Introducción y objetivos

En la actualidad es necesario contar con fármacos eficaces y bien tolerados para el tratamiento de los pacientes pediátricos con autismo que presentan irritabilidad. Si bien los antipsicóticos atípicos pueden ser una opción para considerar en estos casos, no se cuenta con información suficiente sobre los riesgos y beneficios asociados con su administración. Esto es especialmente importante en el ámbito de la pediatría, debido a la mayor susceptibilidad de los pacientes ante la aparición de determinados efectos adversos.

De acuerdo con los resultados de dos estudios recientes, el aripiprazol es una droga eficaz para disminuir la irritabilidad en sujetos autistas. Los beneficios del aripiprazol fueron apreciados mediante la aplicación de la subescala de irritabilidad de la Aberrant Behavior Checklist (ABC).

El presente estudio se llevó a cabo con el fin de analizar la información obtenida en los estudios mencionados y comprender mejor el perfil de seguridad y tolerabilidad del aripiprazol en pacientes autistas con irritabilidad.

Pacientes y métodos

Los autores realizaron un análisis conjunto de la información obtenida en dos estudios de 8 semanas de duración, aleatorizados, a doble ciego, multicéntricos y de grupos paralelos, realizados en pacientes autistas. El objetivo de ambos protocolos fue evaluar la eficacia del aripiprazol frente al placebo para mejorar el resultado de la subescala de irritabilidad de la ABC, de acuerdo con la opinión de los cuidadores.

En uno de los ensayos se emplearon dosis flexibles de 5 a 15 mg/día de aripiprazol, en tanto que en el estudio restante se administraron dosis fijas de 5, 10 o 15 mg/día del fármaco. Los participantes tenían entre 6 y 17 años, reunían los criterios para el diagnóstico de autismo incluidos en la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Texto Revisado (DSM-IV-TR) y presentaban irritabilidad, berrinches, agresividad y autoagresión.

El diagnóstico fue confirmado mediante la Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R). Sólo se incluyeron los individuos con un puntaje mayor o igual a 4 en la escala Clinical Global Impressions-Severity of Illness y mayor o igual a 18 en la subescala de irritabilidad de la ABC.

La tolerabilidad del tratamiento se valoró según la aparición de eventos adversos con una frecuencia mayor o igual al 5%. Con dicho fin, los pacientes fueron evaluados en forma semanal. Se prestó atención a las características de los efectos adversos y a su relación con la edad de los pacientes.

Los autores también valoraron los efectos adversos metabólicos y la aparición de síntomas extrapiramidales. La gravedad de estos síntomas fue evaluada mediante la aplicación de la Simpson-Angus Scale (SAS), la Barnes Akathisia Rating Scale y la Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS).

Resultados

Un total de 213 y 103 pacientes recibieron aripiprazol y placebo, respectivamente. La media de edad de los sujetos tratados con el fármaco en estudio fue 9.6 años. La mayoría de los pacientes eran varones y caucásicos. El 10.4% y el 6.9% de los individuos tratados con aripiprazol o placebo, respectivamente, interrumpieron el tratamiento debido a la aparición de al menos un evento adverso. Los porcentajes hallados en la población de 6 a 12 años fueron 10.8% y 5.1%, respectivamente.

En cuanto a la cohorte de 13 a 17 años, los porcentajes fueron 8.9% y 13.6%, en orden respectivo. Los eventos adversos más frecuentes entre los pacientes tratados con aripiprazol fueron la sedación, la fatiga, los vómitos, el aumento del apetito, la somnolencia y el temblor. La hipersecreción de saliva fue observada en una cantidad de participantes significativamente superior en el grupo de 6 a 12 años, en comparación con lo registrado en el grupo de 13 a 17 años.

La incidencia de eventos adversos tuvo un pico luego de una a dos semanas de tratamiento, aunque varió según el evento adverso considerado y la edad de los pacientes. El tiempo transcurrido hasta la resolución de los eventos adversos fue variable. La mayoría de los cuadros fueron leves a moderados.

Aquellos observados con una frecuencia mayor o igual al 5% incluyeron la fatiga, las cefaleas, el aumento del apetito y los vómitos en la semana 1 de tratamiento, y la salivación excesiva, el letargo, el temblor y la sedación en la semana 3 de tratamiento. La mayoría de los eventos adversos tuvo lugar en el grupo de pacientes de 6 a 12 años.

La aparición de fatiga se relacionó con la dosis de aripiprazol de manera significativa y tuvo una frecuencia del 3.8% ante la administración de 5 mg/día y del 18.5% ante la administración de 15 mg/día del fármaco. El 0.9% de los pacientes tratados con aripiprazol presentó eventos adversos graves.

Los cuadros verificados fueron presíncope en un paciente de 11 años tratado con 5 mg/día de la droga y agresividad en una paciente de 9 años tratada con 10 mg/día. No obstante, en este último caso el cuadro no se consideró vinculado con la terapia.

El tratamiento con aripiprazol se asoció con un cambio significativo del índice de masa corporal (IMC) en comparación con el uso de placebo. Según lo observado, la administración del fármaco se vinculó con un aumento ponderal de 1.6 kg, en tanto que el empleo de placebo produjo un aumento de 0.5 kg.

El cambio promedio del IMC fue 0.7 kg/m2 y 0.2 kg/m2, respectivamente. No se hallaron diferencias significativas entre el aripiprazol y el placebo en cuanto a la modificación de la glucemia y otros parámetros metabólicos evaluados en ayunas, excepto por un aumento del nivel de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad entre los pacientes tratados con 5 mg/día de aripiprazol en el estudio en el que se emplearon dosis fijas del fármaco.

El 20.8% de los pacientes tratados con aripiprazol presentó eventos adversos vinculados con la aparición de síntomas extrapiramidales. Esto se observó en el 9.9% de los participantes que recibieron placebo. La incidencia de síntomas extrapiramidales no relacionados con la acatisia ante la administración de aripiprazol y placebo fue 17.9% y 2%, respectivamente. En cuanto a los eventos adversos relacionados con la acatisia, las incidencias halladas fueron 3.3% y 8.9%, en el mismo orden.

Los eventos adversos extrapiramidales más frecuentes ante la administración de aripiprazol fueron los temblores y las manifestaciones extrapiramidales, definido en presencia de dos o más síntomas extrapiramidales en forma simultánea. El 4.2% y 3% de los pacientes que recibieron aripiprazol o placebo interrumpieron el tratamiento debido a la aparición de síntomas extrapiramidales, principalmente temblores y manifestaciones de compromiso extrapiramidal.

También se registraron suspensiones vinculadas con la presencia de salivación excesiva. No obstante, la mayoría de los casos de temblores, síntomas extrapiramidales y sialorrea fueron leves. El cambio promedio del puntaje de la SAS ante la administración de aripiprazol o placebo fue de 0.1 y –0.4 puntos y difirió significativamente entre ambos grupos. Además, el uso de aripiprazol mejoró significativamente el resultado de la AIMS en comparación con el empleo de placebo, en tanto que no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos al evaluar el puntaje de la Barnes Akathisia Rating Scale.

El análisis de los pacientes según la edad no arrojó diferencias significativas en cuanto a la incidencia de eventos extrapiramidales. Sin embargo, los temblores fueron más frecuentes en los niños de menor edad, en tanto que los síntomas extrapiramidales fueron más frecuentes ante la administración de dosis de aripiprazol mayores de 10 mg/día. Finalmente, los temblores y la sialorrea fueron más frecuentes en pacientes con un peso inferior a la media.

Discusión

Los resultados obtenidos permiten indicar que la mayoría de los eventos adversos asociados con la administración de aripiprazol a pacientes autistas de 6 a 17 años son leves a moderados y tratables. De hecho, con excepción del aumento ponderal, los demás cuadros parecen resolverse a medida que transcurre el tiempo.

La incidencia máxima de la mayoría de los eventos adversos tuvo lugar durante las primeras semanas de tratamiento, aunque los síntomas extrapiramidales aparecieron en forma posterior, una vez estabilizada la dosis de aripiprazol. El temblor fue más frecuente en los pacientes de menor edad y con un peso corporal más bajo. Este último hallazgo también tuvo lugar al evaluar la salivación excesiva. Además, la aparición de fatiga se relacionó con la dosis del fármaco.

Los eventos adversos extrapiramidales pueden afectar el desempeño de los pacientes así como la tolerabilidad y el cumplimiento del tratamiento. Por este motivo, resulta importante que estos síntomas sean identificados y tratados en forma oportuna. Si bien se observó un aumento significativo del peso corporal, el perfil glucídico y lipídico de los participantes que recibieron aripiprazol no se modificó en forma significativa. De todos modos, es importante que los pacientes tratados con antipsicóticos sean evaluados en forma periódica y asesorados con el fin de llevar un estilo de vida saludable.

Entre las limitaciones del presente estudio se destaca su naturaleza post hoc y la imposibilidad de generalizar los resultados a los pacientes con cuadros clínicos diferentes del autismo. Es necesario contar con investigaciones adicionales con el objetivo de obtener información concluyente sobre la seguridad y la tolerabilidad del aripiprazol en la población de pacientes con autismo.

Conclusión
 
El tratamiento con aripiprazol resulta seguro y bien tolerado en pacientes autistas de 6 a 17 años que presentan irritabilidad. Es importante que la administración del fármaco se acompañe por un abordaje apropiado de los efectos adversos, especialmente el aumento ponderal y los síntomas extrapiramidales. No obstante, debe tenerse en cuenta que los efectos adversos de inicio temprano generalmente no perduran con el correr del tiempo. Es necesario contar con estudios adicionales a largo plazo que permitan evaluar con mayor profundidad el perfil de tolerabilidad del aripiprazol en pacientes autistas con irritabilidad.

SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica