Introducción

La infección por Helicobacter pylori es una infección bacteriana común del estómago humano que afecta a más de la mitad de la población mundial.

Dos estudios anidados de casos y controles realizados en los Estados Unidos mostraron una asociación entre la infección por H. pylori y el cáncer gástrico. Un estudio observacional a largo plazo de Japón posteriormente mostró que el cáncer gástrico se desarrolló solo en pacientes con infección por H. pylori que tenían Diversas enfermedades gástricas.

Nuestro reciente ensayo aleatorizado con pacientes con cáncer gástrico temprano (una población que generalmente tiene cambios atróficos severos en la mucosa gástrica) mostró que el tratamiento de la infección por H. pylori redujo el riesgo de cáncer gástrico metacrónico en un 50%.

El tratamiento de la infección por H. pylori en la población general para prevenir el cáncer gástrico está respaldado por pruebas de calidad moderada de un metanálisis de seis ensayos aleatorios que mostraron un riesgo relativo de cáncer de 0,66.

El informe del grupo de trabajo de la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer sugirió que la detección y el tratamiento basados ??en la población para la infección por H. pylori deben adaptarse a las condiciones locales, y se requieren más estudios para investigar la viabilidad, la eficacia y las consecuencias adversas de esta estrategia .

Un historial familiar de cáncer gástrico en un pariente de primer grado se asocia con el doble o el triple del riesgo de cáncer gástrico.

Los pacientes con cáncer gástrico y sus familiares comparten factores de riesgo, incluida la exposición al H. pylori en el medio ambiente y las características genéticas que pueden afectar las respuestas inmunes a la infección por H. pylori. Los familiares de pacientes con cáncer gástrico tienen tasas más altas de infección por H. pylori que las personas de la población general, y los cambios histológicos precancerosos en la mucosa gástrica son más graves en estas personas.

Sin embargo, si el tratamiento de la infección por H. pylori puede reducir el riesgo de cáncer gástrico aún no está claro debido a la falta de evidencia de los ensayos en prevención primaria. A pesar de la incertidumbre, los informes de consenso regionales y globales recomiendan el tratamiento de la infección por H. pylori en los familiares de pacientes con cáncer gástrico. En contraste, la guía clínica del Colegio Americano de Gastroenterología publicada en 2017 no hizo ninguna recomendación sobre las pruebas de rutina y el tratamiento. de infección por H. pylori en este grupo de alto riesgo debido a evidencia insuficiente.

Realizamos un ensayo aleatorio para evaluar si el tratamiento de la infección por H. pylori reduce el riesgo de cáncer gástrico en familiares de primer grado de pacientes con cáncer gástrico.

Resumen

Antecedentes

La infección por Helicobacter pylori y los antecedentes familiares de cáncer gástrico son los principales factores de riesgo para el cáncer gástrico. Se desconoce si el tratamiento para erradicar H. pylori puede reducir el riesgo de cáncer gástrico en personas con antecedentes familiares de cáncer gástrico en familiares de primer grado.

Métodos

• En este ensayo de centro único, doble ciego, controlado con placebo, seleccionamos a 3.100 familiares de primer grado de pacientes con cáncer gástrico.
   
• Asignamos aleatoriamente a 1.838 participantes con infección por H. pylori para recibir terapia de erradicación (lansoprazol [30 mg], amoxicilina [1000 mg] y claritromicina [500 mg], cada uno tomado dos veces al día durante 7 días) o placebo.
   
• El resultado primario fue el desarrollo de cáncer gástrico.
   
• Un resultado secundario preespecificado fue el desarrollo de cáncer gástrico de acuerdo con el estado de erradicación de H. pylori, evaluado durante el período de seguimiento.

Resultados

Se incluyó un total de 1.676 participantes en la población de intención de tratar modificada para el análisis del resultado primario (832 en el grupo de tratamiento y 844 en el grupo de placebo).

• Durante una mediana de seguimiento de 9.2 años, el cáncer gástrico se desarrolló en 10 participantes (1.2%) en el grupo de tratamiento y en 23 (2.7%) en el grupo de placebo (razón de riesgo, 0.45; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0.21 a 0.94; P = 0.03 por prueba de log-rank).
   
• Entre los 10 participantes en el grupo de tratamiento en quienes se desarrolló cáncer gástrico, 5 (50.0%) tenían infección persistente por H. pylori.
   
• El cáncer gástrico se desarrolló en el 0.8% de los participantes (5 de 608) en quienes se erradicó la infección por H. pylori y en el 2.9% de los participantes (28 de 979) que tenían infección persistente (razón de riesgo, 0.27; IC del 95%, 0.10 a 0.70) .
   
• Los eventos adversos fueron leves y fueron más comunes en el grupo de tratamiento que en el grupo placebo (53.0% vs. 19.1%; P <0.001).

Incidencia de adenoma

La incidencia de adenoma gástrico fue similar en los dos grupos. Los adenomas gástricos se desarrollaron en 14 participantes (1,7%) en el grupo de tratamiento y en 13 (1,5%) en el grupo de placebo.

Discusión

En este estudio prospectivo, aleatorizado que involucró a familiares de primer grado de pacientes con cáncer gástrico, el riesgo de cáncer gástrico fue 55% menor entre los que recibieron tratamiento de erradicación de H. pylori que entre los que recibieron placebo, durante una mediana de seguimiento de 9,2 años.

Es de destacar que el riesgo de cáncer gástrico fue 73% menor entre las personas en quienes se logró la erradicación de H. pylori que entre aquellas en las que la infección era persistente.

Los eventos adversos fueron comunes en el grupo de tratamiento, pero la gravedad fue generalmente leve.

Un metaanálisis de seis ensayos aleatorios que incluyeron participantes sanos y asintomáticos con infección por H. pylori mostró que el riesgo de cáncer gástrico fue aproximadamente un 34% menor entre los que recibieron tratamiento que entre los de los grupos de control.

Un gran estudio que evaluó el cáncer gástrico como el resultado primario concluyó que la incidencia de cáncer gástrico fue similar en el grupo de tratamiento y el grupo de placebo (7 casos en el grupo de tratamiento y 11 en el grupo de placebo; P = 0,33), lo que puede haber ha sido el resultado del diseño de baja potencia, a pesar del seguimiento de 7.530 años de 1630 participantes.

Otro estudio grande (el Ensayo de intervención de Shandong) con 2258 participantes mostró que el riesgo era 39% menor con el tratamiento con H. pylori que con placebo durante un seguimiento extendido de 15 años; la diferencia de riesgo entre grupos no fue significativa durante el seguimiento inicial de 7.3 años. Los resultados del seguimiento a largo plazo (22 años) en el mismo estudio mostraron una mayor diferencia de riesgo (52% menor en el grupo de tratamiento).

Los resultados de estos estudios enfatizan que los ensayos de prevención del cáncer gástrico mediante el tratamiento del H. pylori La infección requiere muchos participantes a los que se hace un seguimiento durante un largo período de tiempo, como es el caso de un ensayo aleatorio en curso que involucra a más de 90.000 participantes.

Pudimos llevar a cabo este ensayo con un tamaño de muestra algo más pequeño porque la incidencia de cáncer gástrico entre los familiares de primer grado de pacientes con cáncer gástrico fue alta, y los participantes tenían una alta adherencia al régimen del ensayo. Los análisis de sensibilidad que utilizaron métodos de imputación para los datos faltantes de los participantes que se perdieron durante el seguimiento respaldaron firmemente nuestra conclusión.

En este ensayo, el riesgo de cáncer gástrico fue un 55% menor entre los participantes asignados al
grupo que recibió tratamiento para la infección por H. pylori que entre los asignados al grupo placebo y un 73% menos entre los participantes en los que se confirmó la erradicación de H. pylori que entre los que tenían infección persistente.

Estos resultados son similares a los de nuestro ensayo anterior en pacientes con cáncer gástrico temprano (el riesgo de cáncer gástrico fue 50% menor en el grupo de tratamiento y 68% menor entre los participantes en quienes se erradicó H. pylori).

En el ensayo actual y en nuestro ensayo anterior, el riesgo de cáncer gástrico fue menor en 18 puntos porcentuales en el análisis según el estado de erradicación que en el análisis según el grupo asignado; Este hallazgo es probablemente el resultado del riesgo persistente en los casos de fracaso de la erradicación.

La tasa de fracaso de erradicación del H. pylori al 30% de la triple terapia con claritromicina en nuestro ensayo fue similar a los datos de un metanálisis coreano. En contraste con los ensayos anteriores en China, nuestro ensayo no probó el éxito de la terapia de erradicación en el grupo de tratamiento porque nosotros quería mantener un cegamiento estricto. Los análisis de subgrupos del Ensayo de intervención de Shandong sugirieron una reducción del riesgo incluso en casos de fracaso de la erradicación.

Sin embargo, los resultados del ensayo actual, junto con los de nuestro ensayo anterior, mostraron que el riesgo de cáncer gástrico entre los participantes en quienes la infección no era erradicada fue similar en el grupo de tratamiento y en el grupo placebo. Nuestros datos enfatizan que el éxito de la erradicación debe confirmarse, como lo recomienda el enfoque "prueba-tratamiento-prueba".

En un metanálisis, la mortalidad por cáncer gástrico fue aproximadamente un 33% menor entre los participantes que recibieron tratamiento para la infección por H. pylori que entre los que no lo recibieron, un hallazgo similar a la incidencia 34% menor de cáncer gástrico entre los participantes tratados.

Un hallazgo inesperado de un metanálisis más reciente fue un aumento del 12% en la mortalidad por todas las causas después del tratamiento con H. pylori. Este riesgo potencial debe abordarse claramente antes de que el tratamiento de la infección por H. pylori se aplique generalmente como la estrategia de prevención primaria. En nuestro ensayo, la triple terapia con claritromicina no se asoció con un aumento de la muerte por cualquier causa o muerte por cualquier causa específica.

Es de destacar que no se informó la muerte por cáncer gástrico en ninguno de los grupos, presumiblemente debido a la detección de la enfermedad en sus primeras etapas. En ensayos anteriores, que adoptaron intervalos de 4 a 5 años para la endoscopia de vigilancia, se informó la muerte por cáncer gástrico incluso en los grupos de tratamiento con H. pylori.

En contraste, en nuestro ensayo, que usó un intervalo de vigilancia de 2 años, detectamos todos los cánceres gástricos en una etapa curable (todo dentro de la etapa II). El Programa Nacional de Detección de Cáncer en Corea recomienda un intervalo de 2 años para endoscopias en personas 40 años de edad o más, lo que podría reducir la mortalidad por cáncer gástrico en aproximadamente un 81% si el procedimiento se realiza tres o más veces.

Los intervalos de detección más cortos que cada 2 años parecen innecesarios porque se ha demostrado que el pronóstico del cáncer gástrico en etapas específicas en pacientes con antecedentes familiares de cáncer gástrico es similar o mejor que el pronóstico en pacientes sin antecedentes familiares de cáncer gástrico.

Los resultados de este ensayo mostraron que el tratamiento de la infección por H. pylori no resultó en una menor incidencia de adenoma gástrico que el placebo. Este hallazgo es similar al de nuestro ensayo anterior en pacientes con cáncer gástrico temprano; en ese ensayo, la incidencia de adenoma fue casi igual en los dos grupos (8,2% en el grupo de tratamiento y 8,4% en el grupo de placebo).

Juntos, nuestros ensayos sugieren que el efecto preventivo del tratamiento del H. pylori no está precedido por una disminución en la incidencia de adenoma, y la secuencia adenoma-carcinoma no es la vía activada por H. pylori en el desarrollo del cáncer gástrico. La principal ventaja de nuestro ensayo es que la incidencia de cáncer gástrico se evaluó como el resultado primario en un ensayo a gran escala a largo plazo. Confirmamos los datos de resultado obtenidos de la vigilancia activa con datos de las bases de datos nacionales.

El ensayo tiene varias limitaciones.

1. Primero, se realizó en un solo centro en Corea del Sur. Sin embargo, el hecho de que la población coreana sea del mismo grupo étnico y que haya poca variación geográfica en la incidencia de cáncer gástrico puede respaldar la generalización de los hallazgos en el resto de Corea del Sur. Debido a que los antecedentes familiares son un factor de riesgo constante en todo el mundo, nuestros resultados pueden ser aplicables a nivel mundial.
    
2. En segundo lugar, se puede plantear una cuestión ética sobre la realización de un ensayo con el uso de placebo. Sin embargo, el sistema nacional de seguro de salud de Corea del Sur no cubre actualmente la terapia del H. pylori en nuestra población de prueba. Proporcionamos terapia de erradicación a todos los participantes que todavía tenían infección por H. pylori al final del ensayo.
    
3. En tercer lugar, no evaluamos la susceptibilidad genética de los participantes al cáncer gástrico o los factores de virulencia bacteriana de H. pylori, que pueden ser factores de riesgo para el cáncer gástrico.
    
4. En conclusión, el tratamiento de la infección por H. pylori redujo el riesgo de cáncer gástrico en familiares de primer grado de pacientes con cáncer gástrico.
    

(Financiado por el Centro Nacional del Cáncer, Corea del Sur; número de ClinicalTrials.gov, NCT01678027. Se abre en una nueva pestaña).