"La primera validación completamente externa e independiente del puntaje de riesgo para predecir la fístula pancreática postoperatoria, después de una duodenopancreatectomía"

Introducción

Aunque avances significativos en la atención perioperatoria de los pacientes sometidos a una duodenopancreatectomía (DP) han resultado en la reducción de la mortalidad postoperatoria, la morbilidad global postoperatoria sigue siendo alta y relativamente sin cambios [1-6]. Una gran proporción de la morbilidad postoperatoria deriva de la fístula pancreática postoperatoria (FPPO).

Muchos factores de riesgo para la FPPO no son modificables, porque son inherentes al paciente o a la enfermedad subyacente. Por ejemplo, la textura blanda de la glándula y el tamaño pequeño del conducto, han sido predictores consistentes de complicación después de la DP [7-12]. La patología pancreatoduodenal es también un predictor independiente de morbilidad postoperatoria después de la DP [13. Consecuentemente, el establecimiento de un modelo de riesgo para la FPPO, a partir de correlatos reconocidos de esta morbilidad común, podría ser clínicamente valioso.

Recientemente ha habido un interés creciente en herramientas y cálculos para la predicción del riesgo para varios procedimientos quirúrgicos, incluyendo a la DP [12.16.17]. Los cálculos actuales de riesgo para la DP varían de acuerdo con los parámetros de ingreso sugeridos. Algunos incluyen sólo variables preoperatorias; otros descansan en variables intraoperatorias. El puntaje de riesgo clínico para la fístula pancreática (PRC-FP) reportado por Callery y col. [18], es el más promisorio para la DP. Esta evaluación intraoperatoria toma en cuenta variables predictivas previamente reconocidas de la FPPO: diagnóstico o patología, tamaño del conducto pancreático, textura del páncreas y pérdida estimada de sangre (Tabla 1).

El PRC-FP incorpora esos factores de riesgo dentro de un sistema de puntuación clínicamente relevante y fácil de usar. El puntaje global de riesgo calculado, estratifica a los pacientes en categorías que definen un riesgo esperado de FPPO. La puntuación de riesgo ha sido seguidamente validada por el autor principal del estudio en un trabajo multi-institucional [19]. En la actualidad, no ha habido una validación completamente independiente de ese PRC-FP.

Notablemente, existe también una considerable variación en el rendimiento del PRC-FP entre la publicación inicial y el subsecuente estudio de validación, generando preocupación sobre la confiabilidad y desempeño del PRC-FP, para predecir con certeza la FPPO clínicamente significativa (FPPO-CS), si se aplicara ampliamente. Por ejemplo, la tasa global de FPPO-CS fue de 88% para los pacientes en la categoría de “riesgo alto” en el estudio inicial, pero sólo del 29% en el estudio multi-céntrico de validación [18,19]. Asimismo, no ha habido reportes hasta el presente sobre la aplicabilidad y rendimiento del PRC-FP en pacientes sometidos a DP laparoscópica.

• TABLA 1: Puntaje de riesgo clínico para la fístula pancreática

Dada la ausencia de una validación externa completamente independiente del PRC-FP y la falta de congruencia entre los 2 estudios previos, los autores de este trabajo intentaron evaluar independientemente el desempeño del PRC-FP actual. También buscaron evaluar ese desempeño en su cohorte de pacientes sometidos a DP laparoscópica. Hipotetizaron que el PRC-FP podría ser efectivo para predecir el desarrollo de una FPPO-CS y que sería igualmente aplicable y efectivo tanto para la DP abierta como para la laparoscópica.

Métodos

Este estudio fue aprobado por el comité de revisión institucional de la Clínica Mayo. Se revisaron los registros médicos electrónicos retrospectivamente, desde enero de 2007 hasta febrero de 2014, para todos los pacientes sometidos a DP. Los pacientes fueron excluidos si la pancreatectomía había sido total, si la reconstrucción pancreato-entérica se había realizado vía una pancreaticogastrostomía, o si la DP era efectuada concomitantemente con un trasplante ortotópico de hígado. También fueron excluidos los pacientes que no habían concedido autorización para investigación y cuando todos los 4 factores de riesgo para el PRC-FP no estaban disponibles en el registro.

En la institución en donde se desempeñan los autores de este trabajo, el rango normal para la amilasa sérica es de 26 a 102 U/L. Por lo tanto, el drenaje de amilasa en cualquier volumen al 3º día postoperatorio o posterior, igual o mayor a 300 U/L, fue definido cuantitativamente como una FPPO. La FPPO fue clasificada estrictamente usando la definición de fístula del International Study Group on Pancreatic Fistula (ISGPF), vía la calculadora en línea Pancreas Club Calculator [20]. Los grados B y C de FPPO fueron definidos como clínicamente significativos.

Para el propósito de este estudio, cualquier paciente con un debido elevado de amilasa (≥ 300 U/L), que recibió cualquier antibiótico postoperatorio, independientemente de la duración más allá del régimen profiláctico perioperatorio estándar, a menos que tuviera específicamente registrada una indicación alternativa, fue asumido como en tratamiento por una FPPO y, por lo tanto, clasificado como FPPO grado B.

El PRC-FP fue calculado para todos los pacientes y luego fueron asignadas las categorías de riesgo, como se reportó originalmente [18]. Las texturas pancreáticas clasificadas numéricamente fueron convertidas a una variable binaria; un puntaje de 1 a 5 fue registrado como blando/normal, y de 6 a 10 como firme [21]. Las indicaciones para la DP fueron estratificadas como pancreatitis crónica y cáncer pancreático vs todas las otras.

El diámetro del conducto pancreático fue determinado mediante el sondeo del orificio ductal con dilatadores de tamaño seriado, hasta que uno ya no podía ser pasado. La pérdida estimada de sangre (PES) fue determinada mediante el registro de anestesiología (Tabla 1). Luego se evaluó la tasa de FPPO-CS por el puntaje de factor de riesgo, puntaje total de riesgo y categoría de riesgo asignada. Se realizó un análisis de tendencia de bondad de ajuste, por medio del coeficiente de determinación (R2).

Los pacientes con categoría de riesgo insignificante y bajo fueron consolidados, al igual que los pacientes de categoría de riesgo intermedio o alto, para efectuar un análisis adicional y evaluar el desempeño global del PRC-FP. Las categorías de riesgo insignificante/bajo fueron estratificadas como “prueba negativa”, creando una matriz de 2 x 2 entre prueba positiva/negativa y presencia o ausencia de FPPO-CS. Eso permitió determinar el desempeño del PRC-FP vía sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo y exactitud. También se hicieron comparaciones con las 2 publicaciones previas, con respecto a la categoría de riesgo y a la ocurrencia de fístula pancreática [18,19].

Las variables continuas fueron comparadas con la prueba t de Student; las variables categóricas fueron comparadas con la prueba de chi-cuadrado. Los valores fueron considerados significativos con una p < 0,05. Todos los análisis estadísticos fueron realizados con el programa SAS, versión 9.3 (SAS Institute Inc.).

Resultados

Tamaño del estudio
Mil treinta y uno pacientes cumplieron el criterio inicial de inclusión. Doscientos veintitrés pacientes fueron excluidos, ya sea por falta de autorización previa del paciente para investigación, o por ausencia de, al menos, 1 de los factores de riesgo. Por lo tanto, 808 pacientes fueron incluidos en el análisis.

Datos demográficos y características de riesgo de los pacientes
La DP abierta fue efectuada en 539 pacientes (66,7%) y la laparoscópica en 269 pacientes (33,3%). Globalmente, el promedio de edad fue de 64,2 años y el 56.6% fueron hombres. Sólo el 5,8% de los pacientes tuvo cero puntos en el PRC-FP. La textura pancreática fue  blanda en 499 pacientes (61,8%), el alto riesgo patológico estuvo presente en 379 pacientes (46,9%), el conducto pancreático fue ≤ 3 mm en 388 pacientes (48,0%) y la PES fue > 1000 ml en 143 pacientes (17,7%). El promedio global del PRC-FP fue de 4,3, la mediana fue 4 y el modo fue 6.

Puntaje de riesgo de fístula y categoría de riesgo entre los pacientes
Hubo una correlación positiva (R2 = 0,9318) entre la tasa de FPPO-CS y el total del PRC-FP. El riesgo de FPPO aumentó con el incremento del PRC-FP. La tasa de FPPO-CS aumentó desde 0% para los pacientes con un PRC-FP de 0, a 67% para aquellos con un PRC-FP de 10. Aunque clínicamente no significativa, la tasa de FPPO grado A aumentó con el incremento del PRC-FP (R2 = 0,874).

Los pacientes fueron estratificados en categorías de riesgo, basado en el puntaje total según el PRC-FP, para su comparación con los estudios previos [18.19]. Hubo 134 pacientes (16,6%) en la categoría de riesgo alto, 40 de los cuales tuvieron una cirugía laparoscópica (14,9% de DP laparoscópicas); 492 pacientes (60,9%) en la categoría de riesgo intermedio, 163 de los cuales tuvieron una cirugía laparoscópica (60,8% de DP laparoscópicas); 135 pacientes (26,7%) en la categoría de riesgo bajo, 46 de los cuales tuvieron una cirugía laparoscópica (16,8% de DP laparoscópicas); y 47 pacientes (5,8%) en la categoría de riesgo insignificante, 20 de los cuales tuvieron una cirugía laparoscópica (7,5% de DP laparoscópicas). Globalmente, 626 pacientes (77,5%) estuvieron en la categoría de riesgo alto o intermedio; 182 (22,5%) en la categoría de riesgo bajo o insignificante.

Fístula pancreática postoperatoria clínicamente significativa
Globalmente, la FPPO se desarrolló en 192 pacientes; 160 pacientes tuvieron una FPPO-CS, de los cuáles el 14,2% fueron de grado B y el 5,6% del grado C. Notablemente, el 31,3% de los pacientes con FPPO de grado B (4,5% de todos los pacientes), que recibió antibióticos fuera del régimen perioperatorio estándar, no tuvo otro tratamiento en una hospitalización sin inconvenientes, pero fue clasificado como teniendo una FPPO de grado B a causa del uso de antibióticos.

Globalmente, el coeficiente R2 demuestra que la asignación de la categoría de riesgo según el PRC-FP se ajusta muy bien (R2 = 0,935). El coeficiente R2 fue sólo marginalmente más grande para la cohorte laparoscópica (0,968) que para la cohorte abierta (0,898).
Análisis de los componentes del puntaje de riesgo

Textura de la glándula
La tasa global de FPPO-CS para los pacientes con una glándula “firme” fue del 5,2%. La tasa global de FPPO-CS para los pacientes con textura pancreática blanda fue del 28,9% (p < 0,0001).

Diámetro del conducto pancreático
La incidencia de FPPO-CS aumentó con el incremento del puntaje para el diámetro del conducto pancreático, que está inversamente correlacionado con el tamaño del conducto. La tasa de FPPO-CS fue del 8,7% para un puntaje de cero (conducto pancreático ≥ 5 mm) hasta 52,2% para un puntaje de 4 (conducto pancreático ≥ 1 mm), R2 = 0,8442; p < 0,0001).

Patología
La tasa global de FPPO-CS para los pacientes con adenocarcinoma pancreático y pancreatitis crónica fue de 11,2%. La tasa de FPPO-CS en los pacientes con todos los otros diagnósticos fue de 29,6% (p < 0,0001).

Pérdida estimada de sangre
La incidencia de FPPO-CS no se correlacionó con el aumento de la PES, pero permaneció consistente (R2 = 0,0353). La tasa de FPPO-CS entre los puntajes de riesgo para la PES fue desde el 14,2% al 22,1% y no hubo diferencia (p = 0,3439).

Otros resultados de interés
También se compararon las mediciones comunes de uso de recursos y complejidad de la atención, incluyendo la duración de la hospitalización, colocación percutánea postoperatoria de drenaje, costo hospitalario total y tasa de readmisión después de la DP, para cada categoría de riesgo del PRC-FP. La categoría de riesgo según el PRC-FP fue predictiva de la duración de la hospitalización, de la colocación percutánea postoperatoria de drenajes, de los costos hospitalarios totales y de la readmisión.

Rendimiento de la prueba
Como fuera descrito, los pacientes en la categoría de riesgo insignificante y bajo, fueron consolidados dentro de un grupo de  “prueba negativa”, y los pacientes de riesgo intermedio y alto, fueron consolidados dentro de un grupo de “prueba positiva”, para realizar análisis adicionales, con el fin de evaluar el rendimiento global del PRC-FP para predecir la FPPO-CS. Globalmente, el PRC-FP tuvo una sensibilidad del 95%, una especificidad del 27%, un valor predictivo positivo del 24% y un valor predictivo negativo del 96%. La exactitud global del PRC-FP fue de 40%. El rendimiento en la DP laparoscópica y la abierta fue evaluado separadamente, pero fue esencialmente el mismo.

Dado que el puntaje de riesgo de la PES no se correlaciona con la incidencia de FPPO-CS, el PRC-FP actual fue reevaluado, removiendo la puntuación de riesgo por PES. Se reexaminó el rendimiento basado en una escala total de 0 a 7 y mediante variación del puntaje total para cada grupo de riesgo. Los puntajes de 0 a 1 fueron considerados como riesgo insignificante; de 2 a 4, riesgo bajo; de 5 a 6, intermedio y 7, como riesgo alto. Esa modificación resultó en un cambio en el rendimiento global. La exactitud global (71,9%), el valor predictivo positivo (37,2%) y la especificidad (75,0%), mejoraron. No obstante, la sensibilidad (60,0%) y el valor predictivo negativo (88,3%), disminuyeron.

Se halló una mejora marginal si el puntaje total de 0 era considerado insignificante, el de 1 como riesgo bajo, 2 a 4 como intermedio y 5 a 7 como alto. Eso se trasladó a un rendimiento de: 96,3% de sensibilidad, 33,5% de especificidad, 26,4% de valor predictivo positivo, 97,3% de valor predictivo negativo y 45,9% de exactitud.

Comparación con reportes previos
Aunque los datos demográficos fueron similares, la frecuencia de FPPO grados B y C aumentó significativamente. Por otra parte, la proporción de pacientes con riesgo alto e intermedio aumentó significativamente en relación con los estudios previos. Específicamente, los pacientes de alto riesgo de este estudio comprenden cerca del 17% de la cohorte. Ese hallazgo representa un aumento del 55% en la proporción de pacientes de alto riesgo, comparado con el estudio de Miller y col. [19], y un aumento del 300% en relación con el de Callery y col. [18]. Similarmente, la proporción de pacientes con riesgo intermedio aumentó un 20% en relación con la de Miller y col. [19], y un 80% con respecto a Callery y col. [18]. En contraste, la proporción de pacientes con riesgo bajo e insignificante fue significativamente menor que en los reportes previos.

Consecuentemente, el promedio y la mediana del PRC-FP de este estudio son mayores.
A pesar de esas variaciones en la mezcla de casos entre los reportes, los autores de este trabajo no hallaron diferencia en la tasa de FPPO-CS para las categorías de riesgo insignificante y bajo, entre los 3 estudios. Específicamente, ningún paciente con riesgo insignificante en cualquiera de los estudios experimentó una FPPO de grado B o C.

Los pacientes en la categoría de riesgo bajo tuvieron una tasa de FPPO-CS del 5,7% al 6,6% (p = 0,951). Los pacientes en la categoría de riesgo intermedio tuvieron una tasa de FPPO-CS de 19,5% en el presente estudio, pero fueron desde el 12,9% en el de Miller y col. [19] (p = 0,017), hasta el 22,2% en el de Callery y col. [18] (p = 0,59). Los pacientes con riesgo alto en este estudio tuvieron una tasa de FPPO-CS de 41,8%, pero la misma osciló desde el 28,1% en el de Miller y col. [19] (p = 0,063), hasta el 87,5% en el de Callery y col. [18] (p = 0,012).

Discusión
Los principales hallazgos de este estudio son: el PRC-FP tiene una aceptable sensibilidad y valor predictivo negativo para predecir una FPPO-CS, después de una DP; el PRC-FP predice de igual manera para la DP abierta y para la laparoscópica; el PRC-FP predice el uso de recursos, complejidad de la atención y costos; en contraste con estudios previos, el PRC-FP se correlacionó con la FPPO de grado A; la PES no se correlacionó con el riesgo de FPPO-CS; sin embargo, la remoción del puntaje de riesgo de la PES del PRC-FP, no mejoró significativamente su desempeño predictivo.

De manera importante: esos hallazgos afirman la utilidad clínica del PRC-FP propuesto por Callery y col. [18]. En la comparación de estudios hasta la fecha, no hubo diferencias en las tasas de FPPO-CS en las categorías de riesgo insignificante y bajo; no obstante, la frecuencia fue estadísticamente diferente entre las categorías de riesgo intermedio y alto.

Las demandas actuales sobre calidad y resultados mejorados, requieren no sólo un abordaje multidisciplinario basado en equipo, sino también de una adecuada selección de pacientes y estratificación. La estratificación de los pacientes comprende la identificación de los factores de riesgo, tanto modificables como no modificables, lo cual es esencial para el adecuado desarrollo de abordajes individualizados, centrados en el paciente,  para asegurar resultados de alta calidad. La adecuada estratificación de los pacientes es esencial también para reflejar con mayor precisión los resultados y para responder por la variación en la mezcla de casos.

Las mediciones de la calidad institucional están siendo usadas cada vez más para evaluar la atención brindada y, como se ha mostrado aquí, debería ajustarse por la variación institucional de la mezcla de casos. Por ejemplo, debería esperarse que una mezcla de casos consistente de proporcionalmente más pacientes de riesgo alto e intermedio, tuviera considerables diferencias en los resultados, uso de recursos y complejidad de la atención, cuando se la compara con una mezcla de casos de proporcionalmente más pacientes con riesgo insignificante y bajo.

Más específicamente, para continuar avanzando en el campo de la cirugía pancreática, los resultados postoperatorios reportados institucionalmente después de una DP, deberían ser reportados – de aquí en adelante – estratificados por categoría de riesgo. Por lo tanto, el PRC-FP debería convertirse en un control de calidad y un reporte estándar, con el cual se evalúen todas las DP.

El fracaso en reportar los resultados estratificados por categoría de riesgo, falla en dar cuenta de la mezcla de casos y hace a las comparaciones inter-institucionales (o incluso intra-procedimiento), imprecisas e irrelevantes. Asimismo, eso permite esfuerzos más granulares y focalizados para los procesos de mejora y refinamiento técnico, mediante el estudio de aquellos con las tasas más bajas de FPPO de grados B y C, dentro de los grupos con riesgo intermedio y alto.

El PRC-FP no sólo fue predictivo de la FPPO-CS, sino también del uso de recursos y costos hospitalarios, que reflejan la complejidad de la atención. Tales hallazgos justifican la estratificación de manejo intra y postoperatorio selectivo y focalizado, basado en riesgos, para reducir la morbilidad asociada con la FPPO. Por otra parte, esos hallazgos apoyan que las mediciones de rendimiento reportadas externamente, asignación de valor al pagador y compensación relacionada con el rendimiento, deberían dar cuenta por una adecuada estratificación del riesgo.

Este estudio representa la primera validación completamente externa e independiente del puntaje de riesgo para predecir la fístula pancreática postoperatoria, después de una duodenopancreatectomía. Por otra parte, los autores han mostrado que el modelo predice con exactitud la FPPO no sólo después de la DP abierta, sino también después de la DP laparoscópica.

El desempeño predictivo para la FPPO-CS fue también revisado para cada factor de riesgo. Aunque la textura de la glándula, tamaño del conducto pancreático y patología, se correlacionaron bien con el riesgo de FPPO-CS, la PES no lo hizo. Interesantemente, aun cuando los pacientes con riesgo alto e intermedio tuvieron una frecuencia mayor de PES > 1000 mL, eso no se correlacionó con la incidencia de FPPO-CS.

La falta de correlación con la PES, sugiere que este modelo debería ser adaptado para un mejor rendimiento, tomando en cuenta la variación inter-institucional, aunque la modificación hecha por los autores de este trabajo, al quitar la PES, fracasó en mejorar el rendimiento global. Adicionalmente, la PES es reportada como reducida en los abordajes laparoscópicos, por lo que debería considerarse si eso reducirá artificialmente los puntajes de riesgo laparoscópico [22-24]. Tomando en cuenta estos hallazgos, los futuros estudios deberían enfocarse sobre áreas de mejora de los resultados de la DP, más que en mejoras del desempeño predictivo del PRC-FP, considerando especialmente el interés de la consistencia en el reporte de resultados.

No obstante, el PRC-FP sigue siendo una herramienta clínicamente útil, ayuda a una estratificación precisa intraoperatoria de los pacientes, y permite modificaciones focalizadas y oportunas, intra y postoperatorias, del manejo clínico basado en un riesgo calculado.

Limitaciones
Este estudio tiene varias limitaciones potenciales.

Primero, el PRC-FP fue aplicado retrospectivamente. Los componentes para el puntaje de riesgo pueden diferir si la medición de cada uno de ellos se hubiera evaluado prospectivamente. Aunque el componente patológico permanecería sin cambios, las mediciones más precisas de la pérdida intraoperatoria de sangre, por ejemplo, podrían diferir y probar ser valiosas.

Segundo, aunque se efectuó separadamente la clasificación de la FPPO y la asignación del puntaje de riesgo PRC-FP, sin conocimiento el uno de la otra, podría permanecer un sesgo o error en su aplicación.

Tercero, aproximadamente el 20% de los pacientes fue excluido, de acuerdo con la política institucional, debido a la ausencia de autorización previa para investigación, y por la pérdida de los componentes de riesgo para el PRC-FP, lo que pudo haber afectado la distribución del PRC-FP. Se desconoce si los pacientes excluidos tenían un perfil de riesgo significativamente diferente y, en consecuencia, si habrían cambiado los resultados si esos datos hubieran sido incluidos.

Cuarto, el uso de drenaje quirúrgico y el método de reconstrucción pancreática no fueron registrados, porque no son factores de riesgo en el PRC-FP descrito originalmente. Por lo tanto, no pudo evaluarse su relación con la FPPO. Esas dos variables son ciertamente de interés y pueden ayudar a definir mejor la cohorte, pero estuvieron fuera del alcance de este estudio.

Finalmente, es de destacar que pudo haberse sobreestimado la FPPO de grado B, porque cualquier paciente que cumplía con el criterio de la presencia de amilasa en el drenaje y que recibía antibióticos, por fuera del régimen usual perioperatorio, fue registrado como teniendo una FPPO de grado B, a menos que el registro clínico estableciera claramente una indicación alternativa. En otras palabras, aunque la definición del ISGPF de una FPPO que requiere antibioticoterapia es categorizada como de tipo B, no se pudo determinar, de hecho, el porcentaje de esos pacientes que necesitaban realmente antibióticos para el manejo de la FPPO.

Conclusiones

Este estudio es la primera validación completamente externa e independiente del PRC-FP y la única publicación hasta la fecha en reportar su utilidad y desempeño en la DP laparoscópica. Este estudio ha validado el PRC-FP, demostrando el desempeño predictivo del modelo para la FPPO, tanto para la DP abierta como laparoscópica. Esos hallazgos son relevantes, dada la aplicación cada vez mayor de los abordajes mínimamente invasivos para la DP.

Este modelo ha probado tener una fuerte correlación entre el aumento en la categoría del riesgo y el aumento de la incidencia de FPPO-CS. Además, el PRC-FP predice también el uso de recursos. Este modelo tiene no sólo una alta sensibilidad, sino altos valores predictivos negativos, lo que es esencial para cualquier prueba de catastro o predicción. Eso sugiere que el PRC-FP no sólo es confiable para identificar a aquellos en riesgo de una FPPO-CS, sino tal vez, que también es importante su confiabilidad para determinar a aquellos que no lo están.

La posibilidad de predecir confiable y precisamente la FPPO-CS permite una alteración potencial en el manejo intra y postoperatorio, de manera oportuna y focalizada, en un esfuerzo por abordar el riesgo calculado de los pacientes. En un esfuerzo por continuar el avance en el campo de la cirugía del páncreas, la estratificación mediante la categoría de riesgo del PRC-FP debería convertirse en un componente integral de estudios futuros evaluando los resultados de la DP.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi