Linaclotida en el tratamiento del síndrome de intestino irritable

El síndrome del intestino irritable (SII) es un trastorno gastrointestinal (GI) funcional que se caracteriza por dolor o malestar abdominal recurrente y cambios en los hábitos intestinales. El SII es una enfermedad gastrointestinal común, con una prevalencia global que varía del 3% al 21%, según el diagnóstico. La prevalencia del SII en Europa se estima en un 12% -15%.

El SII se subtipifica según el patrón de heces predominante e incluye el subtipo de SII con estreñimiento (SII-C), diarrea (SII-D), heces mixtas (IBS-M) o no subtipificado (IBS-U) cuando la consistencia de las heces no cumple con los criterios para IBS-C, IBS-D o IBS-M.

Cuando se define por los criterios de diagnóstico de Roma III, IBS es prevalente en aproximadamente 1% –29% de la población general, con IBS-C presente en 1% –4% .5 De ??los subtipos de IBS, IBS-C es el segundo subtipo más común, que comprende aproximadamente el 35% de todos los casos de IBS.

Además del dolor y el malestar abdominal, los pacientes con IBS-C a menudo experimentan heces duras o grumosas, esfuerzo, sensación de evacuación incompleta e hinchazón. Además, el IBS-C tiene un impacto indebido en la calidad de vida, aumenta los costos de atención médica y reduce la productividad laboral.

Dado que el IBS-C se presenta con una constelación de síntomas, las opciones de terapia se han centrado en el alivio de los síntomas y generalmente han incluido modificaciones en la dieta, el estilo de vida y medicamentos de venta libre como suplementos de fibra y laxantes que tienen como objetivo aliviar el estreñimiento.

Sin embargo, estos tratamientos a menudo son ineficaces y los pacientes recurren a terapias adicionales, lo que a su vez aumenta los costos y los recursos de atención médica, lo que subraya la necesidad de identificar opciones de tratamiento eficaces para el SII-C.

La linaclotida es un agonista del receptor de guanilato ciclasa-C (GC-C) de 14 aminoácidos mínimamente absorbido, estructuralmente relacionado con la familia de péptidos de la guanilina.9 Al unirse a los receptores GC-C, la linaclotida aumenta la producción intracelular de guanosina monofosfato cíclico (cGMP), que a su vez activa el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, lo que resulta en la secreción de cloruro y bicarbonato hacia la luz intestinal, lo que finalmente acelera el tránsito intestinal.

Se demostró que la linaclotida aumenta el tránsito colónico y reduce el dolor abdominal y el estreñimiento en pacientes con IBS-C en fase II. Posteriormente, la eficacia y seguridad de la linaclotida para el tratamiento del SII-C se estableció en dos ensayos de fase III controlados con placebo que mostraron mejoras en los síntomas del SII-C, incluido el dolor abdominal y las deposiciones.

La linaclotida fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos en 2012 para el tratamiento sintomático de adultos con IBS-C de moderado a grave.

Si bien se ha establecido la eficacia y seguridad de la linaclotida en el contexto de ensayos clínicos, estos pueden no representar experiencias de la vida real. Para abordar esta necesidad, se llevaron a cabo estudios observacionales para evaluar la eficacia y seguridad de la linaclotida en entornos del mundo real en Europa. En la práctica clínica habitual, se ha demostrado recientemente que la linaclotida es eficaz para mejorar los síntomas del SII-C en un estudio de autorización posterior a la comercialización realizado en Alemania16.

En este documento, nuestro objetivo era documentar la eficacia y seguridad de la linaclotida para el tratamiento de moderados a -SII-C grave en adultos en condiciones de la vida real en la región alpina de Austria y Suiza.

Se evaluó la efectividad y tolerabilidad de la linaclotida, un agonista de guanilato ciclasa-C de absorción mínima, en pacientes con síndrome de intestino irritable con estreñimiento (SII-C) en la práctica clínica habitual.

> Entorno

Un estudio multicéntrico, no intervencionista, realizado entre diciembre de 2013 y noviembre de 2015 en 31 centros de primaria, secundaria y terciaria en Austria y Suiza.

> Participantes

El estudio reclutó a 138 pacientes de ≥18 años con SII-C de moderado a grave. La decisión del tratamiento quedaba a discreción del médico. Se excluyeron los pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio o sospecha de obstrucción mecánica. La edad media de los participantes fue de 50 años y> 75% de los pacientes eran mujeres. 128 pacientes completaron el estudio.

> Medidas de resultado primarias y secundarias

Los datos se recopilaron en las semanas 0 y 4 en Austria y en las semanas 0, 4 y 16 en Suiza. Los criterios de valoración principales de eficacia incluyeron la gravedad del dolor abdominal y la distensión abdominal (escala de calificación numérica de 11 puntos [0 = sin dolor / distensión abdominal a 10 = peor dolor / distensión abdominal posible]), la frecuencia de las deposiciones y la eficacia global de la linaclotida por parte de los médicos. Se registraron los eventos adversos (AA) relacionados con el tratamiento.
 

Después de un período de tratamiento de 4 semanas, la puntuación media de intensidad del dolor abdominal se redujo de 5,8 al inicio del estudio a 2,7, mientras que la puntuación de la intensidad de la hinchazón se redujo de 5,8 al inicio a 3,1e (ambos índices p <0,001).

La frecuencia de las deposiciones semanales medias aumentó de 2,1 al inicio del estudio a 4,5 en la semana 4 (p <0,001).

Los médicos tratantes evaluaron la eficacia y la tolerabilidad globales de la linaclotida como "buenas" o "excelentes" en> 70% de los pacientes. En total, se notificaron 31 EA en 22 pacientes, siendo la diarrea la más común, notificada por 6 (7%) y 8 (15,4%) pacientes en Austria y Suiza, respectivamente.

> Conclusiones

Los pacientes con SII-C que recibieron linaclotida experimentaron un tratamiento eficaz de los síntomas moderados a graves en la práctica clínica habitual. La linaclotida fue segura y bien tolerada y no surgieron nuevos problemas de seguridad, lo que respalda los resultados de ensayos clínicos anteriores.

En este estudio se evaluó la efectividad, seguridad y tolerabilidad de la linaclotida en pacientes con IBS-C de moderado a grave en entornos de la vida real en Austria y Suiza. Observamos mejoras en el dolor abdominal, la hinchazón y la frecuencia de las deposiciones después de un período de tratamiento de 4 semanas en ambos países, que se mantuvieron durante 12 semanas adicionales en Suiza.

Se observaron mejoras significativas en el dolor abdominal y la distensión abdominal tanto en pacientes que recibieron tratamiento laxante previo como en aquellos que no recibieron tratamiento previo con IBS-C. Sin embargo, entre los pacientes a los que se les administraron laxantes concomitantemente con el tratamiento con linaclotida y los que no lo hicieron, el grado de reducción después de 4 semanas de tratamiento en la puntuación de intensidad media en los síntomas del SII-C sugiere que el uso concomitante de laxantes disminuyó el efecto de la linaclotida.

Es importante destacar que los médicos tratantes calificaron tanto la efectividad como la tolerabilidad de la linaclotida como "buena" o "excelente" para la mayoría de los pacientes. En este estudio se informaron pocos eventos adversos, ninguno de los cuales fue grave y no se observaron nuevas señales de seguridad durante todo el estudio.

El dolor abdominal es la principal manifestación clínica del SII y su tratamiento es un desafío. Además, el dolor abdominal está altamente correlacionado con la gravedad de la enfermedad de SII y una mayor carga económica.

En el presente estudio, > 90% de todos los pacientes informaron dolor abdominal al inicio del estudio, con puntuaciones de intensidad media de 6,0 en Austria y 5,4 en Suiza, medido utilizando el NRS de 11 puntos.

El cambio clínicamente relevante en el NRS de 11 puntos para la intensidad del dolor se evaluó previamente utilizando datos de 10 ensayos controlados con placebo que incluyeron 2724 pacientes con dolor crónico (neuralgia postherpética, osteoartritis, neuropatía diabética, dolor lumbar crónico y fibromialgia). Al relacionar el NRS de 11 puntos con la Impresión global de cambio del paciente de 7 puntos con las categorías de 'mejorado' y 'muy mejorado' utilizadas para determinar una diferencia clínicamente relevante, una reducción de 2 puntos o 30%.

Además de las mejoras en el dolor abdominal, también se observaron mejoras significativas en la hinchazón después de 4 semanas de tratamiento con linaclotida.

Al inicio,> 94% de todos los pacientes informaron hinchazón y se observó una reducción general de 2,8 puntos (47%) después del período de tratamiento de 4 semanas en ambos países, que se mantuvo después de 16 semanas de tratamiento en Suiza. Además, en ambos países, el tratamiento con linaclotida aumentó la frecuencia media de las deposiciones de una media de 2,1 veces por semana al inicio del estudio a 4,5 veces por semana.

Estas observaciones están en línea con estudios previos en animales que mostraron que la linaclotida aumenta el tránsito GI y la secreción de líquido a través de la acumulación de GMPc intracelular de una manera dependiente de la dosis.

Los resultados de este estudio respaldan los hallazgos de los ECA pivotales de fase III que evaluaron la eficacia y seguridad de la linaclotida en el SII-C. La tolerabilidad global del tratamiento con linaclotida fue evaluada como "buena" o "excelente" en> 75% de los pacientes por sus médicos tratantes en ambos países en el estudio actual.

Además, la satisfacción de los médicos con el tratamiento con linaclotida se evaluó en una escala de 0 a 10 ('muy satisfecho' a 'totalmente insatisfecho') después de 16 semanas en Suiza. En comparación, el 45% y el 52% de los pacientes tratados con linaclotide notaron satisfacción con linaclotide en los dos ECA, mientras que el 62% de los médicos tratantes calificaron la efectividad de linaclotide como 'buena' o 'excelente' en Alemania en un NIS reciente.

La diarrea se ha informado previamente como una posible consecuencia del aumento mediado por linaclotida en el tránsito GI y la secreción de líquidos y, como tal, fue el EA más comúnmente informado durante este estudio (7% de los pacientes en Austria y 15% de los pacientes en Suiza).

Todos los eventos fueron de gravedad leve o moderada. En los ECA de fase III, el 19,5% de los pacientes notificaron diarrea en el estudio de Chey et al9 y el 19,7% en el estudio de Rao et al. La discrepancia en las tasas de diarrea entre este NIS y los ECA anteriores puede ser debido a la diferencia en los métodos de notificación.

Además, la menor incidencia de reacciones adversas a medicamentos notificadas en este NIS puede deberse a que los médicos no notifican los EA ya descritos en el resumen de las características del producto. Finalmente, no se puede descartar el impacto del uso concomitante de laxantes en la diarrea.

Las opciones de tratamiento para el IBS-C son limitadas, las terapias tradicionales muestran una efectividad limitada para mejorar los síntomas y la calidad de vida, y solo cuatro agentes farmacológicos están aprobados para su uso. Uno de esos agentes aprobados por la FDA es la lubiprostona, un activador del canal de cloruro que demostró mejorar los síntomas del SII-C en dos ECA; sin embargo, la lubiprostona no está aprobada para el tratamiento en hombres debido a su eficacia limitada.

Recientemente, la plecanatida, un agonista del receptor de GC-C en la misma clase de fármaco que la linaclotida, fue aprobada para el tratamiento del SII-C basado en datos de dos ECA, con un perfil de seguridad y eficacia comparable al de los ECA de linaclotida; sin embargo, actualmente no existe evidencia de la vida real para la plecanatida.

Otro agente aprobado por la FDA para el SII-C es el tegaserod, un agente procinético que fue aprobado en 2002 pero que fue retirado del mercado en 2007 debido a mayores riesgos cardiovasculares. La FDA aprobó recientemente su reintroducción para su uso en mujeres adultas <65 años con IBS-C.

Nuestros hallazgos actuales sugieren que la linaclotida es segura y eficaz para reducir los principales síntomas de IBS-C en la práctica clínica habitual en Austria y Suiza. Estos datos respaldan los resultados informados anteriormente de dos ensayos clínicos aleatorizados de fase III que demuestran en conjunto la eficacia y seguridad del tratamiento con linaclotida para el tratamiento de pacientes con IBS-C con síntomas abdominales de moderados a graves.