Resumen
Objetivo
Muchos sujetos con sobrepeso / obesos parecen metabólicamente sanos con sensibilidad a la insulina in vivo normal. Sin embargo, han aumentado el riesgo a largo plazo de desarrollar diabetes tipo 2.
Nuestra hipótesis es que la disfunción del tejido adiposo que implica una disminución de la acción de la insulina en los adipocitos está presente en sujetos con sobrepeso / obesos aparentemente sanos.
Diseño / Métodos
Los sujetos con una salud metabólica normal de acuerdo con los criterios de puntuación de riesgo del Panel de Tratamiento de Adultos III o Framingham se subdividieron en 67 magros, 32 con sobrepeso y 37 obesos según el índice de masa corporal. Fueron comparados con 200 individuos obesos con síndrome metabólico.
La sensibilidad a la insulina y la acción máxima sobre la inhibición de la lipólisis y la estimulación de la lipogénesis se determinaron en adipocitos subcutáneos.
La expresión génica se determinó mediante microarreglo y qPCR. La metilación del ADN se evaluó mediante una matriz, pirosecuenciación y ensayos de informes.
Resultados
En comparación con los magros, los adipocitos en las personas con sobrepeso / obesidad mostraron reducciones marcadas en la sensibilidad a la insulina tanto en la antilipólisis y la lipogénesis como en una respuesta lipogénica máxima atenuada.
Entre éstos, solo la sensibilidad a la antilipólisis se correlacionó con la sensibilidad a la insulina en todo el cuerpo.
Estas diferencias ya eran evidentes en el estado de sobrepeso, solo fueron ligeramente peores en el estado obeso insalubre y no se relacionaron con el tamaño de las células grasas.
Los análisis de tejido adiposo vincularon esto con la expresión reducida de la proteína de señalización de insulina AKT2, que se asoció con un aumento de la metilación en los sitios reguladores en el promotor AKT2.
Discusión
Ha sido una noción común que una proporción significativa de sujetos con exceso de grasa corporal parecen metabólicamente sanos con sensibilidad a la insulina conservada.
| Aunque examinamos a personas con sensibilidad a la insulina in vivo normal (HOMA-IR) y sin signos clínicos de alteración del metabolismo, mostraron un marcado deterioro de la acción celular de la insulina, comparable a la observada en sujetos obesos con síndrome metabólico. |
Esto se demostró en un objetivo celular clave; los adipocitos subcutáneos, donde se examinaron dos acciones distintas de la insulina (anti-lipólisis y lipogénesis).
La resistencia a la insulina de las células grasas involucró los efectos anti-lipolíticos y lipogénicos de la hormona y ya se observó en el estado de sobrepeso, sin más agravación en la obesidad.
El efecto más fuerte fue sobre la sensibilidad hormonal, donde la mitad de los efectos máximos requirieron concentraciones de insulina 10 veces más altas para la anti-lipólisis y aproximadamente 100 veces más altas para la lipogénesis.
Además, el efecto máximo sobre la lipogénesis, pero no la anti-lipólisis, fue aproximadamente un 50% menor en el estado de sobrepeso / obesidad.
Sin embargo, cuando se compararon las dos acciones de la insulina, parece que el efecto anti-lipolítico es clínicamente más importante dada su correlación mucho más fuerte con HOMA -IR cuando ambas formas de acción hormonal se analizaron juntas.
Esto sugiere que la acción de la insulina sobre la lipólisis adipocítica es un modulador de la sensibilidad a la insulina en general y ya está perturbada por aumentos moderados en la masa de grasa corporal y antes de que los sujetos desarrollen signos clínicos de complicaciones metabólicas y / o se vuelvan abiertamente resistentes a la insulina (es decir, HOMA) -IR> 2.5).
Conclusiones
Aparentemente, los sujetos "sanos" con sobrepeso tienen una señalización de insulina adipocitaria severamente alterada ya en el estado de sobrepeso involucra la desregulación epigenética de AKT2.
Esto puede constituir un defecto temprano en la acción de la insulina que aparece incluso con aumentos modestos en la masa grasa.
Los resultados actuales pueden tener implicaciones clínicas, ya que apuntan a los adipocitos como un objetivo de tratamiento temprano para la resistencia a la insulina, lo que podría reducir el riesgo futuro de desarrollar DMT2.
La anti-lipólisis fue el defecto más obvio en nuestros sujetos con sobrepeso / obesidad aparentemente sanos. Por lo tanto, los programas de ejercicio personalizados podrían probarse, ya que el ejercicio de resistencia se asocia con un mejor efecto antipololítico de la insulina.