Los brotes de tos ferina y sus casos fatales persisten incluso en zonas de alta cobertura de inmunización. La enfermedad crítica por Pertussis (ECP) se define como la enfermedad por Pertussis que se traduce en ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP) o muerte. La enfermedad crítica por Pertussis se produce principalmente en la infancia temprana, y la protección efectiva de este grupo de edad por inmunización directa ha sido problemática. Estrategias alternativas, incluyendo la inmunización de adultos y la situación de "capullo", donde los recién nacidos son dados de alta en hogares totalmente inmunizados, han sido utilizadas en varios países desarrollados. En los Estados Unidos y otros países desarrollados, la enfermedad crítica por Pertussis continúa ocurriendo.
Los datos actualmente disponibles sobre el curso de la ECP han surgido de estudios retrospectivos de cohortes pequeñas. Aunque se han sugerido algunos marcadores de gravedad de la enfermedad, estos no han sido evaluados en series prospectivas más grandes que puedan distinguir a los niños con ECP y a los que están en alto riesgo de desenlace fatal. La caracterización del curso agudo de la ECP en las UCIPs de EE.UU. es el objetivo principal del estudio de cohorte prospectivo llevado a cabo por la Red Colaborativa de Investigación en Cuidados Críticos Pediátricos (RCICCP) del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver (INSIDH). Los autores describen los resultados provisionales y un análisis de datos de los 127 niños con tos ferina confirmada que o bien murieron o pasaron por lo menos 24 horas en la UCIP, centrándose especialmente en los hallazgos que parecen distinguir entre sobrevivientes y no sobrevivientes.
Métodos
El Estudio de Enfermedad Crítica por Pertussis del INSIDH es un estudio de cohorte prospectivo en curso en ocho UCIPs afiliadas a la RCICCP y 17 UCIPs adicionales a través de los Estados Unidos. Puede disponerse del protocolo del presente estudio visitando el sitio web correspondiente: http://cpccrn.org/documents/PertussisProtocolVersion4.0003Aug10_000.pdf.
Se seleccionaron anualmente aproximadamente 33.000 admisiones a la UCIP con evidencia de ECP por vigilancia pasiva y mejorada. Todos los niños de 0 a 18 años de edad con pertussis confirmada por laboratorio (reacción en cadena de la polimerasa y/o cultivo positivo) fueron elegibles para su enrolamiento si tenían una estadía en la UCIP de al menos 24 horas o si murieron. El enrolamiento comenzó en junio de 2008. Todos los pacientes con datos completos disponibles al 28 de agosto de 2011 fueron incluidos en el análisis.
Los datos fueron recolectados diariamente a través de la abstracción de los registros y mediante entrevistas a los padres y el personal. Los datos clínicos, demográficos y de laboratorio fueron recogidos en la admisión a la UCIP, y diariamente hasta el alta de la UCIP, los 28 días o la muerte. Las entrevistas telefónicas a los padres y la abstracción de los registros se utilizaron para recopilar los datos de los pacientes identificados con tos ferina después de su muerte (n = 2). Los puntos de los datos registrados incluyeron síntomas presentados, estado de inmunización, enfermedades crónicas y tratamientos en cuidados críticos. Se utilizó para el análisis el valor del recuento de glóbulos blancos (RGB) obtenido en las 48 horas siguientes al ingreso. Cuando se obtuvieron múltiples recuentos de leucocitos en este intervalo de tiempo, se utilizó el valor más alto. A los sitios que notificaron de pacientes con hipertensión pulmonar se les preguntó sobre el método de diagnóstico. Los ecocardiogramas se obtuvieron a discreción de los clínicos. En este análisis, se consideró que los pacientes habían sido sometidos a leucorreducción si se había informado de al menos una exanguinotransfusión o leucoaféresis realizada.
Se registraron los resultados del estado de neurodesarrollo al alta de la UCIP. Además, se obtuvieron las medidas de salud y calidad de vida utilizando el Cuestionario de Calidad de Vida de Lactantes y Niños 6 y 12 meses después del alta hospitalaria. La evaluación del desarrollo para aquellos pacientes que tenían menos de 12 meses de edad al momento de la inscripción se realizó 12 meses después del alta de la UCIP utilizando las Escalas Mullen de Aprendizaje Temprano. El análisis del desarrollo neurológico y de los datos de calidad de vida está en curso y no se informa aquí. Todos los datos se transmitieron al Centro de Coordinación de Datos de la RCICCP apoyado por el INSIDH en la Universidad de Utah para el monitoreo y análisis de la calidad de los datos. El protocolo fue aprobado por la junta de revisión institucional de cada institución participante, y se obtuvo el consentimiento escrito de los padres antes de la inscripción. Los investigadores del RCICCP y de los otros sitios estaban uniformemente entrenados en los requisitos del estudio.
Análisis estadístico
Se utilizaron técnicas estadísticas descriptivas para describir las características de los pacientes y los elementos de la presentación de la enfermedad y para caracterizar el curso de la ECP en la UCIP. Para este análisis, se buscaron pruebas de asociaciones entre las características clave y la mortalidad y la necesidad de ventilación mecánica invasiva. Se reportaron recuentos y porcentajes para las variables categóricas y medianas y rangos intercuartílicos (RIC, percentilos 25-75) para las variables continuas. Se describieron los riesgos relativos de mortalidad para los eventos clínicos que ocurrieron en la UCIP y para un valor de RGB superior a 50 × 109 L-1 y sus ICs del 95%. Se calcularon las curvas operativas del receptor (curvas ROC) para evaluar el valor predictivo de los datos hematológicos. Se evaluó la significación estadística de las asociaciones observadas utilizando la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas y la prueba de Wilcoxon para las variables continuas. Se utilizó un nivel de significación de 0,05 para todos los análisis. No se hicieron ajustes para comparaciones múltiples ya que la naturaleza de las comparaciones estadísticas fue descriptiva y prevista para generar hipótesis más que para proporcionar inferencia sobre cuestiones científicas específicas.
Resultados
Durante el periodo de estudio inicial, se identificaron 143 casos elegibles. Tres familias no pudieron ser contactadas para obtener el consentimiento y ocho padres/cuidadores se negaron al enrolamiento. Dos familias se retiraron del estudio antes de obtener los datos de referencia, y tres pacientes aún estaban hospitalizados y sus datos estaban incompletos al momento del análisis. Los conjuntos de datos completos para el análisis interino estuvieron por lo tanto disponibles para 127 pacientes.
Características de los pacientes
La mitad de los pacientes enrolados eran mujeres. De la cohorte, 92 (79%) pacientes fueron identificados por los padres/cuidadores como blancos y 14 (12%) como afro-americanos. Se identificó un origen hispano en 71 (56%) sujetos de la cohorte. La mediana de edad al ingreso en la UCIP fue de 49 días (RIC, 31; 74 días), y 105 de los pacientes (83%) tenían menos de 3 meses de edad.
Treinta y tres pacientes (26%) habían recibido al menos una inmunización para B. Pertussis. Treinta y cuatro (27%) habían nacido prematuramente (<37 semanas de gestación), y 26 (21%) habían sido admitidos a la UCI neonatal (UCIN) después del nacimiento. De éstos, 11 (42%) estaban con asistencia respiratoria mecánica en la UCIN. La incidencia de nacimiento prematuro en la cohorte del estudio fue significativamente elevada (p <0,001) en comparación con la tasa nacional (12,3%). Veintinueve pacientes (23%) tenían antecedentes de enfermedad crónica, y 11 (9%) eran dependientes de la tecnología: seis con gastrostomías y cinco con tubos de alimentación nasogástrica, dos con traqueotomía y un paciente con ventilación mecánica crónica.
El síntoma más frecuente en la historia de la enfermedad actual fue la tos (98%). La mediana de duración de la tos al ingreso en la UCIP fue de 8 días (RIC, 5; 13). Otros síntomas y signos frecuentes incluyeron dificultad respiratoria (95%), cianosis (72%), apnea (49%), y "chillidos" (42%). Las convulsiones estuvieron presentes en el 9% de los pacientes y la alteración del estado mental en el 20%. La mediana del percentilo de peso para la edad fue de 35, y la mediana del percentilo de la circunferencia craneana para la edad fue de 25.
La mayoría de los pacientes en la cohorte (92%) tenían un valor inicial de RGB reportado. La mediana del RGB inicial fue de 27,8 × 109 L-1 (RIC: 17,4; 43,5). Se reportaron recuentos iniciales de glóbulos blancos mayores a 100 × 109 L-1 en dos pacientes. El riesgo relativo de muerte para los pacientes con un valor máximo de RGB mayor a 50 × 109 L-1 fue de 9,8 (IC 95%, 2,8 - 34,3), en comparación con aquellos con valores más bajos.
El área bajo la curva fue de 0,84 (IC 95% 0,74 - 0,94) para el valor del RGB, de 0,88 (IC 95%: 0,77-0,99) para el recuento absoluto de neutrófilos, y de 0,75 (IC 95%, 0.60-0.90) para el recuento absoluto de linfocitos.
Curso, tratamiento y resultados
Los signos de compromiso respiratorio fueron comunes: 67% de los pacientes tuvieron cianosis y el 54% apneas. Se desarrolló una nueva neumonía en 19 pacientes (15%) con una mediana de edad de 60 días, durante el curso en la UCIP. Seis pacientes con neumonía habían nacido prematuramente. Dieciséis pacientes con neumonía requirieron ventilación mecánica y nueve también tuvieron hipertensión pulmonar. El recuento inicial de leucocitos fue significativamente mayor en los pacientes con neumonía (mediana 70,5 × 109 L-1 vs. 25,1 × 109 L-1, p <0,001). Se reportó neumonía en el 33% de los pacientes que murieron en comparación con el 13% de los sobrevivientes (p = 0,08).
Se observó bradicardia en 80 pacientes (63%). Catorce pacientes (11%) tuvieron un paro cardiaco, con esta situación produciéndose en seis pacientes antes del final del día de estudio 0. Se reportó hipertensión pulmonar por ecocardiografía en 16 pacientes (13%). De los pacientes con hipertensión pulmonar, cinco eran nacidos prematuros aunque sólo uno requirió ventilación mecánica en el período neonatal. Ninguno de los 16 pacientes tenía una historia de hipertensión pulmonar preexistente registrada ni estaban recibiendo sildenafil o bosentan. Todos los 16 pacientes recibieron asistencia respiratoria mecánica y 14 recibieron óxido nítrico. Ocurrió un paro cardíaco en siete pacientes con hipertensión pulmonar. Se informó hipertensión pulmonar en el 75% de los pacientes que fallecieron en comparación con el 6% de los sobrevivientes (p <0,001). El valor inicial de leucocitos fue significativamente mayor en los pacientes con hipertensión pulmonar (mediana 68,4 × 109 L-1 vs. 25,1 × 109 L-1, p <0,001).
Se obtuvieron hemocultivos en 65 pacientes. Ocho pacientes tuvieron al menos un hemocultivo positivo. En seis de los ocho pacientes, una especie de Staphylococcus coagulasa-negativo fue el único organismo aislado. Dos pacientes con hemocultivos positivos fallecieron: uno con múltiples hemocultivos con crecimiento de Staphylococcus epidermidis y el otro en cuyos cultivos de diferentes días del estudio crecieron Serratia marcescens y especies de Staphylococcus coagulasa-negativos. Tres pacientes tuvieron un urocultivo positivo y todos sobrevivieron. Nueve pacientes tuvieron otros virus respiratorios detectados por reacción en cadena de la polimerasa a partir de hisopados nasofaríngeos (siete con rino/enterovirus, uno con Influenza A, y uno con virus sincicial respiratorio). Un paciente con rino/enterovirus falleció. En 20 pacientes se obtuvieron cultivos de líquido cefalorraquídeo. Todos fueron negativos.
La mayoría de los pacientes en la cohorte de estudio (93%) requirieron algún tipo de asistencia respiratoria. Un total de 27 pacientes (21%) fueron intubados y ventilados mecánicamente al momento del ingreso en la UCIP, y 16 pacientes adicionales fueron intubados antes del final del día de estudio 0. En total, 55 pacientes requirieron ventilación mecánica con una mediana de duración de 8 días (RIC, 5; 18). Los pacientes que recibieron ventilación mecánica eran más pequeños para la edad (p = 0,01), aunque no más jóvenes. Los pacientes prematuros tendieron a requerir ventilación mecánica con más frecuencia; sin embargo, esta diferencia no alcanzó significación estadística. Aquellos con ventilación mecánica tuvieron RGB iniciales significativamente mayores (p <0,001), pero no recuentos de linfocitos absolutos. La sobrevida para aquellos que requirieron ventilación mecánica fue del 80% vs. 99% en los pacientes sin insuficiencia respiratoria (p <0,001).
Siete pacientes recibieron agentes vasoactivos antes del final del día de estudio 0 con un total de 24 niños recibiendo agentes vasoactivos durante su curso en la UCIP. La necesidad de agentes vasoactivos fue significativamente diferente entre los sobrevivientes y no sobrevivientes (p <0,001). El uso de ventilación oscilatoria de alta frecuencia, de óxido nítrico inhalado, y de otras modalidades avanzadas de apoyo cardiopulmonar también fue significativamente diferente entre los sobrevivientes y no sobrevivientes.
Catorce pacientes (11%) recibieron terapia de leucorreducción (exanguinotransfusión [12], leucoaféresis [1], o ambos [1]). En cuatro pacientes se inició la leucorreducción el día 0 del estudio. La mediana del valor del RGB fue de 72,4 × 109 L-1 el día en que se inició la leucorreducción. Hubo una reducción del 52,2% en la mediana del valor del RGB cuando se comparó el valor del RGB del día del primer tratamiento con el del día siguiente. Ocho de los pacientes sometidos a leucorreducción tenían hipertensión pulmonar reportada. De los 25 pacientes con un valor inicial del RGB superior a 50 × 109 L-1, 13 recibieron terapia de leucorreducción. De estos 13, ocho sobrevivieron en comparación con nueve sobrevivientes de los 12 pacientes con un RGB inicial mayor de 50 × 109 L-1 que no fueron tratados con leucorreducción. La mediana de edad de los pacientes sometidos a leucorreducción (47 días) no difirió de la de la cohorte de estudio como un todo.
Doce pacientes (9%) fallecieron durante el curso hospitalario agudo; 11 de estas muertes se produjeron durante la admisión inicial a la UCIP. El tiempo de la muerte varió de 0 a 70 días después de la admisión; un paciente fue retirado de la membrana de oxigenación extracorpórea en el día 70. La mayoría de los pacientes que fallecieron lo hicieron después de un corto período de terapia intensiva. Siete pacientes fallecidos (58%) eran menores de 2 meses de edad al momento de la admisión, y todos eran menores de 1 año de edad. La etnia, el estado de vacunación, la historia de prematurez, y la historia de enfermedades crónicas no diferenciaron significativamente a los pacientes que murieron de los sobrevivientes.
Discusión
En este análisis interino, los autores presentan los datos de 127 niños con una mediana de edad de 49 días con ECP. Observaron una tasa de mortalidad más alta (9%) que la promedio a través de las UCIPs de la RCICCP (4%). Se reportó una importante asociación entre la mortalidad, la evidencia ecocardiográfica de hipertensión pulmonar y la leucocitosis. Las pacientes femeninas no tuvieron una mayor tasa de enfermedad crítica por Pertussis, ni tuvieron una tasa más alta de tos ferina relacionada con muerte como se ha sugerido en otros informes. Aunque se han reportado tasas de mortalidad más altas para los niños hispanos, los datos de los autores sugieren que el mayor número de muertes se debe a un mayor número de casos en pacientes hispanos. Los niños con recuentos de leucocitos mayores de 50000 × 109 L-1 tuvieron un riesgo casi diez veces mayor de muerte. Esto es consistente con informes previos en cohortes más pequeñas.
La hipertensión pulmonar se asoció con niveles elevados de leucocitos, con la necesidad de ventilación mecánica, y con muerte. El 75% de los pacientes que fallecieron tenían evidencia de hipertensión pulmonar mediante ecocardiografía. La hipertensión pulmonar se ha implicado en un informe de tos ferina fatal. Esta asociación es mayor que la reportada en otras enfermedades de la infancia relacionadas con sepsis o formas de falla respiratoria aguda inducidas por toxinas. Las descripciones fisiopatológicas más comúnmente utilizadas para explicar el desarrollo de hipertensión pulmonar son: 1) la vasoconstricción aguda a partir de disfunción endotelial y/o mecanismos relacionados con la toxina y 2) la reducción del área de sección transversal vascular pulmonar a partir del secuestro leucocitario obstructivo. Estudios clínicos que podrían discriminar entre estos mecanismos no están disponibles.
La eficacia de las terapias disponibles, incluyendo el óxido nítrico y la oxigenación por membrana extracorpórea para tratar la hipertensión pulmonar en la tos ferina es incierta. Ninguna terapia única ofreció una ventaja terapéutica clara en este estudio observacional. La asociación de un alto RGB con la hipertensión pulmonar en este y en anteriores informes es consistente con los informes de autopsia que muestran agregados de leucocitos en la microvasculatura pulmonar. Estos resultados apoyan la hipótesis de que el secuestro leucocitario puede ser importante en la etiología de la hipertensión pulmonar y/o la muerte. Esto sugiere un posible objetivo terapéutico. Un solo centro informó que el 80% (cuatro de cinco) de los pacientes con tos ferina crítica, hipertensión pulmonar, y leucocitosis tratados con terapia de leucorreducción sobrevivieron. Por el contrario, en la cohorte de estudio de los autores, no fue evidente un beneficio de sobrevida para los que se sometieron a leucorreducción. El pequeño número de niños estudiados hasta la fecha no es suficiente como para recomendar la terapia de leucorreducción como una intervención para reducir el recuento de leucocitos y la presión en la arteria pulmonar. Las descripciones de la naturaleza de las cepas de Bordetella Pertussis que circulan en la era post-vaccinal indican que han ocurrido cambios en la virulencia.
La comprensión de la importancia y la prevalencia de estos cambios y cómo este cambio puede estar relacionado con el resurgimiento de la tos ferina en los países desarrollados es incompleta, y los esfuerzos de investigación contemporáneos están en curso. La importancia del cambio en el propio organismo y en la aparición de la enfermedad en huéspedes lactantes anérgicos en desarrollo puede surgir de estos estudios. B. pertussis tiene un gran genoma e induce efectos complejos en la función de órganos y células. El rol de las toxinas pertussis y Cya-A (adenilato ciclasa) es incierto en la fisiopatología de lactantes humanos aunque se han descripto características moleculares de las sustancias. Una vez que se cree que representa una neumonía fatal, parece probable que múltiples sistemas de órganos y tejidos se vean afectados en niños gravemente enfermos con esta enfermedad.
La activación celular inmune es un evento complejo y estrechamente regulado en los síndromes de sepsis. Los macrófagos alveolares residentes son reportados como los efectores celulares primarios de la respuesta inmune innata en la respuesta inflamatoria inicial a B. pertussis. Los macrófagos expresan una serie de receptores de reconocimiento de patógenos, en particular receptores tipo Toll (RTT), capaces de reconocer secuencias altamente conservadas y expresadas por patógenos denominadas patrones moleculares asociados a microbios o patógenos. B. pertussis tiene lipopolisacárido como un constituyente de su membrana externa. Esta porción lipídica se une a los receptores RTT4, desencadenando una cascada de eventos que incluyen la activación de la transcripción NF-kB y las vías de quinesis proteica activada por mutágenos. La activación de estas vías conduce a la expresión transcripcional de citoquinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF-α, IL-1β, interferón-γ, CXCL8/IL-8, y otros). Esta cascada de señalización inmune iniciada por RTT da como resultado la activación de TH1 (incluyendo TNF-α interferón-γ) y respuestas TH17 (IL-17), ambas de las cuales se ha demostrado que son necesarias para el clearance de la infección por B. pertussis y el desarrollo de la inmunidad. La relevancia de la función de señalización inmune o de la perturbación específica en los niños pequeños con B. pertussis sigue siendo poco estudiada.
Series de autopsias de niños que mueren por ECP en los Estados Unidos y el Reino Unido han informado que los organismos de B.pertussis persisten y que las infecciones secundarias no son infrecuentes. Si los seres humanos responden a la infección por B. pertussis de una manera similar a la reportada en modelos experimentales, la falla en el montaje de una respuesta TH1 y TH17 adecuada pueden contribuir a la gravedad del curso. En los últimos informes experimentales, la toxina adenilato ciclasa de B. pertussis aumentó la producción de IL-10, reduciendo la respuesta TH1 y TH17, y disminuyendo el clearance de patógenos. Aunque todavía no se ha estudiado en la infección por B. pertussis en humanos, el aumento de los niveles de IL-10 ha sido asociado con embotamiento de la respuesta TH1, retraso en el clearance de patógenos, e infecciones nosocomiales en recién nacidos críticamente enfermos y niños con otros síndromes de sepsis. Además, trabajos exploratorios adicionales sugieren que la vacuna contra la tos ferina puede aumentar la susceptibilidad a la infección a partir de organismos no pertussis en niños en Guinea Bissau. Se necesita más investigación para aclarar cómo la función alterada de la respuesta inmune de TH1 y TH17 en lactantes con tos ferina crítica podría contribuir a la severidad de la enfermedad y/o a la persistencia del organismo.
Existen varias limitaciones importantes de este estudio. En primer lugar, los pacientes no fueron examinados sistemáticamente por ecocardiograma para evaluar la presencia de hipertensión pulmonar ni hubo una definición rigurosa de la evidencia ecocardiográfica o de la severidad de la hipertensión pulmonar establecida a priori. Por lo tanto, la incidencia de hipertensión pulmonar puede estar subestimada y la asociación con la mortalidad sobreestimada. Del mismo modo, la detección, el diagnóstico y el tratamiento de las co-infecciones se basaron en el juicio clínico. También, el uso de terapias de cuidados críticos, incluyendo antibióticos con actividad contra B. pertussis, óxido nítrico, leucorreducción y ventilación mecánica, no se estandarizó a través de los sitios en este estudio observacional, limitando la capacidad para evaluar la eficacia. Por último, los datos sobre el grado de disfunción orgánica no están incluidos en este conjunto de datos y deben ser considerados en futuros estudios sobre la base fisiopatológica que subyace a la enfermedad más severa y a las causas de muerte en la tos ferina crítica.
Conclusión
En este estudio de cohorte prospectivo de enfermedad crítica por B. pertussis, tanto el RGB elevado como la hipertensión pulmonar se asociaron con mayor riesgo de mortalidad. Los casos más críticos se presentan en niños demasiado jóvenes como para beneficiarse de la inmunización directa. Estudios para caracterizar mejor el curso y la biología inmune de la enfermedad crítica por pertussis son necesarios para identificar los riesgos y beneficios de las estrategias de leucorreducción, así como de otras posibles terapias que salven las vidas de los pacientes. Por otra parte, dado que la gran mayoría de los niños del mundo viven en circunstancias en las que los servicios de cuidados críticos pediátricos avanzados no están disponibles, los conocimientos obtenidos de los cuidados intensivos pediátricos contemporáneos en los Estados Unidos deben proporcionar datos hematológicos y hemodinámicos fácilmente evaluables que puedan mejorar la comprensión de por qué B. pertussis todavía mata entre 200.000 y 300.000 niños al año, la inmensa mayoría de países en desarrollo.
Comentario: La enfermedad por B. pertussis sigue siendo un problema de salud importante, afectando principalmente a lactantes pequeños que no han alcanzado aún un grado de inmunización óptimo. Si bien aún no se conocen con certeza los mecanismos inmunes implicados en el desarrollo de la enfermedad crítica por este germen, el recuento elevado de glóbulos blancos y los signos de hipertensión pulmonar actúan como marcadores del elevado riesgo de mortalidad. Mientras se continúa con las medidas sanitarias pertinentes para disminuir la transmisión de B.pertussis y su severidad, se requieren nuevos estudios que determinen la fisiopatología de la enfermedad severa y que evalúen las diversas terapias disponibles para los casos críticos.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol