► Introducción

La tuberculosis (TB) es una enfermedad infecciosa que afectó a 8.7 millones de personas durante 2011, de las cuales 1.4 millones fallecieron por esta causa. Existen numerosos factores de riesgo que predisponen a padecer esta enfermedad y uno de ellos es la deficiencia de vitamina D (DVD). La exposición a la luz solar es la fuente principal de vitamina D (VD) para los seres humanos, ya que induce la conversión de sus precursores a la previtamina D3, la cual es metabolizada a 25-hidroxivitamina D (25[OH]D) y luego a su forma activa 1,25 dihidroxivitamina D3 (1,25[OH]2D3) por el hígado y el riñón, respectivamente. Esta forma activa tiene efectos antimicrobianos sobre Mycobacterium tuberculosis, ya que al unirse al receptor de vitamina D (RVD) induce autofagia y secreción de péptidos antibióticos.

Se han realizado gran cantidad de estudios para conocer la asociación de la TB con la DVD; metanálisis previos la han confirmado, aunque son necesarias revisiones y metanálisis nuevos debido a que el último estudio fue realizado en 2008.

Este metanálisis compara los niveles de VD en casos de TB respecto de controles sanos y analiza el papel de la etnicidad. Se estudia también la relación causa efecto entre la DVD y la TB para definir si la deficiencia provoca la enfermedad o es una manifestación de ella; en este análisis se estudia también el papel de la medicación antituberculosa. Se realiza un metanálisis de artículos que analizaron la asociación entre la forma activa 1,25[OH]2D3 y la TB.

► Metodología

Se realizó un búsqueda en bases de datos reconocidas con términos relacionados con la temática como “vitamina D”, “hipovitaminosis D”, “TB”, “25-hidroxivitamina D” y “1,25-hidroxivitamina D”, entre otros. Se incluyeron únicamente ensayos clínicos controlados publicados en idioma inglés y se extrajeron los datos, previa evaluación de su calidad metodológica, clínica y estadística según la escala de Newcastle-Ottawa. Las variables continuas se analizaron mediante la diferencia promedio (DP) o la diferencia promedio estandarizada (DPE); las variables dicotómicas se analizaron mediante el odds ratio (OR) agrupado en un modelo de efecto aleatorio. Se empleó la prueba de la Z para conocer la significación estadística y la prueba de chi al cuadrado para conocer la heterogeneidad entre los estudios. Se evaluó además el efecto del sesgo de publicación. Por último, se realizó un análisis de subgrupo según la raza de los participantes.

► Resultados

Se incluyeron 38 articulos de los 723 iniciales. Estos trabajos abarcaron 25 estudios con un total de 3599 casos de TB y 3063 controles; en cada paciente se analizó la concentración plasmática de 25[OH]D. El estudio estadístico con un modelo de efecto aleatorio indicó una concentración de 25[OH]D significativamente inferior en los pacientes con TB (DP -13.05, intervalo de confianza [IC] del 95%: -19.02 a -7.08; p < 0.0001). El análisis de subgrupo por raza encontró un resultado similar para los pacientes de origen asiático (DP -14.64, IC 95%: -20.15 a -9.13; p < 0.00001). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas para la población africana (p = 0.41).

Para el análisis de la asociación entre DVD y TB se estudiaron 3941 casos de TB y 3259 controles y se encontró que la DVD estaba significativamente asociada con un riesgo elevado de padecer TB (OR: 2.57; IC 95%: 1.74 a 3.80; p < 0.00001). Se encontraron resultados similares para la población asiática (OR: 2.62; IC 95%: 1.63 a 4.23; p < 0.0001), aunque no para la población africana (p = 0.13).

Todos los análisis arrojaron resultados similares al excluir los pacientes con patologías concomitantes, como diabetes e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

En el metanálisis que estudió la relación causa efecto entre DVD y TB, los datos fueron extraídos de cuatro estudios con 331 pacientes con TB activa y 326 controles con infección latente o en contacto con enfermos con TB activa; estudios previos han comunicado una alta prevalencia de TB latente en este tipo de individuos. Se encontró una tendencia a presentar menores concentraciones de 25[OH]D en los pacientes con TB activa, en comparación con los controles, aunque no fue estadísticamente significativa (p = 0.07). Esto hace suponer que la DVD sería un factor de riesgo para la TB en vez de una consecuencia.

Sí se observó que la DVD estaba asociada con un mayor riesgo de TB activa en pacientes con TB latente o que estuvieran en contacto con individuos con TB activa. Este metanálisis empleó cinco estudios con 372 pacientes con TB activa y 407 controles (OR: 4.26; IC 95%: 2.48 a 7.30; p < 0.00001).

Se comprobó también que el tratamiento antituberculoso no afecta el nivel de VD; la muestra incluyó 224 enfermos que recibieron entre uno y cuatro meses de tratamiento, y 391 pacientes que recibieron un tratamiento completo. En ninguno de los dos casos el tratamiento afectó la concentración sérica de 25[OH]D (DP 1.47, IC 95%: -2.79 a 5.79; con un valor de p = 0.5; DP 5.03, IC 95%: -3.20 a 13.25, con un valor de p = 0.23, respectivamente). A pesar de esto, la concentración de 25[OH]D fue baja después de completar el tratamiento antituberculoso (DP -8.05, IC 95%: -13.56 a -2.54; p = 0.004).

Finalmente, a pesar de no tener significación estadística, se observó una tendencia a presentar niveles más altos de 1,25[OH]2D3 en los pacientes con TB que en los controles sanos (p = 0.07).

► Discusión

Este metanálisis muestra la asociación entre DVD y el riesgo de padecer TB, en concordancia con estudios previos. Cabe resaltar que esta asociación no se observó en poblaciones africanas, pero sí en las de origen asiático, y son necesarios más estudios para conocer la posibilidad de que existan diferencias étnicas en esta asociación.

Además, se encontró una asociación entre DVD y TB, aunque no se pudo especificar si la primera es consecuencia o factor de riesgo de la segunda. Sin embargo, se encontró que la DVD se encontraba asociada con un mayor riesgo de padecer TB en las personas que viven con pacientes enfermos o en sujetos con TB latente, y la tendencia a presentar menores niveles de VD en los pacientes con TB activa. Estos hechos sugieren que la DVD sería un factor de riesgo más que una consecuencia; si fuera una consecuencia se observaría una diferencia significativa en los niveles de VD en los pacientes con enfermedad activa, en comparación con los controles. Probablemente este nutriente esté involucrado en los estadios tempranos de la patogénesis de esta infección; el hecho de que la forma activa induzca respuestas fisiológicas relacionadas con la defensa frente a microorganismos refuerza esta hipótesis.

Asimismo, se observó que el tratamiento antituberculoso no afecta significativamente los niveles de VD y que los pacientes mantienen niveles bajos de esta vitamina incluso al término del tratamiento, en comparación con los controles. Si la DVD fuera una consecuencia de la enfermedad se observarían niveles altos de VD al finalizar la administración de drogas antituberculosas.

Esto lleva a los investigadores a inferir que la suplementación con VD sería beneficiosa para la prevención de la enfermedad; no existen estudios previos al respecto aunque sí se comprobó que la suplementación con VD no aporta un beneficio significativo al resultado del tratamiento antituberculoso. Es necesario realizar más investigaciones respecto de esta posibilidad.

Se observó una tendencia a niveles más altos de 1,25[OH]2D3 en pacientes con TB activa en comparación con controles sanos. Otros autores han postulado que la inducción del citocromo CYP27B1 sería responsable de la conversión de 25[OH]D a su forma activa, lo que provocaría una deficiencia de 25[OH]D. Si esto fuera así, entonces la DVD sería una consecuencia de la TB y no tendría concordancia con las conclusiones obtenidas en este estudio. Sin embargo, esta parte del metanálisis empleó un tamaño de muestra poco adecuado y son necesarios más trabajos para confirmar o refutar este resultado.

La fortaleza principal de este estudio reside en la realización de un análisis de múltiples aspectos de la relación entre la concentración de VD y la TB y contribuye a reconocer el papel de este nutriente en esta patología al emplear estudios de calidad aceptable. La limitación principal es que algunos análisis no contaron con una cantidad de estudios suficiente y esto afecta la certeza de algunos resultados. Además, la diferencia de criterios para el diagnóstico de la DVD es otra fuente de incertidumbre para este análisis.

En conclusión, la DVD está asociada con un mayor riesgo de padecer TB y sería un factor de riesgo más que una consecuencia. Son necesarios más estudios para saber si la suplementación con vitamina D tendría un efecto positivo sobre la prevención y el tratamiento de la TB.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica