El síndrome del intestino irritable (SII) es un trastorno gastrointestinal funcional con una prevalencia global de alrededor del 11%. Se caracteriza por dismotilidad intestinal con patrón de defecación alterado junto con dolor abdominal recurrente debido a hipersensibilidad visceral. El 80% de los pacientes con SII experimentan un comportamiento depresivo, que ha sido implicado en la fisiopatología del SII.

La vía intestinal GC-C/GMP-c extracelular ha sido reconocida recientemente como una vía nueva que está implicada en la hipersensibilidad visceral crónica y la secreción de líquidos. La linaclotida, agonista de guanilato ciclasa C, ha obtenido recientemente la aprobación de la FDA para el tratamiento del estreñimiento por SII.

Sin embargo, la linaclotida está contraindicada en pacientes pediátricos, ya que puede provocar diarrea grave y deshidratación. Por el contrario, fármacos como el tadalafilo, que aumentan el GMP-c al inhibir la fosfodiesterasa 5 (PDE-5), se toleran bien cuando se utilizan para el tratamiento de pacientes pediátricos con hipertensión pulmonar.

En consecuencia, en el presente estudio, se investigaron los efectos del tadalafil frente a los de la linaclotida en un modelo de estreñimiento con SII inducido por la administración de solución salina intragástrica fría (0 a 4 °C). El objetivo del estudio fue determinar si los efectos beneficiosos observados con la linaclotida en el estreñimiento por SII también podrían ser compartidos por el tadalafil sin inducir la diarrea grave informada para la linaclotida.

El estudio también investigó los efectos de las drogas en los cambios de comportamiento asociados con el modelo de SII. Se intentó determinar si la capacidad del tadalafilo para absorberse sistémicamente y cruzar la barrera hematoencefálica podría afectar sus efectos beneficiosos sobre la disfunción gastrointestinal y el comportamiento depresivo en el SII, en comparación con la linaclotida, que es un fármaco de acción local.

Se dividieron 72 ratas en 6 grupos (control sin tratamiento previo, control de tadalafil, control de linaclotida, SII no tratado, SII tadalafilo y SII tratado con linaclotida). El SII se indujo mediante solución salina intragástrica de 0 a 4ºC durante 14 días.

La inducción del modelo de SII-C disminuyó significativamente (P <0,001) el número de gránulos fecales en comparación con las ratas del grupo de control. El tratamiento simultáneo con tadalafil o linaclotida aumentó significativamente el número de gránulos fecales (P <0,05, P <0,001), respectivamente, en relación con el grupo de SII no tratado. Se observó una mayor mejora con linaclotida en comparación con tadalafilo.

La inducción del modelo de SII-C disminuyó significativamente (P <0,001) el contenido de agua fecal en comparación con el grupo de control. El tratamiento simultáneo con tadalafil o linaclotida aumentó significativamente el contenido de agua fecal (P <.01, P <.001), respectivamente, en relación con el grupo de SII no tratado. Se observó una mayor mejora con linaclotida en comparación con tadalafilo.

Con respecto al tránsito intestinal, la inducción de SII aumentó significativamente (p <0,001) el tiempo de tránsito en comparación con el grupo de control. El aumento en el tiempo de tránsito intestinal se revirtió significativamente con el tratamiento simultáneo con tadalafilo o linaclotida, en relación con el grupo sin tratamiento con SII (p <0,01, p <0,001) respectivamente. Se observó una mejoría mayor con linaclotida en comparación con tadalafilo (p <0,05).

La inducción de SII durante 4 semanas aumentó significativamente (P <0,05) la hipersensibilidad abdominal en comparación con el grupo de control. El tratamiento simultáneo con tadalafil o linaclotida disminuyó significativamente (P <0.05) la sensibilidad en relación con el grupo de SII no tratado. No se observaron diferencias significativas con linaclotida en comparación con tadalafilo.

La inducción de SII durante 4 semanas produjo una disminución significativa (p <0,001) en la concentración de GMP-c en el homogeneizado intestinal en comparación con el grupo de control. El tratamiento simultáneo con tadalafilo o linaclotida aumentó significativamente (P <.01, P <.001) la concentración de GMP-c en el homogeneizado intestinal en relación con el grupo de SII no tratado, respectivamente. Se observó una mejoría mayor con linaclotida en comparación con tadalafilo (p <0,05).

Además, la inducción de SII durante 4 semanas produjo una disminución significativa (P <0,001) en la concentración de GMP-c en el homogeneizado de hipocampo en comparación con el grupo de control. El tratamiento simultáneo con tadalafilo pero no con linaclotida aumentó significativamente (p <0,001) la concentración de GMP-c en el homogeneizado de hipocampo en relación con el grupo sin tratar con SII.

Por último, la inducción de SII produjo un aumento significativo (P <0,001) en la expresión del gen c-fos colónico en comparación con el grupo de control. El tratamiento simultáneo con tadalafilo o linaclotida disminuyó significativamente (P <.05, P <.01) la expresión del gen c-fos colónico en relación con el grupo de SII no tratado.

En el presente trabajo, la instilación gástrica de solución salina fría (0 a 4 ° C) durante 14 días, en ratas, resultó en el desarrollo de un modelo de SII a predominio constipación (SII-C). Este modelo se caracterizó por un mayor tiempo de tránsito intestinal, con una reducción de los sedimentos fecales y el contenido de agua fecal.

También se observó un aumento de la hipersensibilidad visceral, evidenciado por un aumento del reflejo de abstinencia abdominal después de la distensión colorrectal y un aumento de la c-fos colónica, un marcador de activación neuronal y dolor.

En el presente trabajo, las ratas SII tratadas con linaclotida o tadalafilo durante cuatro semanas mostraron una mejora de los cambios inducidos por la instilación de solución salina fría. Ambos fármacos fueron eficaces para reducir la hipersensibilidad visceral. Sin embargo, las ratas tratadas con linaclotida mostraron una mayor disminución en el tiempo de tránsito intestinal y un mayor aumento en el número de gránulos fecales y contenido de agua en comparación con los animales tratados con tadalafilo.

La eficacia de tadalafilo en SII-C también se informó para sildenafil, otro inhibidor de PDE-5. Los efectos beneficiosos de los fármacos de prueba se asociaron con un aumento de GMP-c en el tejido colónico, que alcanzó niveles más altos con linaclotida en comparación con tadalafilo. El aumento de GMP-c probablemente contribuyó a los efectos beneficiosos de los fármacos de prueba, ya que recientemente se ha descrito su papel como diana terapéutica en enfermedades gastrointestinales.

Al aumentar el GMP-c, estos agentes reducen el tiempo de tránsito intestinal a través de la secreción de líquidos y cloruros. Además inducen analgesia periférica a través de sus efectos inhibidores sobre las aferencias colónicas, reduciendo así la hipersensibilidad visceral y el dolor.

Los efectos más pronunciados de la linaclotida en comparación con el tadalafilo sobre el tiempo de tránsito intestinal pueden estar relacionados con el hecho de que la linaclotida ejerce sus efectos luminalmente activando la GC-C en el epitelio intestinal. El tadalafilo, por otro lado, se absorbe sistémicamente induciendo así la relajación del músculo liso que se esperaría contrarrestara sus efectos sobre el tránsito intestinal.

En el presente trabajo, ratas con SII-C exhibieron cambios de comportamiento en la natación forzada y en la prueba de campo abierto. Estos cambios mejoraron en ratas SII tratadas con tadalafilo. De hecho, en varios estudios se informaron efectos beneficiosos del tadalafilo en las pruebas de comportamiento.

Se demostró que el tadalafilo alivia el comportamiento depresivo y el déficit de memoria al suprimir la muerte celular neuronal apoptótica y aumentar la proliferación celular en crías de rata separadas de sus madres. Los efectos beneficiosos del tadalafilo sobre los cambios de comportamiento, en el presente trabajo, se asociaron con un aumento de GMP-c en el hipocampo.

De hecho, se ha informado que la vía GMP-c está involucrada en la fisiopatología de la depresión. La señalización presináptica y postsináptica de GMP-c mejora la transmisión sináptica y podría facilitar la neurogénesis. La evidencia de estudios en roedores y humanos predice un papel de la activación de GMP-c en los cambios relacionados con el estrés en la neuroplasticidad y también en la acción antidepresiva.

A diferencia del tadalafilo, el tratamiento con linaclotida no modificó el nivel de GMP-c del hipocampo. La leve mejora en los cambios de comportamiento por linaclotida, aunque el fármaco no se absorbe sistémicamente, podría estar relacionada con la mejora de la hipersensibilidad visceral por el fármaco.

El SII se considera actualmente un trastorno del eje cerebro-intestino. A lo largo de este eje, la hiperalgesia visceral y la ansiedad o la depresión interactúan entre sí a través de la señalización neural e inmunitaria, creando un circuito vicioso responsable de la progresión crónica de la enfermedad. Por consiguiente, se puede esperar que la reducción de la hipersensibilidad visceral por linaclotida reduzca la ansiedad y el comportamiento depresivo.

Los cambios en la microbiota intestinal por linaclotide, secundarios a cambios en la motilidad colónica también podrían haber contribuido a la leve mejora en los cambios de comportamiento inducidos por linaclotide. La microbiota intestinal se ha implicado en los cambios de comportamiento en el SII posiblemente a través de la activación de la señalización neural, inmunitaria y endocrina en el eje del cerebro del intestino.

Los hallazgos del presente trabajo sugieren que los inhibidores de la PDE-5 podrían ser alternativas efectivas a la linaclotida en el tratamiento de pacientes con SII-C. Además, estos agentes pueden ofrecer algunas ventajas en ciertos subconjuntos de pacientes. Uno de estos subconjuntos son los pacientes pediátricos en los que la linaclotida está contraindicada, ya que puede provocar diarrea grave y deshidratación.

Los hallazgos del presente trabajo de que los efectos del tadalafilo sobre el GMP-c intestinal, el tiempo de tránsito intestinal, el contenido de agua fecal y los sedimentos fecales fueron menos intensos que los de la linaclotida, sugieren que los inhibidores de PDE-5 podrían ser alternativas más seguras a la linaclotida en pacientes pediátricos, ya que es menos probable que causen hipersecreción, ya que aumentan el GMP-c basal independientemente de la expresión de GC-C.

De hecho, los inhibidores de la PDE-5 se toleran bien en el tratamiento de pacientes pediátricos con hipertensión pulmonar. Otro subconjunto de pacientes en los que los inhibidores de la PDE-5 podrían ser más adecuados que la linaclotida son los pacientes con depresión comórbida, especialmente aquellos con disfunción eréctil.

En conclusión, tadalafilo y linaclotida redujeron la hipersensibilidad visceral y la c-fos colónica en un modelo de SII-C en ratas. Se observó una reducción en el tiempo de tránsito intestinal y un aumento en los sedimentos fecales y el contenido de agua fecal con ambos fármacos, pero fueron más intensos con la linaclotida.

Estos efectos pueden estar relacionados con el aumento de GMP-c observado en el tejido colónico con linaclotida y, en menor grado, con tadalafilo. Con tadalafilo también se observaron efectos beneficiosos en las pruebas de comportamiento junto con un aumento de GMP-c del hipocampo. Por el contrario, la linaclotida ejerció efectos de comportamiento menos significativos sin cambios en el GMP-c del hipocampo.

Estos hallazgos sugieren que los inhibidores sistémicos de la PDE-5 podrían servir como alternativas a los agonistas de guanilato ciclasa de acción local en SII-C, que tienen las ventajas de efectos periféricos menos intensos con menos propensión a inducir diarrea severa, mientras que inducen efectos conductuales centrales.