Los trastornos del estado de ánimo y la ansiedad son las comorbilidades psiquiátricas más frecuentes en pacientes con epilepsia (PWE), con tasas de prevalencia de por vida que oscilan entre el 30% y el 35%.

En consecuencia, cabría esperar que se prescribieran con frecuencia fármacos antidepresivos a estos pacientes, sobre todo porque la mayoría de estos fármacos pueden producir un efecto terapéutico en los trastornos depresivos y de ansiedad.

Sin embargo, ese no es el caso, y una de las razones proviene de una idea errónea de larga data sostenida por los médicos de que los medicamentos antidepresivos causan convulsiones. Esta falsa creencia constituye uno de los obstáculos en el tratamiento farmacológico de los trastornos del estado de ánimo y la ansiedad en las EP.

Además, los datos de varios modelos animales de epilepsia han sugerido que los fármacos de las familias de inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) y antidepresivos tricíclicos (TCA) pueden producir un efecto antiepiléptico.

El "efecto proconvulsivo" de los fármacos antidepresivos es uno de los hechos más incomprendidos en la práctica de la medicina, que lamentablemente ha tenido consecuencias ya que ha impedido a muchos médicos recetar estos psicofármacos a las personas con discapacidad intelectual. El hecho es que, con la excepción de cuatro medicamentos las convulsiones reportadas asociadas con antidepresivos han ocurrido cuando se toman en dosis muy altas (p. Ej., En el contexto de sobredosis).

Por ejemplo, un estudio reveló que la dosis mínima de citalopram asociada con las convulsiones fue de 400 mg. De hecho, esta observación ha sido apoyada experimentalmente en un estudio de convulsiones inducidas por pilocarpina en ratas en las que la perfusión hipocampal de serotonina (5-HT), hasta concentraciones extracelulares superiores al 900% del valor inicial, empeoraron las convulsiones. Por otro lado, a concentraciones que oscilan entre el 80% y el 350% de los niveles de referencia, el 5HT protegió a estas ratas de las convulsiones.

El efecto proconvulsivo de los fármacos antidepresivos se aclaró en un estudio fundamental de Alper et al., quienes revisaron los datos de los ensayos clínicos reguladores de las Fases II y III de la Administración de Alimentos y Medicamentos de varios ATC, ISRS, el inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) venlafaxina, el antagonista α2 mirtazapina y el bupropión, inhibidor de la recaptación de noradrenalina-dopamina en pacientes con depresión primaria.

Estos investigadores compararon la incidencia de convulsiones epilépticas entre los pacientes asignados al azar al fármaco antidepresivo y a un placebo, y encontraron una incidencia de convulsiones significativamente menor entre los pacientes asignados a antidepresivos (índice de incidencia estandarizado = 0,48, IC del 95%, .36 - .61).

Si bien la incidencia de convulsiones fue mayor en los pacientes asignados al azar al fármaco y al placebo que la incidencia publicada de convulsiones no provocadas en la población general, la incidencia de convulsiones fue 19 veces mayor entre los pacientes asignados al azar al placebo.

Estos datos apoyan el aumento del riesgo de que los pacientes deprimidos desarrollen convulsiones no provocadas y epilepsia a las que se aludió anteriormente y sugieren un efecto protector de los ISRS y los IRSN. Los dos fármacos antidepresivos asociados con una mayor incidencia de convulsiones que el placebo incluyeron clomipramina y bupropión.

Reportes separados habían hecho una observación similar con respecto al bupropión (0,5% -4,8% de forma dosis-dependiente) y clomipramina (1% -12,2% de forma dependiente de la dosis) y habían identificado amoxapina y maprotilina (incidencia: 15,6% de forma dosis-dependiente) como otros dos fármacos antidepresivos asociados con un mayor riesgo de convulsiones.

En resumen, con la excepción de estos cuatro medicamentos, los medicamentos antidepresivos son seguros para PWE cuando se usan en dosis terapéuticas.

Los fármacos antidepresivos, en particular los ISRS y los IRSN, se han convertido en la primera línea de tratamiento de la depresión y los trastornos de ansiedad en pacientes con y sin epilepsia. Además, las propiedades antiepilépticas de los ISRS se han sugerido en varios estudios experimentales, que se revisan brevemente a continuación.

El principal objetivo farmacodinámico de los ISRS y los IRSN es aumentar la concentración sináptica de monoaminas, en particular 5HT y norepinefrina (NE). Por tanto, para demostrar las propiedades antiepilépticas potenciales, sería necesario demostrar lo siguiente:

1. Un papel patogénico de los mecanismos serotoninérgicos y / o noradrenérgicos en la actividad convulsiva

2. Un papel de las monoaminas en los efectos antiepilépticos de los fármacos antiepilépticos (FAE). )

3. Un efecto antiepiléptico de los ISRS y los IRSN en varios modelos animales de epilepsia y en ensayos controlados con placebo, aleatorizados, doble ciego, de estos fármacos en PWE.

De estas tres condiciones, todavía no hay datos disponibles sobre ensayos controlados de estos medicamentos en PWE.

Se ha encontrado un aumento de 5HT extracelular después de la administración de varios FAE de primera y segunda generación, incluidos fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, oxcarbazepina y zonisamida. Por ejemplo, después de establecer un efecto anticonvulsivo de la carbamazepina en el GEPR, Yan et al. demostraron que la adición de fármacos que agotan el 5HT provoca un bloqueo de esta protección anticonvulsivante. Asimismo, Clinckers et al. investigó el impacto de la infusión de oxcarbazepina (OXC) sobre la concentración hipocampal extracelular de 5HT y DA en el modelo focal de pilocarpina para las convulsiones límbicas.

Cuando se administró oxcarbazepina junto con verapamilo o probenecid (para asegurar su paso a través de la barrera hematoencefálica), se obtuvo una remisión completa de las convulsiones, asociada con un aumento de las concentraciones extracelulares de 5HT y DA. Además, los ISRS como la fluoxetina mejoran los efectos anticonvulsivos de la fenitoína, la carbamazepina, el fenobarbital y el valproato en el modelo máximo de convulsiones por electrochoque en ratones.

El efecto antiepiléptico de los receptores 5HT1A se ha asociado con una respuesta hiperpolarizante de la membrana asociada con un aumento de la conductancia del potasio en las convulsiones provocadas por el hipocampo en gatos y en las convulsiones intrahipocampales inducidas por KA en ratas que se mueven libremente.

Un estudio reciente también ha sugerido que la sertralina ISRS podría reducir notablemente el aumento de la expresión de citocinas proinflamatorias inducida por convulsiones y agentes convulsivos y por la inoculación de lipopolisacárido en el hipocampo, incluida la expresión de ARNm de IL-1β y TNF-α.

El efecto farmacológico de los ISRS influye en otros sistemas neurotransmisores implicados en la epileptogénesis y la propagación de las convulsiones, como las neuronas colinérgicas en el tabique y las neuronas glutamatérgicas en las regiones del hipocampo y el prosencéfalo, donde los agonistas de 5HT estimulan la acetilcolina e inhiben la liberación de glutamato, respectivamente.

Además, la estimulación de los receptores 5HT1A en las neuronas de retransmisión del tálamo da como resultado un aumento de la liberación de GABA y, en consecuencia, una disminución de la actividad excitadora necesaria para las descargas de onda puntiaguda en los modelos de crisis de ausencia. Una revisión de Hamid y Kanner proporciona una discusión más profunda de los datos experimentales que sugieren un efecto antiepiléptico de los ISRS

Los fármacos antidepresivos de las familias de ISRS y IRSN son seguros para la PWE y deben usarse en dosis terapéuticas para el tratamiento de los trastornos depresivos y de ansiedad.

Los antidepresivos pueden causar convulsiones en dosis tóxicas y solo cuatro fármacos han revelado efectos proconvulsivos en dosis terapéuticas: clomipramina, bupropión, amoxapina y maprotilina. Claramente, estos medicamentos deben usarse con gran precaución en PWE.