Fármacos antiepilépticos: mecanismos de acción

Los bromuros en realidad comenzaron la farmacoterapia de la epilepsia hace más de 150 años, pero su índice terapéutico era bastante bajo. En 1912, el fenobarbital se introdujo como un medicamento antiepiléptico efectivo (DAE).

Posteriormente, aparecieron más y más antiepilépticos en el mercado: fenitoína, carbamazepina y valproato, seguidos de los antiepilépticos de segunda y tercera generación. Las DAE comparten múltiples mecanismos de acción (topiramato, valproato y otros) o ejercen un solo mecanismo, por ejemplo, tiagabina o vigabatrina.

Los mecanismos cruciales de acción de las DAE comprenden tres objetivos principales:

1. Bloqueo de los canales de sodio o calcio operados por voltaje
2. Potenciación de eventos mediados por GABA
3. Reducción de eventos excitatorios asociados con glutamato.

El primer mecanismo es compartido por carbamazepina, eslicarbazepina, gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina, pregabalina y fenitoína.

La inhibición mediada por GABA se ve reforzada por las benzodiazepinas, fenobarbital, topiramato, tiagabina, valproato y vigabatrina, mientras que la inhibición de la excitación mediada por glutamato está mediada por lamotrigina, perampanel y topiramato.

Algunas DAE poseen mecanismos de acción muy particulares: el levetiracetam o el brivaracetam son ligandos de la proteína vesicular sináptica (SV2A) y lacosamida, en contraste con otros inhibidores de los canales de sodio, es un acelerador de la inactivación lenta de los canales de sodio.

Los autores asumieron la búsqueda de literatura en esta revisión para el período de tiempo desde 1995 hasta marzo de 2020.

Solo se consideraron artículos en inglés en las bases de datos PUBMED y las áreas de búsqueda incluyeron: mecanismos de acción de las DAE, mecanismos de epileptogénesis, DAE y epileptogénesis, inhibición de epileptogénesis por otras drogas y otros agentes y datos clínicos sobre la inhibición de la epileptogénesis. También se consideró un número limitado de publicaciones anteriores particularmente importantes.

Por lo general, después de varias semanas después del estado epiléptico, se generan convulsiones espontáneas que indican que el cerebro animal normal se ha transformado en epiléptico después de la epileptogénesis iniciada por el estado epiléptico.

Por lo tanto, está claro que la epileptogénesis suele ser un proceso a largo plazo que convierte el cerebro normal en uno capaz de generar actividad convulsiva en pacientes después de lesiones cerebrales: traumas en la cabeza, accidente cerebrovascular o el ya mencionado estado epiléptico.

Se pueden distinguir tres etapas separadas de la epileptogénesis:

1. Daño inicial (por ejemplo, estado epiléptico)
2. Período latente sin actividad convulsiva
3. Epilepsia crónica con actividad convulsiva recurrente.

Aparentemente, hay procesos agudos (horas a semanas, que incluyen eventos transcripcionales, neurodegeneración y activación de vías inflamatorias) y procesos crónicos (de semanas a meses, que abarcan la neurogénesis, el brote de fibras musgosas, la reorganización del circuito neuronal y la gliosis) que conducen y sostienen la epileptogénesis.

Uno de los mecanismos probables de epileptogénesis es el brote axonal del hipocampo que conduce a la formación de nuevos circuitos neuronales excitatorios.

Las fibras musgosas del hipocampo son axones de células granuladas dentadas que se proyectan hacia el área del hipocampo CA3 y, en condiciones fisiológicas, generalmente no están presentes en la capa molecular interna dentada.

Hay estudios que indican que la proliferación de estas fibras se correlaciona positivamente con el agravamiento de las convulsiones. La ubicación aberrante de las células granuladas dentadas puede contribuir también a la epileptogénesis.

Se ha encontrado gliosis en la fase crónica de la epilepsia y se ha documentado que los astrocitos liberan una serie de neurotransmisores y moduladores, por ejemplo, glutamato o adenosina. Después de todo, los astrocitos a través de la liberación de glutamato pueden participar en la inducción de descargas epileptiformes y se les ha atribuido a la patogénesis de las convulsiones febriles y la epilepsia del lóbulo temporal.

Las DAE además de su efecto terapéutico sustancial (prevención de la actividad convulsiva) logrado por diversos mecanismos, también pueden poseer un potencial neuroprotector, reflejado por una clara protección de las estructuras cerebrales vulnerables contra el daño cerebral difuso relacionado con las convulsiones.

Las DAE disponibles se pueden dividir en dos grupos: uno caracterizado por una actividad neuroprotectora distintiva (benzodiacepinas, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, valproato, vigabatrina) y los otros que no comparten ese potencial, como por ejemplo carbamazepina o fenitoína contra modelos experimentales de convulsiones.

Cabe destacar que la neurodegeneración puede considerarse como uno de los mecanismos cruciales involucrados en el proceso de epileptogénesis por lo que surge una pregunta fundamental si las DAE con potencial neuroprotector pueden detener o al menos retrasar la epileptogénesis. Si este es el caso, estas DAE podrían considerarse agentes capaces de modificar el curso y / o el progreso de la epilepsia.

En el modelo de estado epiléptico producido por estimulación eléctrica, la tiagabina se inició tres días antes de la inducción del estado epiléptico. Aparentemente, la tiagabina redujo la gravedad de las convulsiones durante el estado epiléptico y, cuando se evaluó 2 semanas después de éste, ejerció un claro efecto neuroprotector en las células piramidales del hipocampo ubicadas en el CA1 y CA3 zonas.

Otro estudio, en el mismo modelo de estado epiléptico en ratas, evaluó la carbamazepina y la lamotrigina. La carbamazepina careció de actividad neuroprotectora en el hilio dentado, el área de CA3 y la corteza piriforme. Sin embargo, la neurodegeneración estudiada en los grupos pre y post-lamotrigina fue leve (en CA3a, neuronas piramidales b e hilo) y comparable a la encontrada en el grupo control (sin estado epiléptico).

Un estudio que evaluó las convulsiones espontáneas incluyó diazepam administrado en una dosis alta después del inicio del estado epiléptico producido por estimulación eléctrica de la amígdala de la rata. El diazepam, administrado 2 h después, proporcionó una neuroprotección significativa y redujo considerablemente el número de ratas que exhiben ataques espontáneos en comparación con el grupo de control respectivo. Cuando se administró 3 h después, la DAE resultó mucho más débil como agente neuroprotector y antiepiléptico.

El mismo grupo de investigación evaluó la influencia del topiramato, que demostró ser neuroprotector contra la neurodegeneración inducida por el estado epiléptico en el hipocampo. El topiramato protegió claramente las áreas CA1 y CA3 del hipocampo contra la neurodegeneración. Sin embargo, no se observó ningún efecto sobre las convulsiones espontáneas. Una situación muy similar ocurrió cuando se evaluó el valproato para detectar neuroprotección y efecto antiepiléptico en ratas.

Los resultados indican que el valproato ejerció una actividad neuroprotectora significativa en el área del hipocampo e incluso se incluyó la circunvolución dentada. Sin embargo, después del período de 4 semanas en que se detuvo la administración de valproato, no se mostraron diferencias en la frecuencia y gravedad de las convulsiones espontáneas en comparación con los animales de control. Se pudieron observar algunos beneficios, ya que las ratas tratadas con valproato exhibieron menos hiperexcitabilidad e hiperactividad locomotora.

Por otro lado, el fenobarbital no ejerció neuroprotección y no previno las convulsiones espontáneas ni las anomalías de comportamiento. En comparación con el grupo sin fenobarbital, las ratas administradas con fenobarbital exhibieron un grado similar de lesiones cerebrales, frecuencia de convulsiones espontáneas y agresividad. Sorprendentemente, la administración crónica de fenobarbital resultó en una memoria, aprendizaje y actividad más alterados.

El valproato también se probó en ratas con estado epiléptico producido por pilocarpina y se observó en las ratas la incidencia de actividad de convulsiones espontáneas y se estudió la neurodegeneración en hipocampo, corteza olfatoria, tálamo y amígdala. En contraste con estudios previos, el valproato no afectó las convulsiones espontáneas ni ejerció una neuroprotección significativa.

El levetiracetam se aplicó en el mismo enfoque experimental. Se encontró cierta neuroprotección para este DAE, pero la actividad de las convulsiones espontáneas no se vio significativamente afectada. Datos similares fueron reportados por Santana-Gómez et al., las convulsiones recurrentes espontáneas no se vieron afectadas en absoluto, pero se observó una neuroprotección significativa en el hipocampo dorsal y ventral (áreas de giro dentado, hilio, CA1 y CA3). También se encontró una concentración extracelular más baja de glutamato.

Sin embargo, según Brandt et al., levetiracetam resultó completamente inactivo cuando se evaluó en ratas después de una estimulación eléctrica sostenida de la amígdala basal. El déficit de comportamiento en estos animales tampoco se redujo. El único estudio positivo con levetiracetam se realizó en ratas después del estado epiléptico inducido por kainato, donde disminuyó significativamente el número de células granulares ectópicas en el hilio.

Se encontraron algunos resultados prometedores para la gabapentina que se administró en ratas inmaduras después del estado epiléptico inducido por kainato. La gabapentina administrada a ratas durante el desarrollo cerebral redujo significativamente la incidencia de convulsiones espontáneas y se protegió modestamente contra el daño del hipocampo.

Además, las ratas tratadas con gabapentina no tuvieron déficits en el aprendizaje evaluado en la prueba de laberinto de agua y su mayor actividad en la prueba de campo abierto (ratas post estado epiléptico) fue normalizada por la administración de gabapentina.

En un modelo de litio / pilocarpina de SE en ratas inmaduras (21 días de edad) y adultas se probó otro DAE que comparte un mecanismo de acción similar a la gabapentina, la pregabalina.  En ratas adultas, la neuroprotección fue evidente en las capas 3–4 de la corteza entorrinal ventral y la capa 2 de la corteza piriforme, mientras que no se encontró protección en el área del hipocampo. En ratas inmaduras, el estado epiléptico produjo neurodegeneración solo en el hilio dentado y el grado de daño fue comparable en las ratas control y tratadas con pregabalina.

En mismo modelo, se administró vigabatrina y se reveló neuroprotección evidente en el campo de CA3 (casi total), CA1 y se observaron efectos neuroprotectores moderados en el hilio de la circunvolución dentada. Sin embargo, la extensión del daño neuronal en la corteza entorrinal aumentó ligeramente en comparación con los animales sin tratamiento con vigabatrina. A pesar de la neuroprotección clara en áreas cerebrales cruciales para la epileptogénesis, no se observaron diferencias en la latencia al inicio de las convulsiones espontáneas.

Además de las DAE individuales, se evaluaron algunas combinaciones de estos fármacos frente a convulsiones recurrentes espontáneas post-estado epiléptico. Por ejemplo, en estado epiléptico inducido por litio / pilocarpina en ratas, se inyectó diazepam 2 y 10 h después del estado epiléptico y se administró topiramato al inicio y 10 h después. Si bien se observaron efectos neuroprotectores de esta combinación, no se observó ningún efecto sobre la latencia y la gravedad de las convulsiones espontáneas.

Sin embargo, un tratamiento combinado de levetiracetam con topiramato demostró ser más efectivo en ratones. Los autores también probaron otro tratamiento combinado, usando fenobarbital y levetiracetam, que resultó ser completamente ineficaz en todos los aspectos evaluados.

Una hipótesis muy intrigante surgió del estudio de Bar-Klein et al. sobre la actividad antiepiléptica de losartán, un fármaco antihipertensivo que bloquea los receptores de angiotensina II tipo 1. Los autores utilizaron un modelo de epilepsia adquirida que se puede encontrar en pacientes después de infecciones cerebrales, traumatismos o accidentes cerebrovasculares.

Con este objetivo, se utilizó un modelo in vivo de lesión vascular; en resumen, todos los animales de control desarrollaron convulsiones espontáneas y en el grupo de losartán solo el 40% de las ratas se volvieron epilépticas. Además, el número promedio de convulsiones (8 por semana en el grupo control) se redujo sustancialmente a 2.25 convulsiones / semana.

Cuando se estudió en animales con estado epiléptico producido por kainato, los animales tratados con losartán mostraron una latencia significativamente más larga al inicio de la actividad convulsiva y se observó una neuroprotección selectiva en el área del hipocampo CA1. Además, las ratas tratadas con losartán se desempeñaron considerablemente mejor en una batería de pruebas de comportamiento. El antagonista del receptor AT1 extendió la latencia al inicio de las convulsiones espontáneas, reduciendo también su frecuencia y duración.

Se puede considerar otra droga para bloquear la epileptogénesis. El isoflurano, un agente anestésico inhalado, se administró en ratas durante el estado epiléptico inducido por kainato o por paraoxon. La mayoría de las ratas desarrollaron convulsiones recurrentes espontáneas pero el isoflurano, aunque no afectó la duración y la gravedad de las convulsiones, redujo significativamente el número de animales con convulsiones espontáneas. El isoflurano disminuyó también el grado de neuroinflamación. Además de este efecto, el isoflurano protegió la barrera hematoencefálica de la disfunción y proporcionó una neuroprotección evidente.

También se ha demostrado que la rapamicina, un fármaco inmunosupresor, posee cierto potencial antiepiléptico. De manera similar a las drogas mencionadas anteriormente, se ha demostrado que reduce las consecuencias del estado epiléptico.

Por ejemplo, cuando se administró a ratas después de SE producido por kainato a la rapamicina redujo significativamente el número de convulsiones espontáneas en un 60% y 50% en los días 17 y 21 post-estado epiléptico, respectivamente.

Cuando el estado epiléptico fue inducido por la estimulación eléctrica la rapamicina fue un fuerte inhibidor de la actividad de las convulsiones espontáneas, bloqueándolas totalmente en el 25% de las ratas y reduciendo significativamente en los animales restantes. También se encuentran disponibles datos negativos sobre el potencial antiepiléptico de la rapamicina.

Celecoxib (un antiinflamatorio no esteroideo) representa otro ejemplo de una dogra que posee un potencial antiepiléptico. La administración del fármaco ejerció potentes efectos neuroprotectores en las áreas CA1, CA3 e hilio de la circunvolución dentada. Además, inhibió la activación de la microglia y la neurogénesis / gliogénesis aberrante. Las convulsiones recurrentes espontáneas se atenuaron considerablemente en cuanto a su frecuencia y duración.

Los estudios clínicos sobre la inhibición de la epileptogénesis se refieren a pacientes con lesiones cerebrales y el desarrollo de epilepsia postraumática en algunos de ellos.

La epilepsia postraumática puede desarrollarse después de lesiones graves en la cabeza en aproximadamente el 7.1% de los pacientes después de un año y en el 11.5% después de cinco años, el riesgo de epilepsia en estos pacientes con lesión cerebral traumática moderada / grave se ha estimado en un rango de incluso 25% a 30% durante dos años.

Se aplicaron algunas DAE convencionales a dichos pacientes para prevenir la epilepsia postraumática. Sin embargo, los resultados clínicos con el uso de carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o valproato no fueron nada alentadores. Es de destacar que el valproato administrado durante seis meses después de una lesión en la cabeza incluso tiende a aumentar la mortalidad sin ninguna actividad preventiva contra la epilepsia postraumática.

Otra opción más efectiva podría ser levetiracetam, durante 30 días, comenzando desde el día 8 después del trauma en la cabeza. Después de dos años, en el 13,3% de los pacientes sin tratamiento profiláctico y en el 9,1% pretratados con levetiracetam se observó epilepsia postraumática. Aparentemente, estos resultados no alcanzaron el nivel de significancia.

Una revisión amplia sobre la posible actividad antiepileptogénica de la fenitoína o levetiracetam proporcionó evidentemente datos no alentadores porque ninguno de estas DAE podría reducir de manera eficiente el número de pacientes con ataques de aparición tardía.

Sin duda, el tratamiento farmacológico sintomático de la epilepsia parece estar limitado por el hecho de que alrededor del 30% de los pacientes con epilepsia no pueden estar totalmente protegidos contra la actividad convulsiva.

Un concepto de que la prevención o inhibición de la epileptogénesis, como tratamiento causal, puede ser más eficiente, gana cada vez más atención. Es por eso que se han buscado probables compuestos antiepilépticos no solo entre las DAE u otros medicamentos aprobados, sino también entre los agentes que afectan a varios objetivos farmacológicos. Debido a que este no es el objetivo principal de la presente revisión, solo se mencionarán brevemente algunos agentes antiepilépticos prometedores.

Uno de los candidatos para la inhibición de la epileptogénesis parece el resveratrol, documentado para inhibir el desarrollo de convulsiones remotas, neurodegeneración en las áreas del hipocampo CA1 y CA3a y la proliferación de fibras musgosas. El resveratrol también ofreció cierta protección contra la neurodegeneración y la reducción del estrés oxidativo relacionado con las convulsiones.

En el modelo de litio / pilocarpina de SE en ratas, WIN55,212-2 (un agonista cannabinoide no selectivo), a pesar de su clara actividad neuroprotectora en el hilio dentado, no afectó el desarrollo de actividad convulsiva espontánea.

Sin embargo, algunos datos iniciales sobre el potencial neuroprotector y antiepiléptico del cannabidiol (un fitocannabinoide no psicoestimulante) están disponibles. El cannabidiol, redujo el deterioro cognitivo y la aparición de convulsiones espontáneas en modelos animales de estado epiléptico. Además, el fármaco se ha encontrado eficaz en la epilepsia pediátrica.

Además del celecoxib, se probaron algunos otros inhibidores de la ciclooxigenasa como agentes antiepilépticos después del estado epiléptico inducido eléctricamente. No se ofreció protección contra ataques remotos y neurodegeneración.

Sin embargo, demostró ser efectivo en modelos de litio / pilocarpina. Se observó una neuroprotección clara y los animales estaban protegidos contra las convulsiones espontáneas. Además de una serie de medicamentos o agentes, también la dieta cetogénica demostró ser antiepiléptica en ratas después del estado epiléptico inducido por pilocarpina. Específicamente, las ratas con una dieta cetogénica expresaron un número reducido de convulsiones espontáneas.

Las DAE representan claramente un enfoque sintomático en el tratamiento de la epilepsia, reduciendo la frecuencia y la gravedad de las convulsiones. Se ha documentado ampliamente que el estado epiléptico está asociado causalmente con daño cerebral difuso dependiente de convulsiones y como se indicó anteriormente, la neurodegeneración parece estar estrechamente relacionada con la epileptogénesis.

Por lo tanto, surgió la pregunta de si las DAE que presentan potencial neuroprotector contra la neurodegeneración inducida por el estado epiléptico también serían capaces de inhibir la epileptogénesis. Los resultados son disímiles.

Primero, hay antiepilépticos que no proporcionan neuroprotección ni inhiben la actividad de las convulsiones espontáneas (levetiracetam, fenobarbital, valproato).

En segundo lugar, hay un grupo de DAE que ejercen efectos neuroprotectores en el hipocampo o la circunvolución dentada y, sin embargo, no influyen en las convulsiones espontáneas (levetiracetam, topiramato, valproato, vigabatrina).

Algunas combinaciones de DAE también demostraron ser neuroprotectoras (topiramato + diazepam) pero no impidieron la actividad de las convulsiones espontáneas y algunas (topiramato + fenobarbital) fueron completamente ineficaces. Varias DAE ejercieron neuroprotección y redujeron el número de convulsiones espontáneas (diazepam, eslicarbazepina, gabapentina, lacosamida, pregabalina).

Sorprendentemente, algunos DAE combinados (levetiracetam + topiramato) fueron capaces de reducir las convulsiones espontáneas sin ningún potencial neuroprotector. También hay ejemplos de antiepilépticos que ejercen neuroprotección y reducen el déficit de comportamiento en animales epilépticos, aunque sin ningún efecto protector sobre las convulsiones espontáneas (valproato).

Obviamente, fenobarbital, vigabatrina y levetiracetam no deben considerarse como fármacos antiepilépticos. De los estudios sobre levetiracetam, todos ellos no demostraron inhibición de la actividad de las convulsiones espontáneas en animales que sobrevivieron al estado epiléptico y solo uno señaló su actividad neuroprotectora.

Sin embargo, en un estudio, levetiracetam redujo la duración de las convulsiones espontáneas del EEG, lo que se asoció con una disminución de las células granulares ectópicas. La eslicarbazepina, la gabapentina, la lacosamida y la pregabalina proporcionaron neuroprotección y redujeron eficazmente las convulsiones espontáneas, la gabapentina incluso mejoró el déficit de comportamiento.

El valproato fue probado por tres equipos de investigación. De acuerdo con Klitgaard et al., el fármaco no poseía efectos neuroprotectores ni potencial preventivo de ataques espontáneos. Brandt y col. mostró su efecto neuroprotector sin ninguna influencia sobre la actividad de las crisis espontáneas. Además, el valproato redujo claramente el déficit de comportamiento en ratas (menos hiperexcitabilidad e hiperactividad locomotora) en animales que sobreviven al SE producido por estimulación eléctrica de la amígdala.

El perfil positivo completo de esta DAE fue encontrado por Bolaños et al. que informaron propiedades neuroprotectoras e inhibidoras de convulsiones espontáneas del valproato junto con un mejor comportamiento conductual de las ratas después del estado epiléptico inducido por kainato. Estos ejemplos ilustran claramente resultados completamente diferentes.

También es importante recordar que, sin embargo, el diazepam en una dosis única de 20 mg / kg fue capaz de inhibir significativamente la epileptogénesis. Ciertamente, también hay otras variables que podrían ser importantes, por ejemplo, un método para inducir el estado epiléptico que era diferente en cada caso. Esto subraya la necesidad de una evaluación mucho más amplia de otras DAE ya mencionadas anteriormente como eslicarbazepina, gabapentina, lacosamida y pregabalina.

Uno de los mecanismos más destacados de la epileptogénesis es el brote de fibras musgosas. Por lo tanto, se puede dar una hipótesis muy interesante de que las DAE mediante el bloqueo de este proceso pueden inhibir la epileptogénesis. Sin embargo, los estudios mencionados sobre la rapamicina, como un compuesto antiepiléptico putativo, han revelado que este fármaco inhibió de forma potente la proliferación de fibras musgosas y, sin embargo, no inhibió la epileptogénesis.

Sorprendentemente, el más eficaz para inhibir la actividad de las convulsiones espontáneas fue una combinación de levetiracetam con topiramato, que no mostró potencial neuroprotector o antiinflamatorio e inhibió eficientemente la frecuencia e incidencia de las convulsiones espontáneas. Esto es particularmente sorprendente en términos de evidencia creciente que sugiere un papel significativo para varias células de la inmunidad innata del sistema nervioso central en la epileptogénesis.

La infiltración de monocitos y la activación de microglia y macrófagos perivasculares aumentaron considerablemente, tanto en el hipocampo epileptogénico humano como en el de rata, en pacientes que no sobrevivieron al estado epiléptico o en ratas después del estado epiléptico inducido eléctricamente, respectivamente. De todos modos, en este caso, los mecanismos antiinflamatorios parecen, inesperadamente, no desempeñar ningún papel, aunque, como se indicó anteriormente, algunos medicamentos antiinflamatorios exhibieron actividad antiepiléptica.

Se ha realizado una evaluación preclínica de varias combinaciones de DAE y las combinaciones de medicamentos dirigidas a varios mecanismos involucrados en la epileptogénesis podrían ser más efectivas. Cualquier tratamiento preventivo futuro en pacientes con un alto riesgo de epilepsia (por ejemplo, después del estado epiléptico o accidente cerebrovascular) debe correlacionarse con posibles marcadores de epileptogénesis

Por un lado, dicho marcador podría identificar a los pacientes de riesgo con epilepsia y, por otro, podría ser útil para controlar la respuesta al tratamiento. Hasta ahora, uno de los candidatos probables es la proteína translocadora de 18 kDa (TSPO), que a través de imágenes moleculares puede dar una idea de la activación de la microglia durante la epileptogénesis. También deben considerarse algunos otros marcadores potenciales (metabolitos, proteínas, ARNm y miARN que se alteran durante la epileptogénesis).

Los datos clínicos sobre el uso preventivo de DAE en pacientes después de traumas en la cabeza no son alentadores y, como se indicó anteriormente, el valproato incluso mostró una tendencia a aumentar la mortalidad en estos pacientes.

Existe la posibilidad de que las combinaciones de DAE con potencial antiepiléptico ya establecido puedan ser efectivas a este respecto. No existen datos sobre intentos de inhibir la epileptogénesis en ensayos clínicos debido a la falta de marcadores confiables para la epileptogénesis. Puede surgir alguna esperanza de la optogenética que permite controlar o registrar actividades neuronales con luz después del suministro al cerebro de genes de opsina sensibles a la luz.

Este enfoque parece efectivo no solo en la inhibición de ataques en modelos animales sino también para aliviar la epileptogénesis en ratas con genes de opsina en la circunvolución dentada del hipocampo.