que el uso de un fármaco actualmente disponible en un régimen de tratamiento modificado de dosis individuales más altas, administradas con menos frecuencia durante un período de tratamiento prolongado, podría extinguir consistentemente la infección por T. cruzi en tres modelos de ratón de la enfermedad de Chagas. Una vez por semana, la administración de benznidazol a una dosis de 2,5 a 5 veces la dosis diaria estándar eliminó rápidamente los parásitos que se replicaban activamente y, en última instancia, erradicó la población de parásitos residual y transitoriamente inactiva en ratones. Este resultado se confirmó inicialmente en modelos de infección de ratón "difíciles de curar" utilizando enfoques inmunológicos, parasitológicos y biológicos moleculares y finalmente se corroboró mediante análisis de órganos completos de tejidos clarificados ópticamente utilizando microscopía de fluorescencia de lámina de luz (LSFM). Esta herramienta fue eficaz para monitorear la carga de patógenos en órganos intactos, incluida la detección de parásitos inactivos individuales y para evaluar los resultados del tratamiento. El análisis basado en LSFM también sugirió que los amastigotes inactivos de T. cruzi pueden no ser completamente resistentes a compuestos tripanocidas como el benznidazol. En conjunto, estos estudios proporcionan información importante sobre el fenómeno de latencia en la infección por T. cruzi en ratones, demuestran métodos para anular terapéuticamente la latencia utilizando un fármaco actualmente disponible y proporcionan métodos para monitorear enfoques terapéuticos alternativos para este y posiblemente otros de baja densidad. agentes infecciosos. |