► Introducción
Los hábitos nutricionales, la composición corporal, la etnia y la exposición al sol son algunos de los factores que determinan los niveles séricos de vitamina D. La deficiencia de vitamina D (DVD) se ha asociado con efectos desfavorables sobre la salud ósea y no ósea, por ejemplo con mayor riesgo cardiovascular. De hecho, se ha visto que la DVD modifica la actividad del sistema cardiovascular y la presión arterial (PA); en numerosos trabajos, la disfunción del sistema nervioso autónomo cardíaco predijo el riesgo cardiovascular. Específicamente, en los seres humanos, la DVD se asoció con el riesgo de muerte súbita.
Los componentes simpático y parasimpático de la actividad cardíaca autonómica (ACA) aumentan y disminuyen, respectivamente, la frecuencia cardíaca y la contractilidad. Los pacientes con trastornos en la síntesis de vitamina D, por ejemplo aquellos con enfermedad renal crónica, tienen anormalidades de la ACA, especialmente supresión de la actividad vagal inhibitoria. Sin embargo, las posibles vinculaciones directas entre la DVD y la actividad del sistema nervioso autonómico a nivel cardíaco todavía no se establecieron con precisión.
El objetivo del presente trabajo fue analizar las consecuencias de la DVD (niveles de 25[OH]D < 50 nmol/l [20 ng/ml]) y la influencia de los niveles bajos de 1,25-dihidroxivitamina D (1,25[OH]2D; concentración en el cuartil más bajo) sobre la ACA en sujetos sanos.
► Pacientes y métodos
El estudio se llevó a cabo en 34 voluntarios normotensos, sometidos a prueba de estimulación con angiotensina II (Ang II), en dosis de 3 ng/kg/min durante 30 minutos y 6 ng/kg/min durante otros 30 minutos. Se excluyeron los pacientes diabéticos, los sujetos fumadores y los enfermos que utilizaban fármacos en forma regular. Los participantes ingirieron > 150 mmol Na+ por día durante 3 días, con la finalidad de asegurar la supresión máxima del sistema renina-angiotensina (SRA). Durante el protocolo experimental, la PA se controló cada 15 minutos.
La ACA durante la prueba se determinó mediante registro electrocardiográfico continuo. Mediante análisis espectral se evaluó el ritmo cardíaco en frecuencias de 0.003 a 1.7 Hz. Se registraron los valores absolutos de la ACA a muy baja frecuencia (very low frequency [VLF]: 0.003 a 0.04 Hz), a baja frecuencia (low frequency [LF]: 0.04 a 0.15 Hz) y a alta frecuencia(high frequency [HF]: 0.15 a 0.4 Hz). Los valores a LF y HF se transformaron a logaritmos y se convirtieron en unidades normalizadas (un) para que reflejaran los cambios en la actividad autonómica total. El equilibrio cardíaco simpático y vagal (LF/HF) se calculó mediante un programa computarizado.
Se acepta que los valores que se obtienen a HF reflejan la contribución independiente del sistema vagal, en tanto que los registros a VLF indicarían la actividad del SRA y el componente vagal de la ACA. Los valores a LF reflejarían, sobre todo, la actividad vagal que se genera en los barorreceptores. El cociente LF/HF parece ser una estimación global del equilibrio de la ACA.
Fueron obtenidas muestras de sangre para la determinación de los niveles de 25(OH)D, parathormona (PTH), Ang II, aldosterona, creatinina, adrenalina y fracciones de lípidos y de la actividad plasmática de la renina (mediante la valoración de la concentración de angiotensina I, el primer producto de la activación de la renina).
El criterio principal de análisis fue la vinculación entre el estado de la vitamina D (DVD o ausencia de DVD; n = 7 y n = 27, respectivamente) y la ACA, al inicio y en respuesta a la infusión de Ang II. La ACA también se comparó entre los enfermos con niveles de 1,25(OH)2D por encima de los valores correspondientes a los del percentil 25 y por debajo de éstos (mayor y menor del percentil 25; n = 8 y 26 sujetos, respectivamente); esta comparación fue un parámetro secundario de evaluación. Los análisis estadísticos se realizaron con modelos ANOVA.
► Resultados
Todos los participantes presentaron valores normales de PA, independientemente de los niveles séricos de 25(OH)D y 1,25(OH)2D . Los niveles de la PTH fueron más altos en los pacientes con DVD (p = 0.046), en tanto que la concentración de adrenalina fue más baja en estos pacientes (p = 0.019). No se encontraron asociaciones entre la 25(OH)D y la 1,25(OH)2D (r = 0.061; p = 0.73).
En condiciones basales se comprobó una supresión significativa del equilibrio simpático-vagal en los pacientes con DVD (LF:HF, p = 0.02). Durante la infusión de Ang II no se observaron diferencias importantes entre los grupos, en ningún momento de valoración. Los resultados en conjunto sugieren que las diferencias en los niveles de 25(OH)D no afectan la ACA, en respuesta a la infusión de Ang II.
En reposo, no se registraron diferencias en la ACA entre los pacientes con niveles de 1,25(OH)2D < y > percentil 25. Luego de la infusión de Ang II durante 30 minutos, los sujetos con niveles de 1,25(OH)2D < percentil 25 presentaron pérdida del tono vagal, es decir una disminución de los registros a HF, en comparación con los individuos con niveles de 1,25(OH)2D mayores del percentil 25 (p = 0.05).
Como consecuencia de la pérdida del tono vagal en respuesta a la infusión de Ang II, los pacientes con 1,25(OH)2D < percentil 25 no pudieron mantener el equilibrio simpático-vagal, respecto de los sujetos con niveles de 1,25(OH)2D > percentil 25 (p = 0.043). El estado de la 1,25(OH)2D se asoció con las diferencias en la frecuencia cardíaca a LF, HF y en el cociente LF/HF, en respuesta a ambas dosis de Ang II, pero especialmente en el contexto de la infusión de 3 ng/kg/min (LF [un], diferencia media [DM] = 8.84 ± 4 un, p = 0.034; HF: DM = -6.98 ± 3 un, p = 0.049; LF/HF, DM = 0.34 ± 0.1 un, p = 0.080).
Durante la infusión de Ang II, los parámetros de la PA aumentaron en forma similar en todos los participantes, independientemente del estado de la vitamina D. La actividad plasmática de la renina disminuyó, en tanto que los niveles de aldosterona aumentaron, en comparación con los valores de inicio, sin diferencias significativas entre los pacientes con DVD o sin DVD.
► Discusión
Por primera vez, en el presente estudio se analizó la relación entre los niveles de la 25(OH)D, el mejor marcador del estado de la vitamina D en el organismo, y de 1,25(OH)2D, el metabolito activo de la vitamina D, y la ACA en reposo y luego de la infusión de Ang II. Los hallazgos indican que, en los sujetos sanos, la DVD (definida según los niveles séricos de la 25[OH]D) se asocia con supresión del equilibrio autonómico cardíaco, simpático y vagal, en reposo, en tanto que los niveles más bajos de 1,25(OH)2D se acompañan de cambios desfavorables en el tono protector vagal, en respuesta a la infusión de Ang II.
Diversos trabajos en distintas poblaciones demostraron que la DVD (< 50 nmol/l), un trastorno potencialmente tratable, se asocia con un aumento del riesgo cardiovascular. En un estudio previo en sujetos normotensos, los niveles de 25(OH)D < 37.5 nmol/l motivaron un incremento del riesgo cardiovascular del 62%, en el transcurso de los 5.4 años de seguimiento en promedio.
En otra investigación que abarcó 3 258 enfermos derivados para angiografía coronaria, los pacientes con niveles de 25(OH)D < 35 nmol/l o de 1,25(OH)2D por debajo de 51 pmol/l presentaron un mayor riesgo de muerte súbita cardíaca (MSC). Los estudios más recientes en adultos sanos confirmaron la asociación entre la concentración baja de 25(OH)D y el riesgo de MSC.
Los resultados del presente ensayo parecen indicar que los niveles bajos del metabolito activo de la vitamina D se correlacionan con menor protección cardíaca vagal, en respuesta al estímulo agudo vasoconstrictor. Estas vinculaciones han sido referidas previamente en modelos experimentales, en ratones sin expresión de receptores para la vitamina D. La vitamina D activa difundiría al sistema nervioso central a través de la barrera hematoencefálica y actuaría directamente sobre los receptores nucleares de la vitamina en las neuronas adrenérgicas del cerebro y la médula espinal, aumentando el tono vagal.
Los pacientes con enfermedad renal crónica tienen activación sostenida del SRA y trastornos de la ACA, caracterizados especialmente por insuficiencia vagal pronunciada. La capacidad de convertir la 25(OH)D en 1,25(OH)2D está reducida en estos enfermos, como consecuencia de la menor expresión de la 1-alfa hidroxilasa. En estos pacientes, la mortalidad por eventos cardiovasculares se reduce luego del aporte de 1,25(OH)2D. La pérdida de la actividad vagal, observada en el presente estudio en el contexto de la infusión de Ang II, simularía la pérdida del tono vagal que ocurre en los pacientes con enfermedad renal en estadio terminal, quienes tienen niveles extremadamente bajos de 1,25(OH)2D y estimulación excesiva crónica del SRA.
La disfunción autonómica vagal parece ser un factor predictivo de MSC; en pacientes hemodializados tratados con 1,25(OH)2D se comprobó una reducción de la mortalidad por causas cardiovasculares, independientemente de los niveles basales de 25(OH)D. Los resultados del presente estudio también sugieren que el metabolito activo de la vitamina modifica la ACA en los pacientes con activación excesiva del SRA.
La inclusión de un número limitado de sujetos no fumadores, no obesos, normotensos y sin diabetes y las evaluaciones en distintos momentos del año fueron algunas de las limitaciones del presente estudio. Las investigaciones futuras serán de gran ayuda para confirmar los hallazgos obtenidos en esta ocasión y para determinar el papel del aporte de vitamina D en este contexto.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica