Material y métodos

Se analizaron todos los casos graves de infección notificados a los CRPV hasta el 31/12/2018 en pacientes que hubieran recibido ibuprofeno o ketoprofeno (sin contar a los pacientes inmunodeprimidos).

Se consideró, asimismo, la detección automatizada de referencias en la base nacional francesa de farmacovigilancia (BNPV), así como en las bases Eudravigilance y Vigilyze.

Para calcular la exposición, se consideraron las cifras de ventas proporcionadas por la Agencia Francesa de Seguridad Farmacológica y Alimenticia (ANSM).

La bibliografía analizada incluyó estudios farmacoepidemiológicos y estudios experimentales in vitro e in vivo en los que se evaluó en qué medida los AINE agravaban las infecciones bacterianas.

Resultados

El análisis narrativo de los 844 casos (639 pacientes tratados con ibuprofeno y 205, con ketoprofeno) permitió recopilar:

> 124 casos de enfermedades pleuropulmonares graves (113 con ibuprofeno y 11 con ketoprofeno). En la mitad de los casos se trató de pacientes pediátricos (30% de lactantes) y en la otra mitad de adultos jóvenes (mediana etaria: 37 años). Los pacientes no presentaban factores de riesgo.

El tiempo de tratamiento había sido breve (4 y 2 días respectivamente).

En la mitad de todos estos casos, el fármaco se administró o prescribió por una sintomatología pulmonar febril (tos, disnea). En aproximadamente 1/3 de los casos se administró un tratamiento antibiótico asociado con el AINE. El germen más frecuente fue el neumococo, y la tasa de mortalidad fue del 3%.

> 158 casos de infecciones graves de piel y tejidos blandos (131 con ibuprofeno y 27 con ketoprofeno), entre ellos: 121 casos de dermohipodermitis necrosante (celulitis) y 35 de fascitis necrosante.

La mitad de los casos correspondieron a niños (34% de lactantes) y la otra mitad, a adultos jóvenes (mediana etaria: 46 años). Los casos se manifestaron tras un tratamiento breve (3 días).

La causa más frecuente del tratamiento en niños fue la varicela (>50% de los casos, 8 de los cuales se dieron después de 2004) o alguna afección local, y, en adultos, dolor de muelas o alguna afección local. El AINE se coadministró con un antibiótico en 16% de los casos de celulitis y en ninguno de los casos de fascitis necrosante.

El germen en cuestión fue el Streptococcus pyogenes (78%) para la fascitis necrosante (el germen casi nunca se identificó en los casos de celulitis).

Con fascitis necrosante, la tasa de mortalidad fue 20%, en tanto presentaron secuelas 41% de los pacientes (con celulitis, 6% de los pacientes murieron y 6% presentaron secuelas). Una de las muertes y 5 de los casos con secuelas en la fascitis necrosante correspondieron a pacientes pediátricos (incluidos 5 pacientes con varicela).

> 44 casos de sepsis grave (38 con ibuprofeno y 6 con ketoprofeno). Se trata de presentaciones clínicas muy graves, algunas de las cuales son síndromes de shock tóxico, siempre muy agudo, después de un inicio de infección relativamente banal, que se produce, equitativamente en niños, a menudo pequeños (36% de lactantes) y adultos también jóvenes (mediana etaria: 53 años con ibuprofeno y 39 años con ketoprofeno). Los casos se manifestaron tras un tratamiento breve (mediana: 2 días).

La causa de tratamiento más frecuente en niños fue varicela (33%), fiebre o una patología otorrinolaringológica y, en adultos, una patología otorrinolaringológica, tos febril o síndrome gripal. El AINE se coadministró con antibióticos en 15% de los casos, y, en más de la mitad de los casos, el germen fue el Streptococcus pyogenes.

La tasa de mortalidad fue elevada (51% de los casos, dentro de los cuales 65% correspondió a Streptococcus pyogenes), también entre los pacientes pediátricos (47%). Un tercio de las muertes pediátricas fueron subsecuentes una indicación por varicela.

> 35 casos de complicaciones infecciosas graves fuera del foco de la infección otorrinolaringológica (34 casos con ibuprofeno y 1 con ketoprofeno). Se trató de mastoiditis, etmoiditis, complicaciones de angina derivadas en sepsis, síndrome de Lemierre y mediastinitis.

Dos tercios de los casos correspondieron a niños, a menudo pequeños (30% eran lactantes) y un tercio a adultos, también jóvenes (mediana etaria: 31 años). Los casos se manifestaron tras un tratamiento breve (mediana: 3 días).

Las causas de la administración o indicación fueron otitis media aguda, faringitis, disfagia febril y angina. El AINE se coadministró con antibióticos en aproximadamente 1/3 de los casos. El germen fue el Streptococcus pyogenes en 42% de los casos y la tasa de mortalidad fue 12%.

> 27 casos de infección grave del SNC (23 casos con ibuprofeno y 4 con ketoprofeno). Se trató de 15 casos de empiema cerebral subdural o extradural, 9 casos de meningitis o meningoencefalitis bacteriana y 3 abscesos cerebrales. La mitad de los casos fueron pacientes pediátricos (a menudo > 2 años).

La mediana de la duración del tratamiento había sido 5 días. Los empiemas se manifestaron principalmente en niños (75%). La causa más frecuente fue un Streptococcus. El ibuprofeno se había administrado o indicado por cefalea en contexto de sinusitis (pansinusitis o etmoiditis) u otitis media aguda. En 30% de los casos, se había coadministrado un antibiótico.

La meningitis bacteriana se dio principalmente en adultos (75%) y se debió más a menudo a un neumococo. En estos casos, el ibuprofeno se administró o indicó para aliviar cuadros de otitis media aguda o cefalea. En la mitad de los casos, se coadministró un antibiótico. Un cuarto de los pacientes fallecieron o presentaron secuelas.

Con ibuprofeno, en el contexto francés, hubo una detección de señal positiva para todos los términos relacionados con este informe; en la base Eudravigilance, para las infecciones pleuropulmonares, de la piel y de los tejidos blandos, shock tóxico por Streptococcus Pyogenes y empiema cerebral; en la base Vigilyze, hubo detección de señal positiva para las infecciones de la piel y tejidos blandos, shock tóxico por Streptococcus Pyogenes y empiema cerebral.

Con ketoprofeno, en el contexto francés, hubo una detección de señal positiva para las infecciones pleuropulmonares, de la piel y de los tejidos blandos, meningitis bacteriana y sepsis; en la base Eudravigilance, para las infecciones de la piel y los tejidos blandos, shock tóxico por Streptococcus Pyogenes y empiema cerebral; y en la base Vigilyze, para las infecciones de la piel y los tejidos blandos.

En Francia, 6 sociedades científicas dicen que están preocupadas por este problema, 3 (la Asociación de Neumonología de los Países Francófonos [SPFL], la Sociedad Francesa de Pediatría [SFP] y la Sociedad Francesa de Otorrinolaringologia [SFORL]) están trabajando sobre el tema, y 2 consideran que es un problema importante de salud pública.

Todos los estudios farmacoepidemiológicos disponibles, publicados por equipos franceses o extranjeros (de Estados Unidos, el Reino Unido, Polonia, Grecia), realizados en niños o en adultos, prospectivos o retrospectivos, sugieren una asociación entre la exposición a un AINE y un aumento en el riesgo de sufrir complicaciones pleuropulmonares, con una estimación de riesgo de entre 1,8 y 8, según los estudios.

Entre ellos se encuentra este estudio caso-control realizado en 15 centros franceses (sectores de pediatría). En efecto, si bien el presente estudio se estructuró metodológicamente para minimizar este sesgo protopático, también arrojó un mayor riesgo acumulado de empiema pleural (Odds ratio: 2,79).

Los estudios farmacoepidemiológicos publicados por equipos franceses, aunque también por equipos extranjeros, sugieren también una asociación entre la exposición a los AINE y un mayor riesgo de sufrir infecciones necrosantes graves de los tejidos blandos en los casos de varicela, con una estimación de riesgo de entre 3,9 y 10,2, según los estudios.

La información clave obtenida in vitro sugiere que los AINE podrían afectar directamente la gravedad de las enfermedades bacterianas a través de varios mecanismos: inhibiendo la función de los fagocitos y consecuentemente aumentando la inflamación, aumentando la producción de citocinas inflamatorias (TNF-alfa, interleucina 1 e interleucina 6), o inhibiendo la enzima FAAH (serina-hidrolasas, que degradan la anandamida, uno de los principales mediadores del sistema de endocannabinoides), en la medida en que los endocannabinoides se evocan durante el agravamiento de las infecciones, y particularmente la sepsis.

Estos datos experimentales respaldan la génesis de 3 fenómenos subsecuentes relacionados con los AINE:

1. Enmascaramiento de los síntomas indicativos de inflamación (fiebre, dolor, edema) por parte de los AINE, lo que retrasa el diagnóstico clínico de la infección y, en consecuencia, el manejo terapéutico adecuado, en particular el inicio precoz de la terapia con antibióticos.

2. Efectos inmunomoduladores de los AINE, que alteran el reclutamiento de neutrófilos en el foco de infección, interrumpen sus funciones intrínsecas principales y, en consecuencia, limitan el aclaramiento bacteriano y promueven la propagación focal de la infección, particularmente del S. Pyogenes, aun pese a la administración de una terapia antibiótica apropiada. Asimismo, al interrumpir el cambio inducido por la COX-2 de los mediadores lipídicos, los AINE podrían contribuir a la perpetuación del proceso inflamatorio focal. Al afectar el sistema de endocannabinoides (a través de la enzima FAAH), los profenos, como el ibuprofeno, influirían en el agravamiento de la infección bacteriana.

3. Un efecto directo de los AINE (en particular el ibuprofeno), que promueve la diseminación de la infección estreptocócica, en particular alterando la regeneración muscular, lo que aumenta la expresión de la vimentina, una proteína que actúa como mediadora de la adherencia de los estreptococos y facilita la proliferación bacteriana.

Los datos experimentales in vivo (en modelos animales) demuestran que, en presencia de infección por Streptococcus pyogenes, la administración de ibuprofeno: a) aumenta la gravedad de las infecciones necrosantes, b) disminuye o retarda la efectividad de la terapia con antibióticos asociada, y c) aumenta la tasa de mortalidad.