LA JOLLA - Los antidepresivos más comúnmente prescritos, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), levantan la niebla de la depresión en muchas personas. Pero para alrededor de un tercio de las personas con trastorno depresivo mayor, los ISRS no hacen mucha diferencia.

Ahora, los investigadores del Instituto Salk han identificado una posible razón por la que las neuronas en al menos algunos de los cerebros de estos pacientes pueden volverse hiperactivas en presencia de los medicamentos. El estudio apareció en Molecular Psychiatry el 30 de enero de 2019.

"Este es un paso prometedor para comprender por qué algunos pacientes no responden a los ISRS y nos permiten personalizar mejor los tratamientos para la depresión", dice el profesor Rusty Gage de Salk, autor principal del estudio, presidente del Instituto, y el Presidente de la Vi y John Adler. para la investigación sobre la enfermedad neurodegenerativa relacionada con la edad.

La depresión afecta a 300 millones de personas en todo el mundo, y más del 6 por ciento de la población de los EE. UU. experimenta un episodio de trastorno depresivo mayor (TDM) en un año determinado. El MDD se ha relacionado con un desequilibrio en la señalización de serotonina, aunque el mecanismo exacto no se conoce bien.

Cuando las células del cerebro emiten señales de serotonina, el neurotransmisor se libera de una célula, se une a los receptores de las células vecinas y luego se transporta de vuelta a la primera célula. Los ISRS aumentan los niveles de serotonina disponibles para la señalización al bloquear el transportador que normalmente retira la serotonina dentro de las células, en un proceso conocido como recaptación.

Gage y sus colegas en Salk, junto con colaboradores de la Clínica Mayo, estudiaron el rango de respuestas a los ISRS en 803 pacientes con TDM.

De este grupo, seleccionaron a tres pacientes que lograron la remisión completa de sus síntomas de depresión con ISRS, así como a tres pacientes sin mejoría en su depresión después de tomar ISRS durante ocho semanas.

Los investigadores aislaron células de la piel de todos estos pacientes y de tres sujetos de control sanos. Utilizaron técnicas de reprogramación de células madre para convertir las células de la piel en células madre pluripotentes inducidas (iPSC), y de allí en neuronas.

"Lo que es emocionante es que podríamos ver directamente las células humanas, neuronas a las que no suelen estar disponibles los pacientes vivos", dice Krishna Vadodaria, científico del personal de Salk y primer autor del nuevo artículo. "Finalmente, podemos aprovechar el potencial de observar las neuronas de individuos cuyas historias de medicamentos, genética y perfiles de respuesta que conocemos".

Los investigadores estudiaron cómo las neuronas derivadas de cada persona respondían al aumento de los niveles de serotonina, imitando el efecto de los ISRS. Cuando estaba presente la serotonina, algunas neuronas derivadas de los no respondedores del ISRS tenían una actividad significativamente mayor en promedio en comparación con las neuronas de individuos sanos o respondedores del ISRS.

Otros experimentos dirigieron al equipo hacia dos receptores de serotonina en particular (de los siete conocidos en el cerebro humano), 5-HT2A y 5-HT7. Cuando estos receptores se bloquearon con un compuesto químico, las neuronas de los que no responden ya no eran hiperactivas en presencia de serotonina, lo que sugiere que los medicamentos dirigidos a estos receptores pueden ser efectivos alternos a los ISRS en algunos pacientes, pero se necesita más investigación.

Los métodos utilizados en el nuevo artículo pueden aplicarse más ampliamente a otros subconjuntos de pacientes con depresión, según los investigadores.

"Espero que esto abra la puerta a muchos más estudios de individuos que son casos extremos en cuanto a cómo responden a los tratamientos", dice Vadodaria. "A su vez, eso nos ayudará a comprender la depresión mayor en la población en general".