Los síndromes de microangiopatía trombótica (MAT) son muy diversos. Pueden ser hereditarios o adquiridos. Se producen en niños y adultos. El inicio puede ser repentino o gradual. A pesar de su diversidad, los síndromes MAT están unidos por características clínicas y patológicas definitorias comunes. Las características clínicas incluyen anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, y daño orgánico. Las características patológicas son el daño vascular que se manifiesta por trombosis arteriolar y capilar con anormalidades características en el endotelio y la pared vascular.

Los autores se centran en nueve trastornos que se describen como síndromes MAT primarios, para los cuales hay evidencia que apoya una anomalía definida como causa probable (Tabla 1). Para mayor claridad en esta discusión, los nombres que se eligieron para estos síndromes reflejan su causa. Sin embargo, se retienen los nombres comunes de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) para la MAT mediada por deficiencia de ADAMTS13 y de síndrome urémico-hemolítico para la MAT mediada por Toxina Shiga (SUH-TS), ya que estos nombres son familiares.

Los autores no utilizan el término "SUH atípico", que fue históricamente utilizado para distinguir ciertos síndromes heterogéneos, no caracterizados, del SUH-TS, ya que el término carece de especificidad y de sugerencia de causa. Asimismo, no se utiliza el término "idiopático" para ninguno de los síndromes MAT primarios.

La presencia de una anomalía causal, como la deficiencia de ADAMTS13 o una mutación del complemento, puede no expresarse clínicamente hasta que una condición, como el embarazo, una cirugía, o un trastorno inflamatorio, precipita un episodio agudo de MAT. El tratamiento de estos pacientes se centra en la causa del síndrome MAT primario, no en la condición precipitante. Estos pacientes son distintos de muchos otros pacientes que tienen anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia como manifestaciones de un trastorno subyacente (Tabla 2). El tratamiento de estos pacientes se centra en el trastorno subyacente.

El conocimiento de la patogenia, el manejo y los resultados de los síndromes MAT primarios se ha acelerado en los últimos años. El objetivo de esta revisión es proporcionar una perspectiva unificada de estos síndromes.

Tabla 1. Síndromes de Microangiopatía Trombótica (MAT) Primarios*

* Los síndromes MAT principales se describen mediante pruebas que apoyan una causa definida. La MAT mediada por Toxina Shiga (también llamada Síndrome Urémico Hemolítico relacionado con toxina Shiga [SUH-TS]) se presenta principalmente en niños y puede ser el más común de los nueve síndromes MAT primarios. Entre los adultos, la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) adquirida puede ser el síndrome MAT primario más común; la PTT adquirida es rara en niños, en los que la incidencia puede ser similar a la de PTT hereditaria. Se desconocen las frecuencias de las MAT que están mediadas por el complemento, el metabolismo, la coagulación, o drogas. La demostración de anticuerpos que pueden neutralizar la actividad del factor H del complemento sugiere que puede ocurrir MAT adquirida mediada por una deficiencia en el factor H del complemento. DGQE denota Diacilglicerol Quinasa ε, PLG Plasminógeno, TMD trombomodulina, y FCEV factor de crecimiento endotelial vascular.

*Los enumerados son trastornos que pueden sugerir inicialmente el diagnóstico de un síndrome MAT primario. Muchas infecciones sistémicas diferentes (virales, tales como el virus de la inmunodeficiencia humana y citomegalovirus; hongos, tales como Aspergillus; y bacterianas) y muchos diferentes tipos de cáncer sistémicos pueden estar asociados con anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia sin coagulación intravascular diseminada (CID) manifiesta. Muchos otros trastornos, tales como cualquier condición asociada con CID, también pueden presentarse con anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia y también deben ser considerados como causas alternativas en la evaluación de los pacientes con un posible diagnóstico de síndrome MAT primario. Algunos de estos trastornos (por ejemplo, hipertensión grave, lupus eritematoso sistémico, y esclerosis sistémica) también pueden estar asociados con las características patológicas de MAT. Estos trastornos pueden causar directamente las características clínicas y patológicas de la MAT, una hipótesis apoyada por la resolución de estas características con el tratamiento eficaz del trastorno. HELLP denota hemólisis, niveles elevados de enzimas hepáticas y plaquetas bajas. 

1. PTT (Adquirida y Hereditaria)

Antecedentes
En 1924, Moschcowitz describió a una niña de 16 años de edad con debilidad, palidez, púrpura, y hemiparesia quien murió después de 14 días por insuficiencia cardíaca. La autopsia reveló trombos hialinos en las arteriolas y los capilares terminales a lo largo de la mayoría de los órganos, incluyendo los riñones. Este informe fue la primera descripción de una MAT, presumiblemente una PTT, también llamada MAT mediada por deficiencia de ADAMTS13.

Causa
En 1982, se observaron multímeros de factor de von Willebrand inusualmente grandes en pacientes con PTT (hereditaria) crónica, en recaída. Este hallazgo condujo al descubrimiento de una proteasa de escisión del factor de von Willebrand, que se caracterizó posteriormente como ADAMTS13. La ADAMTS13 cliva multímeros del factor von Willebrand que son secretados desde las células endoteliales vasculares. La deficiencia de ADAMTS13 resulta en multímeros del factor de von Willebrand inusualmente grandes, con riesgo de trombos  plaquetarios en vasos de pequeño calibre.

La PTT hereditaria (también llamada síndrome de Upshaw-Schulman) es causada por mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas de la ADAMTS13. Los pacientes con mutaciones heterocigotas no tienen anormalidades aparentes. La PTT adquirida es una enfermedad autoinmune causada por la inhibición por autoanticuerpos de la actividad de la ADAMTS13. La incidencia de PTT adquirida es mucho mayor en adultos (2,9 casos por 1 millón por año) que en niños (0,1 casos por 1 millón por año). Los factores que están asociados  con una mayor frecuencia de este trastorno incluyen la edad entre 18 y 50 años, la raza negra, y el sexo femenino.

Cuadro clínico y diagnóstico
Entre los síndromes MAT principales, la PTT es única porque rara vez causa daño renal agudo severo. Las características clínicas de la PTT hereditaria son episodios recurrentes de anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia, a menudo con alteraciones neurológicas u otros signos de lesión orgánica. El diagnóstico de PTT hereditaria requiere la documentación de la deficiencia de ADAMTS13 y la ausencia de un autoanticuerpo inhibidor de la misma, y la confirmación requiere la documentación de mutaciones de la ADAMTS13.

La PTT hereditaria puede ser evidente al nacimiento, con anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia, o no ser evidente hasta la edad adulta, cuando puede ser precipitada por una condición como el embarazo. Aunque la severidad de la condición puede estar relacionada con mutaciones de ADAMTS13, las observaciones de heterogeneidad entre hermanos sugieren que las manifestaciones clínicas requieren de factores genéticos o ambientales adicionales, similares a las observaciones en ratones deficientes de ADAMTS13.

Las características clínicas presentes en la PTT adquirida son diversas; algunos pacientes tienen alteraciones mínimas, mientras que otros están críticamente enfermos. Son comunes la debilidad, los síntomas gastrointestinales, la púrpura, y las alteraciones neurológicas focales transitorias. Sin embargo, un tercio de los pacientes no tienen anormalidades neurológicas. La mayoría de los pacientes tienen valores de creatinina normales o ligeramente elevados sólo de manera transitoria.

Los criterios de diagnóstico son la presencia de anemia hemolítica microangiopática y de trombocitopenia sin otra causa aparente. Por lo tanto, a veces no es posible la exclusión de otros síndromes MAT primarios. Un nivel de ADAMTS13 que indica menos del 10% de actividad normal apoya el diagnóstico clínico de PTT adquirida. Identifica casi todos los pacientes con riesgo de recaída, pero este nivel no es ni suficientemente sensible para identificar a todos los pacientes con PTT ni suficientemente específico para excluir a los pacientes con trastornos subyacentes. 

Tratamiento
El tratamiento para la PTT hereditaria es el reemplazo de la ADAMTS13 mediante infusión de plasma. Los pacientes con reacciones alérgicas graves al plasma han sido efectivamente tratados con concentrado de factor VIII derivado de plasma que contiene ADAMTS13. Aunque muchos pacientes requieren plasma sólo cuando se producen trombocitopenia o síntomas, otros pueden requerir infusiones de plasma profilácticas en forma regular.

Antes del uso de la plasmaféresis, la sobrevida de los pacientes con PTT adquirida era del 10%. En 1991, un estudio aleatorizado controlado documentó una tasa de sobrevida del 78% con la plasmaféresis. La alta mortalidad sin tratamiento crea la urgencia de empezar el intercambio de plasma, que a menudo lleva a tratar a pacientes que no tienen PTT. Los glucocorticoides son el tratamiento estándar; el rituximab y otros agentes inmunosupresores son apropiados cuando el curso clínico es complicado. Raramente se requiere diálisis.

Resultados a largo plazo
Los resultados a largo plazo de los pacientes con PTT hereditaria son desconocidos. Los datos experimentales sugieren que la ADAMTS13 proporciona protección contra la aterosclerosis,  pero no se sabe si los pacientes con PTT hereditaria tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. El seguimiento a largo plazo de los pacientes con PTT adquirida puso de manifiesto el riesgo de recaída y un aumento de la prevalencia de deterioro cognitivo,  depresión mayor, lupus eritematoso sistémico, hipertensión y muerte.

Necesidades futuras
Si el seguimiento a largo plazo muestra que la PTT hereditaria causa un aumento de la morbilidad, el tratamiento profiláctico será el punto más importante. El desarrollo de ADAMTS13 recombinante haría que el tratamiento profiláctico sea más simple y más seguro. Para el tratamiento de pacientes con PTT adquirida, se requieren alternativas más seguras y más accesibles que la plasmaféresis.

2. MAT mediada por Complemento (Adquirida y Hereditaria)

Antecedentes
Esta MAT que se caracteriza predominantemente por falla renal y se describe como SUH fue reconocida como un trastorno familiar en 1975. En 1981, se halló que dos hermanos con MAT tenían una deficiencia del factor H del complemento. La asociación entre la MAT y mutaciones en el gen que codifica el factor H del complemento (FHC) se estableció en 1998. Posteriormente, se identificaron mutaciones en múltiples otros factores que facilitan el aumento de la activación de la vía alternativa del complemento en pacientes con MAT.

Causa
La MAT mediada por complemento resulta de la activación incontrolada de la vía alternativa del complemento. A diferencia de las otras dos vías de activación del complemento, la vía alternativa es constitutivamente activa como resultado de la hidrólisis espontánea de C3 a C3b.

En ausencia de una regulación normal, la deposición de C3b sobre los tejidos puede aumentar notablemente, lo que resulta en aumento de la formación del complejo terminal C5b-9 del complemento (también llamado complejo de ataque de membrana) y lesión de las células normales. El papel preciso de la desregulación del complemento en la MAT no ha sido plenamente definido. Puede estar involucrada la lesión endotelial así como la desregulación del complemento en la superficie de las plaquetas causando activación.

La MAT mediada por complemento hereditaria puede resultar de una mutación con pérdida de función de un gen regulador (FHC, CFI, o CD46) o de una mutación con ganancia de función en un gen efector (CFB o C3). La mayoría de las mutaciones del complemento que se asocian con MAT son heterocigotas, incluso aunque muchos miembros de la familia con mutaciones heterocigotas sean asintomáticos.

Puede explicar esta discrepancia una diferencia entre probandos y miembros de la familia en la presencia de genes modificadores adicionales. Fueron identificadas otras anormalidades genéticas en pacientes con MAT mediada por complemento, incluyendo polimorfismos de un único nucleótido en FHC y CD46, variaciones del número de copias en los genes 1 y 3 relacionados con el FHC (FHCR1 y FHCR3), y fusión de genes de la región FHCR con FHC causado por recombinación homóloga no alélica. Estas anomalías genéticas adicionales pueden contribuir a la pérdida de regulación de la vía alternativa y al aumento del riesgo de MAT.

Además de las anomalías genéticas, una deficiencia funcional en el factor H del complemento puede resultar de anticuerpos para el complemento, dando lugar a una MAT adquirida. Estos anticuerpos FHC se corresponden con aproximadamente el 10% de las MAT mediadas por complemento. Estos anticuerpos son responsables de la protección celular defectuosa dependiente del FHC.

Cuadro clínico y diagnóstico
La lesión renal aguda y la hipertensión son alteraciones prominentes en la MAT mediada por  complemento. Los criterios diagnósticos actuales son aquellos que se utilizaron en ensayos clínicos con un total de 37 pacientes, y que apoyaron la aprobación de eculizumab (un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la generación de C5a y C5b) para el tratamiento del "SUH atípico" en 2011.

Estos criterios incluyen todo lo siguiente: un nivel de creatinina sérica en o por encima del límite superior del rango normal, anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, actividad de ADAMTS13 del 5% o más, y análisis de materia fecal negativo para infección por germen productor de toxina Shiga.

Estos criterios no son específicos; también pueden ocurrir en todos los otros síndromes MAT primarios, así como en otros pacientes con anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia. Los estudios genéticos del complemento, ahora disponibles en el mercado con resultados rápidos, pueden proporcionar un diagnóstico más específico. Los niveles plasmáticos normales de C3, C4, y factores de complemento H, B, e I no excluyen el diagnóstico de MAT mediada por complemento.

Tratamiento
Puede utilizarse terapia anti-complemento para complementar el tratamiento con plasma y adelantarse a un potencial trasplante hepático. El eculizumab es actualmente el único agente anti-complemento disponible. Su efecto puede ser limitado en los pacientes que tienen mutaciones de C5. Los criterios diagnósticos no específicos y el hecho de que los pacientes con mutaciones del complemento no identificadas pueden tener una respuesta a la terapia anti-complemento hacen que sea difícil tomar la decisión de utilizar un agente anti-complemento como terapia inicial.

La terapia anti-complemento es un tratamiento inicial razonable para los pacientes con anticuerpos contra el factor H del complemento. Sin embargo, debe considerarse el uso de la inmunosupresión para reducir el título de anticuerpos. El alto costo del eculizumab (costo de adquisición al por mayor de 1 año de tratamiento para un adulto, $ 614,736; Farmacia del Centro Médico de la Universidad de Oklahoma, 5 de marzo de 2014) y que debe continuarse indefinidamente son temas críticos. Debe considerarse el riesgo de infección meningocóccica en relación con el tratamiento con eculizumab.

Resultados a largo plazo
Antes del uso de eculizumab, los riesgos de insuficiencia renal en fase terminal o muerte y de recurrencia después de un trasplante de riñón eran principalmente dependientes del análisis mutacional, con las mutaciones del FHC causando el mayor riesgo. Se supone que el tratamiento anti-complemento mejorará los resultados.

Necesidades futuras
Son necesarios ensayos clínicos para determinar la duración más adecuada de la terapia anti-complemento y para desarrollar marcadores de vigilancia para confirmar la remisión renal. Se requiere más investigación genética para explicar la heterocigosidad y la baja penetrancia de las mutaciones del complemento actualmente identificadas y también para determinar la causa de enfermedad en pacientes que pueden tener MAT mediada por complemento, pero en quienes no se ha identificado una mutación.

3. Síndrome Urémico Hemolítico mediado por Toxina Shiga

Antecedentes
El nombre "Síndrome Urémico Hemolítico" se propuso por primera vez en 1955. Las características clínicas típicas del SUH-TS fueron descriptas por primera vez en un reporte de 1962 que implicó a cinco niños de 6 a 10 meses de edad que habían tenido diarrea previa a la falla renal. Se sospechó una causa infecciosa, pero la asociación entre SUH-TS e infección entérica, Shigella dysenteriae tipo 1, no  se reconoció hasta 1975. No fue sino hasta 1983, durante una investigación de brotes de colitis hemorrágica, que la Escherichia coli O157:H7 fue identificada como un patógeno.

El mismo año, se describió la asociación entre SUH-TS y E. coli productora de toxina Shiga. Múltiples cepas de E. coli producen toxina Shiga; la E. coli O157:H7 es el patógeno más común asociado con SUH-TS en Europa y América. S. dysenteriae tipo 1 sigue siendo una causa endémica de SUH-TS en otros países. Aunque el SUH-TS se popularizó por sus grandes brotes, la mayoría de las ocurrencias son esporádicas. El SUH-TS es mucho más común entre los niños (edad media, 2 años), en los cuales la mortalidad es del 3%. El SUH-TS en adultos es más grave, con mayor mortalidad.

Causa
E. coli productora de toxina Shiga es una bacteria intestinal común en el ganado, en consonancia con el predominio rural del SUH-TS endémico. Los brotes provienen de  productos contaminados, como agua, carne vacuna, verduras y otros alimentos. El daño celular se produce cuando la toxina Shiga se une a la globotriaosilceramida (Gb3, también conocida como CD77 o trihexósido de ceramida) de las células endoteliales, así como a las células mesangiales y epiteliales renales (podocitos y células tubulares).

La apoptosis celular resulta de la unión a Gb3, endocitosis, transporte retrógrado, y translocación citosólica de la toxina Shiga, con la subsiguiente inactivación ribosomal. La toxina Shiga también es activadora celular, pro-inflamatoria, y pro-trombótica y facilita la trombosis mediante la inducción de la secreción de factor von Willebrand.

Cuadro clínico y diagnóstico
Se manifiesta por dolor abdominal intenso y diarrea, a menudo sanguinolenta, varios días después de consumir alimentos contaminados. La trombocitopenia y el fallo renal comienzan con la resolución de los síntomas gastrointestinales. La toxina Shiga se identifica mediante análisis de materia fecal durante la fase de diarrea aguda, pero puede no ser identificable cuando comienza el SUH-TS.

Tratamiento
El tratamiento sigue siendo de sostén. La hidratación temprana, agresiva, tiene un rol de protección renal. Los pacientes comúnmente requieren diálisis. Los beneficios de la plasmaféresis y del tratamiento anti-complemento son inciertos.

Resultados a largo plazo
La hipertensión y las anomalías neurológicas pueden persistir después de que resuelva la fase aguda. Rara vez ocurre enfermedad renal en fase terminal.

Necesidades futuras
La mayor necesidad es la prevención de las infecciones enterohemorrágicas y del SUH-TS mediante medidas de salud pública (por ejemplo, seguridad e higiene de los alimentos). Nuevos agentes que neutralizan la toxina Shiga pueden proporcionar un tratamiento eficaz para el SUH-TS.

4. MAT mediada por Drogas (Reacción Inmune)

Antecedentes
Las reacciones adversas a drogas pueden ser causadas por reacciones inmunológicas, idiosincrásicas, no relacionadas con la dosis o por efectos tóxicos que son dependientes de la dosis y el tiempo. Ambos tipos de reacciones se asocian con MAT. La reacción inmune en la MAT mediada por fármacos fue reconocida por primera vez en 1980 en un paciente que había repetido episodios de insuficiencia renal aguda, hemólisis y trombocitopenia después de exposiciones documentadas a quinina.

Estudios posteriores confirmaron el patrón de recurrencia e implicaron más a la quinina al describir anticuerpos dependientes de quinina que eran reactivos con múltiples tipos celulares. Aunque se asociaron muchas otras drogas con MAT, sólo la MAT asociada a quinina ha sido apoyada por la documentación de anticuerpos fármaco-dependientes. Quetiapina y gemcitabina son las otras drogas para las que la asociación con episodios agudos de MAT ha sido apoyada por episodios agudos recurrentes ante exposiciones repetidas.

Causa
La unión del anticuerpo fármaco-dependiente a los antígenos de múltiples células puede ser facilitada por elementos estructurales que contienen los fármacos y que son complementarios a los dominios tanto del epítope como del anticuerpo. Los anticuerpos dependientes de quinina pueden mediar la MAT, en parte, por la activación de células endoteliales.

Cuadro clínico y diagnóstico
Se puede sospechar MAT mediada por drogas ante la aparición repentina de síntomas sistémicos graves, a menudo con lesión renal aguda anúrica, en cuestión de horas después de la exposición al fármaco. Puede haber un historial de enfermedad tras exposiciones previas al fármaco sospechoso. La asociación con la quinina puede ser pasada por alto porque la exposición puede ocurrir a lo largo de los años y puede no ser reportada por el paciente sin preguntas explícitas. La exposición puede incluir comprimidos o bebidas que contienen quinina. La documentación de anticuerpos fármaco-dependientes apoya el diagnóstico clínico; sin embargo, una prueba negativa no excluye la asociación con drogas.

Tratamiento
El tratamiento de sostén y la evitación del fármaco pueden ser las únicas medidas beneficiosas. Es frecuente que se inicie la plasmaféresis por la sospecha de PTT y porque la causa mediada por fármacos es incierta.

Resultados a largo plazo
Es frecuente la enfermedad renal crónica con hipertensión. Puede ocurrir enfermedad renal en etapa terminal.

Necesidades Futuras
Se requieren pruebas para la detección de anticuerpos fármaco-dependientes rápidamente disponibles para ayudar en el diagnóstico clínico. Entender el mecanismo de lesión renal aguda puede dar una idea para el tratamiento objetivo.

5. MAT mediada por Drogas (Reacción Tóxica Relacionada con la Dosis)

Antecedentes
Muchos fármacos, incluyendo agentes inmunosupresores y quimioterapéuticos e inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV), fueron reportados como causa de MAT  mediante toxicidad dosis y tiempo dependiente. La evidencia que apoya una relación causal es limitada.

Causa
Puede haber múltiples mecanismos de lesión renal mediada por drogas tóxicas. Entre los probables roles de los inhibidores de la calcineurina (como la ciclosporina y el tacrolimus) está su capacidad de causar disfunción endotelial y aumento de la agregación plaquetaria, posiblemente a través de la inhibición de la prostaciclina. La inhibición de la función del FCEV en las células endoteliales y los podocitos renales causa el desarrollo gradual de MAT glomerular.

Cuadro clínico y diagnóstico
La presentación típica es la pérdida gradual de la función renal con hipertensión. Se puede producir MAT abrupta, severa, al igual que con un mal uso intravenoso del opiáceo oximorfona.

Tratamiento
El tratamiento de apoyo y la evitación del fármaco pueden ser el único manejo beneficioso. Para algunos medicamentos, tales como los inhibidores de la calcineurina, la reducción de la dosis, más que la evitación del fármaco, puede ser suficiente.

Resultados a largo plazo
La anemia hemolítica microangiopática y la trombocitopenia suelen resolver. La insuficiencia renal puede persistir.

Necesidades futuras
Es esencial determinar los fármacos que provocan MAT, o identificar explicaciones alternativas para la MAT en estos pacientes.

6. MAT mediada por Metabolismo

Antecedentes
La Enfermedad de la Cobalamina C es un trastorno hereditario del metabolismo de la cobalamina (vitamina B12) que puede causar MAT y disfunción orgánica múltiple en los lactantes. Además, se ha reportado MAT en un adulto.

Causa
Los trastornos del metabolismo de la cobalamina resultan de mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en un gen que codifica la proteína tipo C de la aciduria metilmalónica y la homocistinuria (MMACHC). La deficiencia resultante de metilcobalamina causa hiperhomocisteinemia, disminución de los niveles plasmáticos de metionina, y aciduria metilmalónica. El metabolismo anormal de la cobalamina C se asocia con activación plaquetaria, generación de especies de oxígeno reactivo, disfunción endotelial, expresión aumentada del factor tisular, y activación de la coagulación.

Cuadro clínico y diagnóstico
Los lactantes con enfermedad de la cobalamina C tienen diversas anomalías del desarrollo. El único adulto reportado se presentó con anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, insuficiencia renal aguda, e hipertensión; no tenía antecedentes personales o familiares relevantes.

Tratamiento
La hidroxicobalamina parenteral es el principal tratamiento para los niños. Cuando el paciente adulto antes mencionado no tuvo una respuesta al tratamiento anti-complemento, se sospechó un defecto intracelular del metabolismo de la vitamina B12 y se confirmó mediante pruebas de rutina disponibles, que mostraron hiperhomocisteinemia, disminución de metionina en plasma, aciduria metilmalónica, y niveles plasmáticos normales de vitamina B12. El paciente respondió al tratamiento con hidroxicobalamina, betaína, y ácido folínico.

Resultados a largo plazo
Las secuelas neurológicas son comunes en los lactantes afectados. Se reportaron enfermedad renal crónica con hipertensión y proteinuria hasta en un 40% de los pacientes. La enfermedad renal en etapa terminal y la recurrencia de MAT parecen prevenirse con el tratamiento de reemplazo.

Necesidades futuras
Se requiere mayor conciencia de la MAT inducida por cobalamina C y un mayor uso de las pruebas de detección de rutina para la deficiencia de cobalamina.

7. MAT mediada por Factores de la Coagulación

Antecedentes
Se identificaron anomalías genéticas de la trombomodulina, el plasminógeno, y una proteína asociada a la proteína quinasa C, diacilglicerol quinasa ε (DGQE), en pacientes con MAT. Estos hallazgos sugieren que puede haber un papel primordial para las proteínas de la coagulación en la patogénesis de los Síndromes MAT.

Causa
La cuestión de si el papel de la trombomodulina en la MAT está principalmente relacionado con la coagulación o si está mediada únicamente por el complemento requiere mayor estudio. Se documentó el rol de la DGQE en dos informes que describen 22 pacientes en 12 familias. Todos los pacientes tenían mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas de la DGQE. Los pacientes con mutaciones heterocigotas no tenían anomalías clínicas. En un informe no se identificaron mutaciones de genes reguladores del complemento.

Se propuso que una mutación homocigota en el gen que codifica la DGQE conduce a una pérdida de función, resultando en activación de la proteína quinasa C (PQC). La activación de la PQC facilita la sobre regulación de factores protrombóticos (factor de von Willebrand, factor tisular, e inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1) y la baja regulación del receptor del FCEV.

La disminución de la función del FCEV con la consiguiente lesión de podocitos renales también puede ser una consecuencia de mutaciones de la DGQE. La suma de estos eventos es un cambio hacia un estado protrombótico. La comunicación entre el sistema de la coagulación y el sistema del complemento puede tener un papel en la patogénesis de la MAT.

Cuadro clínico y diagnóstico
Los pacientes con mutaciones DGQE se presentan con lesión renal aguda. La mayoría de estos pacientes estudiados eran menores de 1 año.

Tratamiento
Los beneficios de la infusión o el intercambio de plasma y la inmunosupresión fueron inconsistentes. Hubo recaídas mientras los pacientes estaban recibiendo terapia anti-complemento.

Resultados a largo plazo
Es común la enfermedad renal en etapa terminal. Cuatro niños con este trastorno fueron sometidos a trasplante de riñón; uno tuvo injuria renal recurrente.

Necesidades futuras
Es esencial la determinación de la prevalencia de estos síndromes y la comprensión de los mecanismos que conducen a la MAT.

Mecanismos de lesión orgánica

Las causas antes mencionadas de síndromes MAT primarios no explican por qué la lesión renal es predominante en todos salvo en la PTT. La PTT causa trombos en la extensa microvasculatura renal, aunque la lesión renal aguda severa y la enfermedad renal crónica son raras. La diferencia puede ser que la patogénesis de la PTT se relaciona principalmente con trombosis vascular, mientras que la patogénesis de los otros síndromes MAT primarios también incluye daño a las células renales y células endoteliales residentes.

Por ejemplo, en pacientes con SUH-TS, la toxina Shiga causa daño a los podocitos epiteliales, células mesangiales, y células tubulares renales. Los inhibidores del FCEV afectan a los podocitos epiteliales glomerulares, y la mayor activación de la proteína quinasa C en pacientes con mutaciones de la DGQE puede causar injuria en los podocitos. Comprender el mecanismo de lesión en células renales residentes en la MAT mediada por complemento, por anticuerpos quinina-dependientes, o en la Enfermedad de la Cobalamina C requiere más estudio.

También hay claras diferencias con respecto al riesgo de enfermedad renal crónica entre los siete síndromes MAT primarios en los que la lesión renal aguda está normalmente presente. Entre los síndromes adquiridos, rara vez se desarrolla lesión renal crónica en pacientes con SUH-TS, tal vez porque el SUH-TS no recurre.

Sin embargo, los pacientes con un solo episodio reconocido de MAT inducido por quinina comúnmente tienen lesión renal crónica. Entre los síndromes hereditarios, también hay una variedad sustancial en la gravedad de la lesión renal.

Los pacientes con mutaciones del complemento pueden presentar lesión renal aguda a cualquier edad, mientras que aquellos con mutaciones DGQE suelen presentar lesión renal aguda en la infancia. Estas variaciones en las manifestaciones clínicas de los síndromes MAT enfatizan la necesidad de una mayor comprensión de los mecanismos de la enfermedad.

Conclusiones
En los últimos años, ha habido una aceleración dramática en la comprensión de los síndromes MAT primarios. Los nuevos descubrimientos con respecto a los mecanismos causales crearon oportunidades para tratamientos específicos. La disponibilidad de tratamientos específicos llevó a la necesidad de diagnósticos rápidos y precisos. El uso de tratamientos eficaces ha disminuido la mortalidad, pero también ha puesto de manifiesto morbilidades a largo plazo anteriormente no reconocidas. Estos avances predicen la aceleración continua de la comprensión de los principales síndromes MAT.

Comentario: Los síndromes de microangiopatía trombótica son un conjunto heterogéneo de trastornos hereditarios o adquiridos, cuyas características clínicas incluyen anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, y daño orgánico variable. La presencia de una anomalía causal puede no expresarse clínicamente hasta que cierta condición (como embarazo, cirugía, o proceso inflamatorio) precipita el episodio agudo de MAT, y el tratamiento se centra básicamente en la misma.

Si bien han aumentado notablemente los conocimientos con respecto a los síndromes MAT primarios, se requieren nuevas investigaciones que ayuden a la comprensión de estos trastornos, a fin de mejorar las opciones de tratamiento y disminuir la morbi-mortalidad que surge de los mismos.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol